（應(yīng)用化學(xué)專業(yè)論文）維生素Klt220gt的合成.pdf

晰江太學(xué)兩士學(xué)位論文 摘要 維生素k 。是高活性的抗出血藥物。本文以2 一甲基萘醌、香葉醇以及乙 酸香葉酯為起始原料，經(jīng)過催化加氫、甲氧基保護、溴代、格氏反應(yīng)以及 氧化脫保護等反應(yīng)，最終合成了維生素k 。，。 通過實驗，對其中幾步反應(yīng)進行了優(yōu)化實驗，找到了較優(yōu)的反應(yīng)條件， 得到較高的反應(yīng)收率。第一步為催化加氫反應(yīng)，由p d c 催化的2 一甲基萘 醌氫化反應(yīng)可以幾乎定量地完成。第二步為甲氧基保護反應(yīng)，在堿性條件 下與硫酸二甲酯進行反應(yīng)，通過正交實驗設(shè)計對反應(yīng)條件進行研究表明， 較佳的反應(yīng)條件為：p h ：9 一1 0 間，反應(yīng)溫度為5 0 ，氫氧化鈉濃度為3 0 ， 收率為9 5 1 。對第三步溴化反應(yīng)進行了單因素優(yōu)化實驗，得到較佳的反 應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度在- 1 0 、溴的滴加時間4 小時以及物料2 一甲彗1 ，4 - 二甲氧基萘：溴= 1 ：1 0 5 ( 摩爾比) 時可以9 0 1 的較高收率的合成目標(biāo)產(chǎn)物2 - 溴一3 一 甲基一l ，4 一二甲氧基萘。第四步為格氏反應(yīng)，通過將鎂粉充分活化、選用干 燥的四氫呋喃為溶劑、以溴乙烷作為引發(fā)劑并保證反應(yīng)體系的惰性氛圍等 方法引發(fā)、制備格氏試劑，并通過單因素實驗表明，溴化亞銅的用量為 0 5 e q 時目標(biāo)產(chǎn)物收率最高，為8 5 7 。第五步是氧化脫保護反應(yīng)，最終以 8 6 9 的收率合成了維生素k 。 本文香葉基香葉基溴的合成中，在他人研究的基礎(chǔ)上對脫除砜基一步 反應(yīng)提出了創(chuàng)新性的改進，將本步收率由2 6 提高到9 0 。 關(guān)鍵詞：維生素k 。，維生素k ：( 2 0 ，抗出血藥物，2 一甲基萘醌，正交實驗 浙江土學(xué)碩士學(xué)位論文 a b s t r a c t m e n a q u i n o n e ( v i t a m i nk 2 ) i sah i g he f f i c i e n c yc o u n t e r a c t a n tb l e e d i n g m e d i c a m e n t m e n a q u i n o n e w a s p r e p a r e db yc a t a l y t i c a lh y d r o g e n a t i o n ， m e t h o x yp r o t e c t i o n ，b r o m i z a t i o n ，o r i g n a r dr e a c t i o n ，a n dr e e a s e dp r o t e c t i o n b yt h er e a c t i o no fo x i d a t i o n a tl a s t ，v i t a m i nk 2 ( 2 0 ) b e e ns y n t h e s i z e d i nt h ee x p e r i m e n t ，t h eh i g hy i e l dc a nb eg a i n e dt h r o u g hm a k i n go p t i m i z e d c o n d i t i o nt ot h es e v e r a lr e a c t i o n s t h ef i r s t c a t a l y t i c a lh y d r o g e n a t i o nw i t h p a l l a d i u m a c t i v a t e dc a r b o na st h ec a t a l y s tc a ng a i nt h ep r o d u c t i o nw i t hr a t i o n a l m o s t t h es e c o n dr e a c t i o n ，2 - m e t h y l - 1 ，4 - n a p h t h o h y d r o q u i o n er e a c t e dw i t h d i m e t h y ls u l f a t ei na q u e o u sa l k a l i t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n so ft h es e c o n d r e a c t i o na r e ：t h eb o u n do fp hi s9t o 1 0 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s5 0 。c ，t h e c o n s i s t e n c eo fs o d i u mh y d r o x i d ei s 3 0 ，y i e l d 9 5 1 t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n so ft h et h i r dr e a c t i o na r e ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s 一10 * c ，r e a c t i o n t i m ei s4h o u r s ，t h em o l er a t i oo f2 - m e t h y l 一1 ，4 - d i m e t h o x y n a p h t h a l e n et o b r o m i n et o 1 ：1 0 5 ，9 0 1 y i e l dc a nb eg a i n e d t h ef o u r t hr e a c t i o ni sg r i g n a r d r e a c t i o n t h er e a c t i o nc a nb e i n gs o l i c i t a t i o n s u c c e s s f u l l yv i af o u rm e t h o d s ： m a g n e s i u ma c t i v a t i o n ，t h es o l v e n ti sd r yt h f ，b r o m o e t h a n ei ss o l i c i t a t i o n r e a g e n t ，n 2p r o t e c t i o n t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n so ft h er e a c t i o ni s ：t h em o l e r a t i oo fc u p r o u sb r o m i d ei s 0 5 e q y i e l d8 5 7 t h ef i f t hr e a c t i o ni sr e l e a s e d p r o t e c t i o n ，y i e l d8 6 9 a tl a s t s y n t h e s i z e dt h em e n a q u i n o n es u c c e s s f u l l y i nt h es y n t h e s i so fg e r a n y l g e r a n y lb r o m i d e ，t h ei n n o v a t i o nb e e nb r i n g f o r w a r di nt h es t e po fd e s u l f o n y l a t i o n ，t h ey i e l di s9 0 k a yw o r d ：m e n a q u i n o n e ，v i t a m i nk 2 ( 2 0 ) ，c o u n t e r a c t a n tb l e e d i n gm e d i c a m e n t ， m e n a d i o n e ，o p t i m i z a t i o n i i 嘶江土學(xué)碩士學(xué)位論文 第一章前言 維生素k 是具有i ，4 - 萘醌結(jié)構(gòu)的一類物質(zhì)，其中大多數(shù)為3 一取代2 甲基一1 ，4 一萘醌類化合物： r 為植基或聚異戊( 間) 二烯基團，分別被稱為維生素k ，和維生素k 。( 英 文名：m e n a q u i n o n e ，簡稱m k ) ，當(dāng)3 位上無取代基團( b 一甲萘醌) 時，稱 為維生素k 。 維生素k 的主要生理功能是促進肝臟合成凝血酶原，即凝血因子i i ， 它還調(diào)節(jié)另外的三種凝血因子v i 、i x 和x 的合成。其作用是促使凝血酶原 中谷氨酸羧化成y 羧化谷氨酸( g l a ) ，含g l a 的蛋白已知存在于骨、腎、 胎盤、胰、脾、肺等組織”1 。當(dāng)缺乏維生素k 時，血液內(nèi)這幾種凝血因子 均減少，因而凝血時間延長，常發(fā)生皮下、肌肉和胃腸出血。 一般情況下人類腸道內(nèi)的細菌會自動合成維生素k ：，因此正常人很少 會有維生素k 缺乏現(xiàn)象。但是，當(dāng)出現(xiàn)膽道梗租、腹瀉或自發(fā)性脂肪痢引 起脂類消化吸收不良，或長期服用廣譜抗菌藥物抑制腸道細菌生長等情況 時便有可能引起維生素k 缺乏。新生兒因腸道內(nèi)尚無細菌合成維生素k ：， 血內(nèi)凝血酶原濃度低，易引發(fā)出血疾病，因此在臨產(chǎn)時要給孕婦注射維生 素k ，胎兒出生后也要進行注射或口服，預(yù)防出血性疾病。此外，維生素k 還可以應(yīng)用于抗腫瘤治療，能夠阻止致癌劑的活化，抑制其發(fā)生突變?？?用于由于平滑肌痙攣引起疼痛的鎮(zhèn)痛，與阿托品和嗎啡相比毒性小，無成 癮性。同時，維生素k 對支氣管哮喘的治療效果也較好阻 。 維生素k 的首次發(fā)現(xiàn)是在1 9 2 9 年，d a m 3 發(fā)現(xiàn)給小雞喂食了用非極性 溶劑提取過的食物時，出現(xiàn)硬膜下和肌肉出血，而且血液凝固時間延長。 m c f a r l a n e 等43 ( 1 9 3 1 年) 和h o ls t 與h a l b r o o k ( 1 9 3 3 年) 也先后報道小 雞喂以用乙醚提取過的魚和肉也出現(xiàn)這種出血癥狀和凝血時間延長。許多 嗥 晰訌?fù)翆W(xué)碩士學(xué)位論文 實驗室的研究說明這種出血癥狀不能用已知的脂溶性維生素( a 、d 、e ) 來治 愈，故1 9 3 5 年d a m 提議給這一有止血功能的新維生素命名為維生素k ( k 來源于德文k o a g u l a t i o n 凝結(jié)的第一個字母) 。1 9 3 5 年a l m q u i s t 和 s t o k s t a d 報道用苜蓿的乙醚提取物可治愈這種出血病。同年d a m 和k a r r e r 合作，成功地從苜蓿中分離得到一種黃色油狀物，經(jīng)鑒定為2 一甲基一3 一植 基一i ，4 - 萘醌，于是命名為維生素k 。其化學(xué)結(jié)構(gòu)通過研究得到了證實。 d o i s y 等還從腐敗的魚肉中分離得到另一種能止血的結(jié)晶物質(zhì)，后來證明 它與維生素k ，的不同之處在于側(cè)鏈?zhǔn)且徊伙柡突鶊F?，F(xiàn)在知道，來源于動 物體內(nèi)的維生素k 。系列的不飽和側(cè)鏈?zhǔn)怯刹煌L度的聚異戊( 間) 二烯 基團所組成。 維生素k ，是一種天然產(chǎn)物，在許多植物中的含量均較為豐富。維生素 k ，作為抗出血藥物的使用較為普通，歷史也較長，維生素k ，的生物合成與 化學(xué)合成路線相對較為成熟，因此，在作為人類醫(yī)療上最為廣泛使用的是 維生素k ，。 與維生素k 。相比，維生素k 。具有更高的活性，它的醫(yī)療效果比維生素 k ，更好。維生素k 。系列是按照側(cè)鏈異戊二烯基數(shù)目的不同劃分的，可以分 為從維生素k 。，( w k 1 ) 到維生索k 。，( m k 1 3 ) 。研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)鏈異戊二 烯基數(shù)目的差別對維生素k ：的活性影響很大。從維生素k 。在體內(nèi)的循環(huán)代 謝來研究，發(fā)現(xiàn)m k 一3 和m k 一4 具有較高的活性，并且隨著側(cè)鏈的增長活性 依次降低。從維生素k 。的抗出血活性來研究1 ，發(fā)現(xiàn)m k 一5 具有最高的抗 出血活性，而m k - 4 和m k 一6 僅次于m k 一5 ，同時隨著側(cè)鏈的增長抗出血活性 也是依次降低。從在肝臟中合成y 一羧化谷氨酸的速率來研究維生素如 的活性 1 ，發(fā)現(xiàn)m k - 3 具有最佳的活性，其次是m k 一2 和m k 一4 ，而隨著側(cè)鏈 的增長活性還是依次降低。綜合考慮以上各個因素，可見m k 一4 即有四個異 戊二烯基單元的維生素k 。具有最佳的活性，因此，m k 一4 是我們的合成目標(biāo)。 由于天然產(chǎn)物中所含維生素k 。的量非常少，它的化學(xué)合成又非常困難，因 此在防治出血性疾病上，絕大多數(shù)的國家還是用維生素k ，。僅僅在日本， 維生素k ：系列中的m k 一4 得到了較廣泛的應(yīng)用于各種疾病。從世界范圍來 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 說，維生素k 。的產(chǎn)量相當(dāng)小，并且絕大多數(shù)均是m k 一4 。 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章文獻綜述 2 1 化學(xué)合成維生素k 2 的幾種方法 2 1 1 在萘醌或氫萘醌的母體上直接引入聚異戊烯基 1 9 5 8 年，i s l e r 等人用如下方法首次化學(xué)臺成了維生素k 。即1 ，文獻未對 相關(guān)產(chǎn)率進行報道。 一、e 太以木礦 1 9 7 7 年，y o j i t a c h i b a n a 用d 一甲萘醌與香葉基氯直接反應(yīng)合成m k 一2 陽1 。這條路線雖然簡單，但是在烷基化過程中反應(yīng)的選擇性不好，在2 位上也發(fā)生取代，而且所占的比例還相當(dāng)大。同時，反應(yīng)中還會發(fā)生醌環(huán) 雙鍵的斷裂。 i n t h f 硪 u r r 吖 b p 吖 l | 6 0 6 5 2 0 2 5 以上二條路線，都是采用了直接f c 烷基化的方法，在酸性條件下的 烷基化會使不飽和側(cè)鏈發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，難于分離而且又失去了生物活性。 同時，在2 位和3 位上出現(xiàn)了反應(yīng)選擇性不好的問題，生成大量的異構(gòu)體， 而且會有一部分側(cè)鏈由反式異構(gòu)成順式，從而失去了生物活性。因此，此 類方法用母核化合物與聚異戊烯基化合物反應(yīng)，這一關(guān)鍵步驟效果都不太 理想。 1 9 8 0 年，y o s h i n o r ，n a r u t a 提出了用錫烷進行烷基化的方案“，但是 錫烷的制備比較麻煩，同時這種方法所得產(chǎn)物的產(chǎn)率也不高，僅有3 0 。 “滯。 曲。 晰江點學(xué)唾士學(xué)位論文 c 、飛+ m e 3 s n l i o 。電。久 a 。b c m 8 3 s 飛。 i a b f 3 。o e t 2 c h 2 c 1 2 b h 2 0 c a 9 2 0 。e t 2 0 1 9 9 7 年，b r u c eh l i p s h u t z 等人報道了用烷基鋁參與的在鎳作催化劑 下烷基化合成m k 一3 的反應(yīng)n “，收率較高，可達9 3 。但是，反應(yīng)中用了 在空氣中易自燃的烷基鋁化合物，還有鎳及丁基鋰，導(dǎo)致要求比較苛刻的 反應(yīng)條件。 嬸嘩 m 一4 r “丫 “r 3 n i c l 2 2 p p h ，2n b u l i t h f - 5 0 25 h 2 1 2 將氫萘醌用適當(dāng)基團保護以后制成金屬試劑與鹵 代異戊烯基偶聯(lián) 1 9 7 2 年，k i k u m a s a s a t o 提出了以下的方法n “，這種方法避免了在酸 性條件下的烷基化，從而增強了反應(yīng)的選擇性，側(cè)鏈均連接在了目標(biāo)位置 上，產(chǎn)率達7 5 。但是，這種方法使用了烯丙基的“鎳絡(luò)合物作為催化劑， 價格昂貴。此外，當(dāng)嘗試用這種方法合成維生素k 。，時，無法保證側(cè)鏈結(jié) 構(gòu)的全反式構(gòu)型，反式：順式= 5 1 ：4 9 ，這意味著幾乎生成了等量的順反異構(gòu)。 顯然，該路線并不理想。 浙江土學(xué)硬士學(xué)伍論文 7 、7 b r + “l(fā) ( 。 o c h 2 0 c h 3 脅鑭 1 9 7 4 年，c 1 i n t o nd s n y d e ra n dh e n r y 提出用格氏試劑或其它一些金 屬試劑來引入側(cè)鏈，效果較好，產(chǎn)率可以達到7 3 。這種方法的優(yōu)點在 于3 位上引入金屬試劑以后定位效應(yīng)非常好，成功解決了側(cè)鏈連接選擇性 不高的問題，同時，側(cè)鏈的全反式構(gòu)型在反應(yīng)以后能夠很好的保持，一般 在8 5 以上，最高可達9 7 。 m g b r c u 2 l i 2 c u 丫丫 m 吣弋從a o m 8 a g o 川+ o p a 吣、入1 吖 o 唾。? 專啦。導(dǎo)嫩 罐 啦啦 諏 一唾 浙江土學(xué)碩士學(xué)位論文 甲氧基氧化成醌，但未有相關(guān)產(chǎn)率的報道。 吣 m e 2 s q 1 m b u l i ，e o 2 ) c 嶼b r ae o 1 f - 日3 ) ，可。丫 。咄。，告雌 叫k 篇 2 1 3 通過逆d i e l s - - a l d e r 反應(yīng)制得 1 9 9 4 年，h a m a m u r ak 的專利報道了用甲萘醌一環(huán)戊二烯加合法合成m k 一4n 。這種方法不需要過渡金屬催化劑，在堿性條件下的烷基化能較好 的保持側(cè)鏈中雙鍵的立體構(gòu)型，輔助劑環(huán)戊二烯易于回收利用。報道收率 達9 3 。 嘩旦渤0 2 1 4 通過側(cè)鏈延長法制得 以玲 3 1 爿乒 k 1 1 丫 2 0 0 3 年，7 a e h o n gm i n 等人報道了一種合成m k 一4 的方法“。 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 甲氧基氧化成醌，但未有相關(guān)產(chǎn)率的報道。 等 c h 】c o o h 朵拈嘩一 啄毒殺訌0 聲呸k 吖 2 1 3 通過逆d i e l s - - a l d e r 反應(yīng)制得 1 9 9 4 年，h a e l a f l l u z ak 的專利報道了用甲萘醌一環(huán)戊一烯加合法合成m k 一4 “。這種方法不需要過渡金屬催化劑，在堿性條件下的烷基化能較好 的保持側(cè)鏈中雙鍵的立體構(gòu)型，輔助劑環(huán)戊二烯易于回收利用。報道收率 達9 3 。 呻旦洳o 2 1 4 通過側(cè)鏈延長法制得 二嗡九 i k 1 y v 丫 2 0 0 3 年，j a e h o n gm i n 等人報道了一種合成m k 一4 的方法”。 2 0 0 3 年，t a ei i o n gm i n 等人報道了一種合成m k4 的方法。 浙江土學(xué)碩士學(xué)位論文 甲氧基氧化成醌，但未有相關(guān)產(chǎn)率的報道。 吣 m e 2 s q 1 m b u l i ，e o 2 ) c 嶼b r ae o 1 f - 日3 ) ，可。丫 。咄。，告雌 叫k 篇 2 1 3 通過逆d i e l s - - a l d e r 反應(yīng)制得 1 9 9 4 年，h a m a m u r ak 的專利報道了用甲萘醌一環(huán)戊二烯加合法合成m k 一4n 。這種方法不需要過渡金屬催化劑，在堿性條件下的烷基化能較好 的保持側(cè)鏈中雙鍵的立體構(gòu)型，輔助劑環(huán)戊二烯易于回收利用。報道收率 達9 3 。 嘩旦渤0 2 1 4 通過側(cè)鏈延長法制得 以玲 3 1 爿乒 k 1 1 丫 2 0 0 3 年，7 a e h o n gm i n 等人報道了一種合成m k 一4 的方法“。 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 a i c i a 8 0 c ”r 1 丫 o m e o k 專it h f 噸on占m e m e c l w c h 2 c i 州2 0 這是一條全新的合成路線，采用的是側(cè)鏈延長法的思路，通過砜基作 用使兩個短鏈相連接，從而合成了所需要的產(chǎn)物，產(chǎn)率6 2 。這種方法的 優(yōu)點是能夠保持側(cè)鏈的全反式構(gòu)型，不足之處是在脫除砜基的過程中會發(fā) 生一定數(shù)目雙鍵的遷移。 2 2 文獻總結(jié) 在維生素k 。的化學(xué)合成中，主要有三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)： r 醌官能團的恰當(dāng)保護 在維生素k 。的研究初期，直接采用萘醌和烷基化試劑反應(yīng)，結(jié)果均不 理想。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)醌結(jié)構(gòu)在反應(yīng)中性質(zhì)不夠穩(wěn)定，需要將其用 適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團保護起來。研究最多的是甲氧基保護基。甲氧基的引入為 后續(xù)合成路線的順利實施提供了保障，在維生素k 。的合成研究中起到了關(guān) 鍵性的作用。但是，甲氧基也存在著較大的不足之處，就是脫除比較困難， 用氧化銀或硝酸鈰銨作為氧化劑，副產(chǎn)物多，收率不高。尋找一個更加合 適的保護基團也許是今后研究的一個重點。 2 母體與側(cè)鏈連接的方法與選擇性控制 在目前維生素k ：的研究中，母體與側(cè)鏈的連接有二種主要途徑：f c 烷基化和格氏反應(yīng)。但是，烷基化反應(yīng)所要求的酸性條件會使不飽和側(cè)鏈 岬 。 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 發(fā)生成環(huán)反應(yīng)。同時，在萘環(huán)的2 位和3 位上出現(xiàn)了反應(yīng)選擇性不高的問 題，生成大量的異構(gòu)體，并且會有一部分側(cè)鏈由反式異構(gòu)成順式，從而失 去了生物活性。格氏反應(yīng)連接母體與側(cè)鏈的方法可以克服這些不足之處， 而且效率較高。但是，萘環(huán)結(jié)構(gòu)的格氏試劑制備相對較難，如何順利目1 發(fā) 反應(yīng)將是研究中的重點。 3 側(cè)鏈全反式結(jié)構(gòu)的保持 在維生素k ：的結(jié)構(gòu)中，只有全反式的側(cè)鏈組分才具有生物活性。因此， 在合成中，保持側(cè)鏈的全反式結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。在文獻所報道的合成方法中， f - c 烷基化法和側(cè)鏈延長法中的反應(yīng)條件均不利于全反式結(jié)構(gòu)的保持。 2 3 本文研究方案的確定 本文要合成的目標(biāo)產(chǎn)物維生索k 2 ( 2 0 ) 的結(jié)構(gòu)如下所示 經(jīng)過對上述各種合成路線及方法的研究與比較，可將維生素k 2 ( 2 0 ) 的合 成分為三部分：1 ) 母體的合成；2 ) 側(cè)鏈的合成；3 ) 兩者的連接。本文的路 線設(shè)計也是基于對這三個部分的考慮而定的，具體合成路線如下所示： 呻墨噸 gt h f c u b r m e 2 s o “v 丫v 丫v y v 丫 唾 一 矽。 唾 澌訌?fù)翆W(xué)顧士學(xué)位論文 砷等雌。尋啡p 啐。 1 4 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 人一人、。鼉羅人j v 、。，7 p h s o z 人j 一。帥 人一人。舵告帆人一人。墨芋隊太一太、。址 太足跫：k 、太一。面p d c 2 d 礦p p p ) 、 人“。p b - r sp 7 y r i d i ”七人“臥電 v 吣少氐、沁 o h 面面卟惱h i 忑+ 卟、乇，h b r 本課題組曾經(jīng)研究過香葉基香葉基溴的合成1 9 】，在合成中脫除砜基官 能團采用的是鋰胺溶液，在7 5 的低溫下進行反應(yīng)。但是，在用該法脫除 砜基的過程中，會有部分產(chǎn)物也脫除末端官能團形成烯烴副產(chǎn)物，收率較 低，該步僅2 6 。 本文在合成香葉基香葉基溴的路線中，脫除砜基用的是l i h b e t 。還原 劑。p d c l ：( d p p p ) 作為催化劑，o 。c 下進行反應(yīng)，可以比較溫和地脫除砜基， 并且產(chǎn)率較高，可以達到9 0 。 3 母體與側(cè)鏈的連接 在母體2 一溴3 甲基1 ，4 - 二甲氧基萘與側(cè)鏈香葉基香葉基溴連接手段 上，本文采用了格氏反應(yīng)的方法。 格氏反應(yīng)是c c 鍵偶聯(lián)非常有效的方法。但是，在有些化學(xué)反應(yīng)中， 單純的格氏反應(yīng)產(chǎn)率并不高。在本文中，把格氏試劑成功制各以后，再將 它與溴化亞銅反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為亞銅鹽的形式，這樣可以明顯提高反應(yīng)活性和 產(chǎn)率。 用格氏反應(yīng)的方法使母體與側(cè)鏈連接，然后用硝酸鈰銨脫除甲氧基即 得目標(biāo)產(chǎn)物：維生素k 2 2 0 1 。 晰訌?fù)翆W(xué)碩士摩位論文 第三章2 一溴3 。甲基1 ，4 二甲氧基萘的合成 3 1概述 2 一溴一3 一甲基1 ，4 一二甲氧基萘作為合成維生素k 2 的重要中間體，傳統(tǒng)合 成方法是以2 一甲基萘醌為原料，經(jīng)過溴代、還原、甲氧基化三步反應(yīng)而得。 這種方法存在較大的缺點，如：醌的溴代反應(yīng)不易發(fā)生、所用試劑腐蝕性 較強、重金屬還原劑對環(huán)境污染嚴重以及產(chǎn)率不高，三步總收率僅4 8 7 。 本文在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上提出了一條新的合成路線，克服了傳統(tǒng)合成 方法的不足。所用的催化加氫是一種清潔高效的還原方法，幾乎可使反應(yīng) 定量進行，p d c 催化劑用量不大，而且可以回收、循環(huán)利用，對環(huán)境無污 染，比化學(xué)還原法有明顯的優(yōu)勢。在甲氧基的推電子效應(yīng)作用下，萘環(huán)上 發(fā)生親電取代的傾向增大，因此甲醚化以后進行溴代的效率要高于對醌環(huán) 的直接演代，而且反應(yīng)條件溫和、易于處理。 3 2 實驗試劑與實驗儀器 本反應(yīng)中所使用的原料等級和產(chǎn)地如下表3 1 所示。 表3 - 1 實驗試劑 試劑產(chǎn)地 2 一甲基萘醌常州金澄醫(yī)藥化工有限公司( 9 8 5 ) p d c新昌縣富翔精細化工廠 氫氣浙江大學(xué)氣體站 氮氣浙江大學(xué)氣體站 氫氧化鈉上海試劑總廠( a r ) 硫酸二甲酯上海金山化工廠( c p ) 液溴國藥集團化學(xué)試劑有限公司( a r ) 三氯甲烷上海凌峰化學(xué)試劑有限公司( a r ) 1 6 輯江土學(xué)堿轡學(xué)位靜文 碳酸綴鑣上海試程赫維訖工騫強公司( a r ) 囂鶼校姆蕤爨綮繒佬王鸞陵公司( a r ) 乙醚杭州離晶糟細化工有限公司( a r ) 氯化鋪寧渡幫億學(xué)試裁肖限公司( a r ) 無東硫酸鈉上海試索總廠( a r ) 甲黲浙江臨海市浙東特冪申試粼廠( 色譜純) 去離子水杭州娃哈哈集鰻裔隈公司 石油醚( 6 0 9 0 )杭州商品精細化工有限公司( a r ) 乙酸乙鶼抗矧藏熬精綆化工露鞭公司( a r ) 薄層層櫥礁膠板青島海洋化工廠分廠( g f 2 5 4 ) 本反應(yīng)中所使用的儀器如下：四l = 燒瓶( 5 0 0 m ) 、瀨度計( o 1 0 09 c 、 一5 5 0 。c ) 、冷凝管、罨氣餐、玻璃塞、氣體浚激、演浴、冰東淤、移波 繁、婕蓬滾滾漏斗、分滾瀠斗、撼濾潺斗、懣心分離囂 x ( 反應(yīng)溫度) x 。( 氫氧化鈉濃度) 另外，還可以用圖形來描述這些關(guān)系，見圖3 - 4 、3 - 5 、3 - 6 。從圖上可 以直觀地看出，當(dāng)各因素選取的水平變動時指標(biāo)波動的情況。 圖3 - 4x l 的趨勢圖 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 p h 值范圍 圖3 - 5x 2 的趨勢圖 2 53 03 5 n a o h 濃度( w ) 圖3 - 6x 3 的趨勢圖 通過正交數(shù)據(jù)表和x 。、x 2 、x 3 的趨勢圖可以看出，在三個因素中，體 系p h 值和反應(yīng)溫度的極差較大，n a o h 濃度的極差較小。 p h 值變化對反應(yīng)的影響最為明顯。當(dāng)p h 值小于9 時，雖然可以降低硫 酸二甲酯水解的程度，但此時不利于甲醚化反應(yīng)的進行，從而反應(yīng)產(chǎn)率不 高。當(dāng)p h 值大于1 0 時，體系的堿性較大，此時硫酸二甲酯的水解速度加 快，單甲醚化副產(chǎn)物的量顯著增加，不利于反應(yīng)的進行。通過實驗可知， 當(dāng)p h 值控制在9 一l o 之間時，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，可達到9 4 8 。 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響也比較明顯。當(dāng)溫度較低時，甲醚化反應(yīng)速率 3 0 晰江土學(xué)碩士學(xué)伍論文 降低，溫度較高時又加快了硫酸二甲酯的水解。因此選擇適中的溫度，對 反應(yīng)總體較為有利。 通過以上分析，可以分別找到在各個因素中的最優(yōu)水平，它們是：x ， 的2 水平；x 2 的2 水平；x 3 的2 水平。即，反應(yīng)溫度為5 0 。c 、反應(yīng)體系 p h 在9 - 1 0 間、氫氧化鈉濃度為3 0 。 按以上的最優(yōu)實驗條件重復(fù)進行實驗，都可以得到非常理想的實驗結(jié) 果，均可以得到較為穩(wěn)定的產(chǎn)率9 5 1 。 3 6 2 2 溴代反應(yīng)條件優(yōu)化 本步反應(yīng)的關(guān)鍵是要控制好萘環(huán)上的選擇性溴代的問題。 0 m e o m e 在萘環(huán)上有5 個位置可能發(fā)生溴代，當(dāng)然它們溴代的難易程度不同 3 位最易取代； 5 ，8 位其次； 6 ，7 位最不易取代。 盡管從位置上來看取代的難易程度不同，但是，要在反應(yīng)條件上嚴格 控制才能夠保證溴代恰好發(fā)生在3 位上。顯然，除3 位外，其它任何位置 發(fā)生溴代都會產(chǎn)生我們不期望得到的副產(chǎn)物。因此，為盡量避免可能的副 反應(yīng)，降低生成副產(chǎn)物的機率，本文對溴代反應(yīng)的影響因素進行了研究。 總體說來，影響反應(yīng)的主要因素有以下三個：1 反應(yīng)物配比；2 反應(yīng) 溫度；3 溴的滴加速度。 1 溴的用量對反應(yīng)的影響 保持2 一甲基一1 ，4 - 二甲氧基萘( o 0 3 t 0 0 1 ) 物質(zhì)的量不變，反應(yīng)時間( 4 h ) 與溫 度( * l o ) 不變，改變溴的用量進行實驗，結(jié)果如表3 1 1 及圖3 7 所示。 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 表3 1 1溴的用量對產(chǎn)率的影響 溴用量m o l 0 0 2 7 00 0 2 8 5o 0 3 0o 0 3 1 5 o 0 3 3 0 o 0 3 4 5 0 0 3 6 0 摩爾比1 ) l ： o 9 1 ：o 9 51 ：11 ：1 0 51 ：1 11 ：1 0 51 ：1 1 產(chǎn)率2 ) 8 6 4 8 9 38 9 8 9 0 28 9 58 0 27 4 3 1 ) 摩爾比是指2 溴- 3 一甲基- 1 ，4 - 二甲氧基萘與溴的物質(zhì)的量比。 2 ) 產(chǎn)率是指2 一溴一3 一甲基一l ，4 一二甲氧基萘的產(chǎn)率。 ：091 ：o9 51 ：11 ：10 51 ：，11 ：1 1 51 ：12 摩爾比 圖3 7 溴的用量對產(chǎn)率的影響 由圖上圖可以看出，當(dāng)反應(yīng)物的用量比為n 2 十基_ i 4 。f 氧女：n & = 1 ：1 0 5 時反應(yīng)生成2 溴3 甲基1 ，4 二甲氧基萘的產(chǎn)率最高。 當(dāng)溴的用量不足時，原料不能與溴充分反應(yīng)。當(dāng)溴過量較多( 1 1 e q ) 時， 會導(dǎo)致在其它部位發(fā)生溴代反應(yīng)，甚至可能會產(chǎn)生多溴代物的副產(chǎn)物。通 過實驗可知，澳的最佳用量為o 0 3 15 m o l ( 1 0 5 e q ) ，此時產(chǎn)率為9 0 2 。 2 溫度對反應(yīng)的影響 保持各物質(zhì)的用量及反應(yīng)時間不變，改變反應(yīng)溫度進行實驗，結(jié)果如 表3 1 2 及圖3 8 所示。 表3 1 2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響1 ) l 溫度 151 05o51 01 5 產(chǎn)率 8 7 5 9 0 29 0 18 9 98 5 38 1 47 3 8 i ) n 2 f 基1 4 二十# ：n4 = l ：1 0 5 ( 摩爾比) ；反應(yīng)時間為4 h 。 s i 舌 跎 弛 m h 冰斛k 晰訌?fù)翆W(xué)碩士學(xué)位論文 9 2 。 8 8 8 6 8 4 罨8 2 憶8 。 7 8 7 6 7 4 7 2 圖3 - 8 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響 可見，溴代反應(yīng)適宜在較低的溫度下進行，這樣有利于提高反應(yīng)的選 擇性和產(chǎn)率。溫度升高會增加副產(chǎn)物量，最佳的反應(yīng)溫度為一1 0 o 。c 。 3 溴的滴加時間對反應(yīng)的影響 保持各物質(zhì)的用量及反應(yīng)溫度不變，改變溴的滴加時間進行實驗，結(jié) 果如表3 一1 3 及圖3 - 9 所示。 表3 - 1 3溴的滴加時間對產(chǎn)率的影響1 ) 溴滴加時間h 23456 產(chǎn)率 7 0 38 5 69 0 19 0 18 9 9 1 ) 1 3 2 * 3 - 田判4 二_ a # ：n * = 1 ：1 0 5 ( 摩爾比) ；反應(yīng)溫度為一1 0 。 淅江土學(xué)碩士學(xué)位論文 溴滴加時間h 圖3 - 9 溴的滴加時間對產(chǎn)率的影響 當(dāng)溴滴加過快時，體系中未反應(yīng)溴的濃度相對較大，會促進多溴代副 產(chǎn)物的生成。延長滴加時間，產(chǎn)率可得到極大的提高，但當(dāng)?shù)渭訒r間超過 4 小時以后產(chǎn)率變化幅度較小，因此，最佳的滴加時間為4 小時。 綜合以上三個因素可知，當(dāng)反應(yīng)物料配比為1 1 2 _ g 山4 一：f 目* 女：n * = 1 ：1 0 5 ( 摩爾比) 、反應(yīng)溫度1 0 和溴的滴加時間為4 h 為最佳的反應(yīng)條件， 在該條件下進行重復(fù)實驗可以得到穩(wěn)定的產(chǎn)率9 0 1 。 3 7 本章小結(jié) 由2 甲基萘醌出發(fā)，經(jīng)過催化加氫、甲醚化和溴代三步反應(yīng)，以8 4 6 的較高總收率合成了2 溴一3 甲基一1 ，4 一二甲氧基萘，遠高于傳統(tǒng)合成方法 4 8 7 的收率。催化加氫反應(yīng)清潔高效無污染、甲醚化反應(yīng)經(jīng)過正交優(yōu)化 實驗、溴代反應(yīng)經(jīng)過單因素優(yōu)化實驗都得到了最優(yōu)的反應(yīng)條件和結(jié)果。 由p d c 催化2 甲基萘醌的氫化反應(yīng)幾乎可以定量地完成，收率達 9 8 8 ，由于氫化產(chǎn)物2 甲基1 ，4 一二羥基萘遇空氣易發(fā)生氧化反應(yīng)，因此 要盡量保持體系的惰性氛圍。 甲醚化反應(yīng)在堿性條件下與硫酸二甲酯進行反應(yīng)。因為硫酸二甲酯在 堿性下易于水解，而反應(yīng)又必須在堿性下進行，所以嚴格控制反應(yīng)條件是 5 ； ：2 詩 瓣k 晰汪土學(xué)碩士學(xué)位論文 本反應(yīng)的關(guān)鍵。經(jīng)過單因素和正交優(yōu)化實驗對反應(yīng)進行研究，最終可得到 較佳的反應(yīng)條件為：p h = 9 1 0 間，反應(yīng)溫度為5 0 。c ，氫氧化鈉濃度為3 0 ， 收率為9 5 1 。 溴代反應(yīng)的反應(yīng)物料配比為i 1 2 _ 基1 ，4 ：_ 日i ：1 3 搜= 1 ：1 0 5 ( 摩爾比) 、反應(yīng) 溫度一l o 和溴的滴加時間為4 h 為最佳的反應(yīng)條件，在該條件下進行實驗 可以得到穩(wěn)定的收率9 0 1 。 淅訌?fù)翆W(xué)豫士學(xué)位論文 第四章香葉基香時基澳的合成 4 。1 概述 本文合成維繳豢k 2 ( 2 0 ) 所需要的側(cè)鏈褥葉基香葉潦溴是通過實驗室自主 制備褥來，以香時醇和乙酸褥時酯為原料，香葉醇綴淡化和亞磺懿化反應(yīng) 合成管葉基碾，乙酸香葉酸經(jīng)氧億、還原和濱佬反應(yīng)以后與香時藏砜在堿 作用下偶聯(lián)，偶聯(lián)產(chǎn)物在p d c i 。( d p p p ) 催化劑存在下綴l i h b e t 。遙原，可以 髓除躐基生成番時基香時醇，黌時基香時游毒經(jīng)濱純合成香時基番時基溴， 合成路線見下圈所示： 人一人小。鼉筍。，b v k 一肌暑譬人n 厶一s 叩n ，k 八人魯隊人八太小。惡孑e j 吣一太。地 ，k 太戈：處一太，、。筆蘭孚冬，是啉童警書，k 磚辯吣 、工吣，趣y 、o h 百i ；v 弋0 7 1 h i + 、套辯 本課題組黃椽碩士曾經(jīng)研究過香葉基番葉基溴的合成舊】，在合成中脫 除躐基宮能團采爝麴是鋰黢溶液，在一7 5 鷯低溫下遴行反應(yīng)。綴是，在用 該法脫除砜基的過程中，會裔部分產(chǎn)物識脫除末端官能翻形成烯烴副產(chǎn)物， 收率較低，該步儀2 6 。 本文在合戒褥時基香時慕浚戇過程中，基本沿嗣了黃揀碩士馳磷究思 路，并對脫除砜基的一步反威提出了創(chuàng)新。本文脫除礬基用的怒l i h b e t 。 還原劑，p d c i 。( d p p p ) 作為催化劑，o 下進行反應(yīng)，可以比較溫和地脫除砜 基，并且產(chǎn)率較藤，可敬這戮9 0 。 4 2 實驗試劑與實驗儀器 本反應(yīng)中所傻用的原料等級稍產(chǎn)地如下表4 - i 所示。 嘶訌太學(xué)碩士學(xué)位論文 表4 1 實驗試劑 試劑產(chǎn)地 香葉醇a c r o so r g a n i c s 乙酸香葉酯a c r o so r g a n i c s 三溴化磷上海青浦合成試劑廠 苯亞磺酸鈉上海試劑三廠 二氧化硒a c r o so r g a n i c s 特丁基過氧化氫上海凌峰化學(xué)試劑有限公司 硼氫化鈉上?；瘜W(xué)試劑公司 叔丁醇鉀f l u k a p d c l2 ( d p p p ) 上海紫來化工科技有限公司 l i h b e t 。a l d r i c h 氮氣浙江大學(xué)氣體站 無水乙醚杭州化學(xué)試劑有限公司( a r ) 氯化鈉寧波市化學(xué)試劑有限公司( a r ) 碳酸氫鈉上海試四赫維化工有限公司( a r ) 氯化銨上海山浦化工有限公司( a r ) 無水硫酸鈉上海三鷹化學(xué)試劑有限公司( a r ) 甲醇浙江臨海市浙東特種試劑廠( 色譜純) 去離子水杭州娃哈哈集團有限公司 石油醚( 6 0 9 0 )杭州高晶精細化工有限公司( a r ) 乙酸乙酯杭州高晶精細化工有限公司( a r ) 薄層層析硅膠板青島海洋化工廠分廠( g f 2 5 4 ) 本反應(yīng)中使用的實驗儀器有：三口燒瓶、單口燒瓶、溫度計( 一5 0 5 0 、o 1 0 0 ) 、玻璃塞、移液管、恒壓滴液漏斗、分液漏斗、冷凝管、加 熱套、水浴鍋、電子天平、離心分離機( 上海手術(shù)器械廠) 、高效液相色譜 儀( 日本島津) 、真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器( 鞏義市英峪予話儀表廠) 、油泵( 上海 真空泵廠) 、磁力攪拌器( 杭州儀表電機廠) 等。 晰江土學(xué)臧士學(xué)位論文 4 3 實驗操作步驟 由于本文在合成香葉基香葉基溴的過程中，基本借鑒了黃棟碩士的研 究成果，僅對脫除砜基的一步反應(yīng)進行了改進。因此，在合成香葉基香葉 基溴所涉及的各步反應(yīng)操作步驟可參見參考文獻 1 9 ，本方僅對脫除砜基 一步反應(yīng)進行實驗操作說明。 將1 2 9 ( 2 e ，6 e ，1 0 e ) - 3 ，7 ，1 1 ，1 5 - 四甲基9 一苯基砜2 ，6 ，1 0 ，1 4 四烯十六烷1 醇溶于1 5 m l 四氫呋喃溶劑中，稱取p d c i ：( t i p p p ) 催化劑0 1 0 7 9 加入體系， 降溫至0 時，開始緩慢滴加7 2 8 m l 濃度為1 m o l l 的l i b h e t 3 溶液，反應(yīng) 3 0 分鐘，然后向反應(yīng)體系加入2 0 m l 水淬滅反應(yīng)，乙醚萃取，水洗，飽和 食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，得o 7 3 9 產(chǎn)物( 收率9 0 ) 。 4 4 分析方法 本反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由核磁共振氫譜( 1 h n m r ) 和核磁共振碳譜 ( ”c n m r ) 確定。核磁共振測試儀器為浙江大學(xué)分析測試中心5 0 0 m h z 核磁共振儀，溶劑為氘代氯仿( c d c l 3 ) 。 反應(yīng)過程采用高效液相色譜( h p l c ) 或氣相色譜( g c ) 跟蹤分析。 高效液相色譜分析時，溶劑為甲醇，分析條件如下： 1 色譜柱為c 1 8 反相色譜分離柱； 2 紫外檢測器的檢測波長為2 5 4 n m ； 3 流動相采用甲醇：水= 4 ：1 ( 體積比) 的混合液； 4 柱溫3 5 ，流速為1 0 0 0 m l m i n 。 氣相色譜分析條件如下： 1 色譜柱為s e 3 0 色譜分離柱( 5 0 m ) ； 2 氫火焰離子檢測器( f i d ) ； 3 載氣為氮氣； 4 氣化溫度3 0 0 ： 5 柱溫2 7 0 ： 浙江土學(xué)碩士學(xué)位論文 6 檢測器溫度3 0 0 。c 。 4 5 結(jié)構(gòu)鑒定 ： ； k 1 3 哭1 芯3 莢i 三1 足3 炙太1 3 土。h 1 3 51 271 0 1 1 6 1 2 4 氫譜特征峰歸屬表 特征峰歸屬 7 8 4 ( d ，2 1 1 )苯環(huán)氫1 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為雙重峰 7 6 0 ( t ，1 h )苯環(huán)氫2 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 7 5 1 ( t ，2 h )苯環(huán)氫3 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 5 3 7 ( t ，1 h )雙鍵氫4 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 5 i5 ( t 。1 h )雙鍵氫5 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 5 0 2 ( t ，1 1 1 )雙鍵氫6 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 4 9 0 ( d ，1 h )雙鍵氫7 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為雙重峰 4 1 2 ( d ，2 h )亞甲基8 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為雙重峰 3 8 9 ( t ，l h )亞甲基9 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 2 8 8 ( d 。l h )亞甲基1 0 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為雙重峰 2 2 8 ( t ，1 h )亞甲基1 1 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 1 9 卜2 0 7 ( m ，8 h )亞甲基1 2 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為多重峰 1 1 6 1 6 7 ( s ，1 5h )甲基氫1 3 ：由于無鄰近基團的偶合作用表現(xiàn)為單峰 香葉基香葉醇的核磁共振氫譜( 1 h n m r ) 譜圖見附圖9 ?，F(xiàn)將氫譜中 的特征峰作如下歸屬： 6 5 5 5 人爻人久人久人爻。h b 2 4 2 4 2 4 1 表4 7 香葉基香葉醇氫譜特征峰歸屬表 特征峰歸屬 5 4 1 ( t ，l h )雙鍵氫1 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 5 0 9 ( t 3 h )雙鍵氫2 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為三重峰 4 1 3 ( d ，2 h )亞甲基3 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為雙重峰 1 9 5 2 1 2 ( m ，1 3 h )亞甲基4 ：由于鄰近基團的偶合作用分裂為多重峰 1 6 7 ( s ，6 h )甲基氫5 ：由于無鄰近基團的偶合作用表現(xiàn)為單峰 1 6 0 ( s ，9 h )甲基氫6 ：由于無鄰近基團的偶合作用表現(xiàn)為單峰 以上兩種物質(zhì)的化學(xué)位移、積分面積比和分裂規(guī)律( n + l 規(guī)律) 均 與所對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物吻合，確證本文改進后脫除砜基的方法能夠成功合成 對應(yīng)的產(chǎn)物。 4 6 本章小結(jié) 本章以香葉醇和乙酸香葉酯為原料，采取匯聚式路線：香葉醇經(jīng)溴化、 亞磺?；瘍刹椒磻?yīng)合成香葉基砜，乙酸香葉酯經(jīng)氧化、還原、溴化三步反 應(yīng)合成烯丙基溴，香葉基砜和烯丙基溴在堿的作用下偶聯(lián)生成烷基化產(chǎn)物， 然后在p d c l 2 ( d p p p ) 催化下用l i b h e t 3 溶液脫除砜基生成香葉基香葉醇，收 率可達9 0 ，香葉基香葉醇再經(jīng)溴化最終合成了側(cè)鏈：香葉基香葉基溴。 晰江土學(xué)碩士學(xué)位論文 5 1 概述 第五章 維生素k 成 本章涉及到三步反應(yīng)，成功合成了維生素k 2 ( 2 0 1 。 首先是制備格氏試劑，由于萘環(huán)的活性不高，在萘環(huán)上引發(fā)格氏反應(yīng) 有一定的難度。因此，想方設(shè)法提高格氏反應(yīng)的引發(fā)活性，是本步反應(yīng)的 關(guān)鍵。實驗中應(yīng)該從鎂粉的活化、溶劑的選擇、引發(fā)劑的使用以及溫度的 控制上著手。格氏反應(yīng)是c c 鍵偶聯(lián)非常有效的方法，但是，在有些化學(xué) 反應(yīng)中，單純的格氏反應(yīng)產(chǎn)率并不高。在本步實驗中，我們把格氏試劑成 功制備以后，再將它與溴化亞銅反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為亞銅鹽的形式，這樣可以明 顯提高反應(yīng)活性和產(chǎn)率。 其次是格氏試劑與香葉基香葉基溴進行反應(yīng)。最后將甲氧基氧化脫除， 得到最終產(chǎn)物：維生素k 2 f 2 0 、。 5 2 實驗試劑與實驗儀器 本反應(yīng)中所使用的原料等級和產(chǎn)地如下表5 一l 所示。 表5 1 實驗試劑 試劑產(chǎn)地 2 溴一3 一甲基- 1 ，4 - 二甲氧基萘實驗室自制 香葉基香葉基溴實驗室自制 鎂粉上海精化科技研究所 碘中國湖州化學(xué)試劑廠( a r ) 硝酸鈰銨國藥集團