冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識.doc

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識中國醫(yī)師協會循證醫(yī)學專業(yè)委員會由中國醫(yī)師協會循證醫(yī)學專業(yè)委員會組織的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識經過在中國心血管網上一個月的意見征求,得到了臨床廣大醫(yī)師的熱烈響應。從9月5日9月30日，參與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識的醫(yī)師有6000多人，提出意見或者修改建議300多條。中國醫(yī)師協會循證醫(yī)學專業(yè)委員會根據大家提出的修改意見和建議，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識進行了再次的修改。前言血栓栓塞是動脈粥樣硬化進展及并發(fā)癥的重要因素，無論是抗血小板治療還是抗凝治療，都已成為冠狀動脈疾病治療的基石?？顾ㄖ委煹闹攸c是非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE ACS）患者、經皮冠脈介入治療（PCI）圍手術期輔助治療和ST段抬高心肌梗死（STEMI）輔助溶栓、冠狀動脈旁路移植術（CABG）后的治療等，恰當應用抗栓治療可改善患者的早期和遠期臨床預后及預防介入治療的并發(fā)癥。迄今為止，針對冠心病抗栓治療的新型藥物不斷出現并進行了大量循征醫(yī)學研究，但仍存在一些沒有明確的問題，有待于更多的研究和統一認識。此外，更重要的是如何促使中國的臨床醫(yī)生將已經明確的治療策略積極轉化為日常的臨床實踐。因此，制定一個適合中國國情的治療策略顯得很有必要性和十分重要。本文力圖提供一個簡單明確的抗栓治療規(guī)范指導冠心病的臨床治療實踐?？寡“逯委熌壳埃哂醒C醫(yī)學證據的抗血小板藥物包括三類：阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑、靜脈糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗劑。1阿司匹林 阿司匹林不可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，從而阻止血栓烷A2的形成，阿司匹林對其他激動劑所引起的血小板聚集沒有影響，因此是一種較弱的血小板抑制劑。主要不良反應是出血，特別是胃腸道（GI）出血，但小劑量75150mg/天時較少，沒有證據支持常規(guī)應用抑酸藥物如質子泵抑制劑進行預防。所有懷疑或確診急性冠狀動脈綜合征的病人都應當給予阿司匹林，除非有明確禁忌證或存在其他抗栓治療的禁忌證，如主動脈夾層。阿司匹林的禁忌證包括：不能耐受和過敏（表現為哮喘），活動性出血、嚴重未控制的高血壓、活動性消化性潰瘍、活動性出血、血友病或可疑顱內出血。阿司匹林在早期和晚期就診的冠心病病人中療效是一致的，一旦就診，治療應盡早開始。不同情況下的劑量略有差異：NSTEACS患者，即刻75300mg口服，隨后均長期治療，每天75150mg； STEMI：懷疑為STEMI的胸痛患者，應該給予阿司匹林150-300mg嚼服，非腸溶制劑較腸溶制劑經口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌證或已經服用；STEMI病人無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150300mg嚼服，隨后無限期治療，每天75150mg； 穩(wěn)定型、慢性冠狀動脈疾病的患者每天75150mg； NSTEACS或STEMI后，CABG術前不應停藥。且CABG術后應盡快（24小時內）開始阿司匹林（75-300mg）； 因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延遲，PCI術前至少2小時給予阿司匹林75mg300mg。若應用小劑量阿司匹林（75mg100mg）至少應于術前24小時服藥。 阿司匹林一級預防的獲益取決于患者的冠心病危險。對于冠脈事件風險大于1.5/年的患者，阿司匹林用于一級預防是安全和值得的；有中等冠脈事件風險的患者，（以年齡和心臟危險因素為標準，10年心臟事件風險10），建議使用阿司匹林75-150mg/天，優(yōu)于維生素k拮抗劑（VKA）或不接受抗栓治療。服用阿司匹林后出血或有出血危險因素的患者，推薦使用小劑量阿司匹林(100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代。藥物相互作用：不應同時使用布洛芬，可能阻斷阿司匹林的抗血小板作用。非類固醇抗炎藥物不能替代阿司匹林的抗栓作用，不能停用阿司匹林，需要合用非類固醇抗炎藥物者應選擇環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑。 正確認識“阿司匹林無效”或“阿司匹林抵抗”：估計有5.240服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差異，即所謂“阿司匹林抵抗”。抗血小板藥物的抵抗可能廣泛存在，不能因此而放棄抗血小板治療。目前，還不推薦常規(guī)應用實驗室方法測定血小板功能以評價阿司匹林的抗血小板作用。2ADP受體拮抗劑 噻吩并吡啶抑制ADP誘導的血小板聚集和活化，其通過與P2Y型特殊巰基受體結合，抑制ADP受體的激活。兩種噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷和噻氯匹定目前正作為抗血小板藥物用于冠心病的治療和預防。氯吡格雷與噻氯匹定抑制血小板效果相當，但由于噻氯匹定毒性反應中性粒細胞、血小板減少風險更大，現較少使用。阿司匹林和噻吩并吡啶類衍生物的作用機制相互補充，聯合應用主要用于NSTE ACS和PCI。氯吡格雷還是阿司匹林過敏者的替代用藥。用藥方法：氯吡格雷75mg，每日一次，需要快速起效時，負荷劑量300-600mg。噻氯匹定：250mg，每日二次，需要快速起效時，負荷劑量500mg。治療期間應監(jiān)測血小板計數和白細胞計數。 正在服用氯吡格雷患者，如準備進行CABG，可能的情況下，至少停用5天，最好7天，除非血運重建緊急程度大于出血危險。擬行擇期冠狀動脈旁路移植手術的患者，建議擇期手術前停用氯吡格雷5-7天。NSTE ACS急性期和長期治療 CURE研究明確了多靶點抗血小板治療獲益增加，特別是高危NSTE ACS患者。接受氯吡格雷治療的患者，24小時的心血管原因死亡、心肌梗死、腦卒中及嚴重缺血發(fā)生的相對風險下降了34。氯吡格雷組致命性出血、需要手術治療的出血及出血性腦卒中的機率沒有增加。不準備進行早期（5天內）介入治療或冠狀動脈旁路移植術的患者，在阿司匹林基礎上，盡可能早使用氯吡格雷（首劑300mg負荷劑量，隨后75mg每日一次），并維持912個月。氯吡格雷導致的出血增加與手術相關，因此短期內（24小時）進行冠狀動脈造影的NSTEACS患者，在冠狀動脈病變明確之后盡早開始氯吡格雷治療。PCI阿司匹林和一種噻吩并吡啶類衍生物合用已成為預防冠脈支架植入術后并發(fā)癥的標準治療。氯吡格雷仍優(yōu)于噻氯匹定。PCI術前：噻吩并吡啶類藥物的抗血小板抑制作用滯后，但給予負荷量后抗血小板作用迅速出現，應于PCI術前6小時以上預先給予氯吡格雷負荷量300mg。PCI術前給更高劑量的氯吡格雷（450600mg）較常規(guī)負荷量300mg可以使其抗血小板作用更為迅速，從而使行緊急介入治療術的患者獲得更多的益處，6小時內行PCI患者可加大負荷劑量致600mg。PCI-CLARITY研究證實即使急性MI患者在PCI前應用氯吡格雷（負荷300mg）可使死亡、心肌梗死復發(fā)或腦卒中減少38。此外，如果由于病變的特殊性(不適合PCI)或PCI相關并發(fā)癥而需要考慮急診CABG術的患者，在考慮預先給予氯吡格雷治療獲益的同時，還需要權衡其增加出血的風險。PCI術后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠脈綜合征患者在PCI術后或選擇性血管成形術后，長期聯合應用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的發(fā)生率。對擬行PCI術的患者，應盡早在阿司匹林基礎上應用氯吡格雷（75mg/d）至少9-12個月。對于出血風險不大的患者，應使用至12個月。如術前未用藥，應給與負荷劑量（300-600mg）如應用噻氯匹定，植入裸金屬支架術后患者應用噻氯匹定2周。如應用氯吡格雷，根據植入支架的種類采取不同療程：裸金屬支架術后至少1個月；雷帕霉素涂層支架術后應用3月，紫杉醇涂層支架術后無出血風險可用6-12個月。 出于對費用和潛在出血并發(fā)癥的顧慮，孤立冠狀動脈病變或動脈粥樣硬化危險較低的患者PCI后氯吡格雷治療時間可相應縮短：裸金屬支架術后至少2周；雷帕霉素涂層支架術后2-3月，紫杉醇涂層支架術后6個月。STEMI以往在STEMI治療中，氯吡格雷只用于阿司匹林嚴重過敏或明確阿司匹林抵抗時的替代用藥，以及已經進行診斷性冠脈造影并準備行PCI或支架植入術后（見PCI）。最新發(fā)表的CLARITY-TIMI18研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死患者在阿司匹林基礎上應用氯比格雷可以獲益。對年齡小于75歲，發(fā)病12小時內的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯比格雷輔助溶栓能使梗死相關動脈閉塞、死亡和心肌梗死復發(fā)減少36，30天時進一步改善預后，包括死亡、心肌梗死和需進行血運重建的缺血復發(fā)的復合終點下降20，而嚴重出血和顱內出血并發(fā)癥沒有增加。COMMIT/CCS-2研究則發(fā)現STEMI早期患者無論是否進行纖溶治療，氯比格雷每治療1000例患者可預防10例主要心血管事件（包括死亡）。兩項研究均顯示，在標準治療（無論是否采用纖溶治療）基礎上，氯吡格雷均未明顯增加嚴重出血或顱內出血的風險。由于現有治療下仍有10的ST段抬高心肌梗死患者于出院后一個月內死亡，18的男性和35的女性在6年內將再發(fā)心肌梗死，因此對急性心肌梗死患者采用早期和長期的積極抗血小板治療，正受到極大關注，必將成為新的治療趨勢。在STEMI患者中無論是否采用纖溶治療，早期應用氯比格雷（75mg/d）可能使75歲以下患者獲益。3GPIIb/IIIa受體拮抗劑在高剪切力狀態(tài)下，血小板通過纖維蛋白原與GPb/a受體相結合，使相鄰的血小板橋聯在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批準使用三種靜脈GPb/a受體拮抗劑，可使急性冠脈綜合征患者的臨床事件下降35-50。包括：單克隆抗體阿昔單抗（abciximab）；肽類抑制劑埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽類抑制劑替羅非班（tirofiban）。應用GPIIb/IIIa抑制劑所要考慮的主要問題之一是藥物種類?，F有的臨床試驗證據支持阿昔單抗和埃替非巴肽適用于PCI患者抗栓治療，而埃替非巴肽和替羅非班則被批準應用于NSTEACS患者。NSTE ACS急性期治療在常規(guī)抗血小板和抗凝治療的基礎上應用GPIIb/IIIa拮抗劑的獲益不確定，而出血并發(fā)癥可能增加。已報道了GPIIb/IIIa拮抗劑在肌鈣蛋白水平升高的高危患者中良好的療效，部分是因其在介入治療中的價值。中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基礎上加用埃替非巴肽或替羅非班。不準備作PCI者，不建議使用阿昔單抗。STEMI最初，許多溶栓聯合應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑的臨床試驗都采用全劑量，結果再灌注率提高，但出血風險也增加。隨后進行了部分劑量纖溶藥物和GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯合應用的試驗。聯合治療中發(fā)現開通率增加，進一步減少死亡率并優(yōu)于傳統纖溶治療。聯合用藥組比標準治療組再梗死絕對減少1.2，對30天的死亡率幾乎沒有影響。聯合用藥組嚴重出血明顯高于纖溶治療組(13.3比4.1)。因此年齡大于75歲的病人，不宜采用溶栓聯合應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑。PCIGPb/a拮抗劑主要降低PCI的急性缺血事件，如存在殘余夾層、血栓或干預效果欠佳時，常常在PCI術中或術后即刻使用阿昔單抗來進行補救，但是這種作法并沒有經過前瞻性研究驗證。PCI尤其是直接PCI者或頑固性心絞痛、其他高危病人，使用GPIIb/IIIa拮抗劑（阿昔單抗或埃替非巴肽）。若伴有肌鈣蛋白水平升高PCI的NSTEMI/UA病人，在介入干預前24h內開始使用阿昔單抗。GPIIb/IIIa受體拮抗劑在STEMI病人中的使用是有爭議的。接受PCI的STEMI病人，阿昔單抗優(yōu)于埃替非巴肽，替羅非班或埃替非巴肽的研究資料有限。4其他抗血小板治療沒有證據支持急性冠脈綜合征患者急性期應用雙密達莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯合治療。選擇性磷酸二脂酶抑制劑西洛他唑（Cilostazol）、潘生丁等在預防PCI術后的急性并發(fā)癥和再狹窄方面沒有作用或作用極小。如病人合并外周動脈閉塞性疾病，伴有間歇性跛行可應用西洛他唑?？鼓委?普通肝素（UFH） 普通肝素臨床應用中最重要的問題是劑量和監(jiān)測。臨床試驗均采用aPTT的經典范圍5070秒，而不考慮不同研究機構采用的凝血酶原活化劑反應的不同，這種統一化的aPTT治療范圍并不合理。合理的aPTT范圍應該按照所用特異性凝血酶原活化劑的不同而具體定制。普通肝素的初始劑量可按體重調節(jié)，60-70U/kg（最大劑量5000U），隨后12-15U/kg持續(xù)靜脈輸注（最大劑量1000U/kg）。普通肝素劑量調整方案，可參見下表。肝素劑量調整的方案aPTT重復推注量U停止靜脈滴注時間改變滴注速率（ml/h）(U/24h)下次測aPTT時間12060-4(3840)6h注：首劑5,000 U靜脈推注，隨后32,000 U/24h持續(xù)輸注(40 U/mL)。第一次測定aPTT在靜脈推注后的6小時，根據上述表格調整劑量，再根據最右側一欄的時間再次測定aPTT。aPTT范圍60-85s相當于肝素抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。NSTE ACSs 急性期治療UFH抗凝治療的理想水平尚未充分確定?，F有證據支持根據體重調整肝素劑量方案，靜脈沖擊量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小時（最大量1000U）靜點，逐漸調節(jié)以達到aPTT值目標值范圍在50-75s。治療結束時采用“斷乳”的方法逐漸停用可能有助于減少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的發(fā)生。STEMI抗凝藥物作為溶栓的輔助治療和栓塞高?；颊叩念A防。鏈激酶溶栓的高危病人，可以考慮靜脈普通肝素5,000U沖擊量，隨后以1,000U/h(80kg)或800U/h（0.5U/mL時缺血/血栓及出血事件的發(fā)生率較低。發(fā)生嚴重出血患者的抗Xa活性大約在1.8-2.0IU/mL。STEMI ST段抬高急性心肌梗死病人的大規(guī)模隨機臨床試驗對低分子肝素作為溶栓的輔助治療進行探索性研究?？偟膩碚f，盡管小型和中型試驗中低分子肝素顯示出優(yōu)勢，但常規(guī)應用低分子肝素替代普通肝素還需進一步研究。年齡75歲，腎功能良好（在男性，肌酐2.5mg/dL和女性肌酐2.0mg/dL），應用替奈普酶和依諾肝素(30 mg靜脈推注，隨后以1mg/kg皮下注射，q12h，用到7天或出院)，是目前研究證據最多的一種給藥方法。75歲以上患者或75歲以下合并明顯腎功能障礙的患者，不應以LMWH代替UFH輔助溶栓。對未行再灌注治療的患者，無抗凝禁忌，給與低分子肝素至少48小時。STEMI伴發(fā)DVT或肺栓塞時，給予足量LMWH至少5天，直至華法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。STEMI后發(fā)生充血性心力衰竭，住院延長，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，應用低分子量肝素預防性抗凝。PCI許多NSTEACS病人接受PCI，LMWH逐漸取代了普通肝素，但PCI術中監(jiān)測LMWH的抗凝水平困難，因此目前多為經驗劑量LMWH的方案。STEEPLE研究是第一個PCI術中應用LMWH與普通肝素比較的大規(guī)模臨床試驗，入選了3528例非急診介入治療患者，分為三組依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組、普通肝素，結果依諾肝素組嚴重出血減少57，但依諾肝素（0.5mg/kg）組事件發(fā)生較多而提前終止。STEEPLE研究推進了PCI術中低分子肝素取代普通肝素的進程。在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯合應用是安全的，有報告在PCI術中達肝素與阿昔單抗聯合應用的有益結果。PCI術后短期應用LMWH并沒有顯著減少早期缺血事件，同樣成功的PCI術后無需常規(guī)應用。3維生素K拮抗劑早年研究顯示中危和低危冠心病患者應用調整劑量和固定劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林，而出血并發(fā)癥增加。但某些臨床情況下，仍然會涉及華法林單獨或與阿司匹林聯合用藥的問題，包括下列情況：對于高危MI患者包括大面積前壁MI、嚴重心力衰竭、超聲心動圖發(fā)現心臟血栓和血栓栓塞病史），推薦MI后3個月聯合應用中等劑量VKA (INR 2.0-3.0)和小劑量阿司匹林（100mg/天）。 無阿司匹林過敏，有抗凝治療的指征，如持續(xù)性心房顫動、左心室功能不全和廣泛室壁運動障礙等，采取兩種治療策略：阿司匹林（75-150mg）加華法林（INR 2.0-3.0）或較高強度華法林（INR 2.5-3.5）抗凝。如植入支架術后可聯合阿司匹林（75-150mg）加氯比格雷（75mg）加華法林（INR 2.0-3.0）。 阿司匹林過敏：年齡75，出血危險小且可監(jiān)測INR，華法林維持INR 2.5-3.5，可用于替代氯比格雷治療。阿司匹林過敏且有抗凝指征：如未植入支架，較高強度華法林（INR2.5-3.5），植入支架服用氯比格雷75mg加中等強度華法林（INR2.0-3.0）。 STEMI患者發(fā)生缺血性卒中并有持續(xù)性房顫應終生華法林抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI患者伴心源性栓塞危險（心房顫動、附壁血栓或節(jié)段性運動障礙），華法林（INR2.0-3.0）。療程取決于臨床具體情況，附壁血栓或節(jié)段性運動障礙至少3個月。早期重疊低分子肝素或肝素，至華法林達到充分抗凝。 STEMI后二級預防：可以按標準方法并常規(guī)嚴密監(jiān)測INR的醫(yī)療機構，MI后高危和低?；颊撸挲g75歲，長期（4年）應用高強度VKAs (目標INR 3.5; 3.0-4.0)不聯合阿司匹林，或中等強度的口服VKAs (目標INR 2.5，2.0-3.0)聯用阿司匹林。4直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑（DTIs）在某些方面克服了肝素類藥物局限性，主要為水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是一種強效的二價直接凝血酶抑制劑，其半衰期為60分鐘，主要通過腎臟清除。臨床實踐中所采用的水蛭素劑量可使aPTT和ACT等凝血指標延長，且與血漿藥物濃度具有很好的相關性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只與凝血酶活性部位結合，在肝臟代謝并產生多種活性中間代謝產物。盡管阿加曲班的半衰期不受腎功能的影響，其清除受肝功能的影響較明顯。比伐盧定（Bivalirudin）是由20個氨基酸組成的多肽，可與凝血酶的活性部位及陰離子結合部位相互作用。這類藥物在冠心病抗凝治療的適應證較窄。NSTE ACS患者，不推薦使用DTIs作為最初常規(guī)的抗凝治療，用于肝素導致血小板減少癥（HIT）的患者。STEMI溶栓輔助治療中DTIs沒有顯著的臨床益處，當存在或懷疑HIT時，DTIs應該作為肝素的替代用藥，如鏈激酶溶栓聯合比伐盧定替代肝素與合用。比伐盧定對出血高危病人如高齡、腎功能不全者，聯合應用GPIIb/IIIa抑制劑者可能比伐盧定比UFH更優(yōu)。5新型抗凝藥物 對凝血機制的深入研究及重組DNA技術的發(fā)展，加速了新抗凝藥物的研究步伐，研發(fā)了一系列以凝血過程中特定凝血因子或抗凝機制為靶標的新抗凝劑。如：組織因子途徑抑制物（TFPI）、活化蛋白C、NAPc等。其中臨床研究最廣泛的是Xa因子抑制劑和口服直接凝血酶抑制劑。Xa因子抑制劑Fondaparinux Fondaparinux（分子量為1728d）是一種合成戊糖，戊糖序列是與抗凝血酶結合及滅活凝血因子的關鍵結構，可以促進抗凝血酶介導的因子Xa抑制。該藥物的抗Xa因子活性隨血漿藥物濃度的增高而增加，用藥后3小時內達高峰。腎臟是唯一清除途徑，其血漿半衰期為17-21小時。目前多項研究支持Fondaparinux用于髖部骨折、髖關節(jié)置換及膝關節(jié)置換術后和內科住院患者深靜脈血栓的預防和治療。迄今關于ACS的最大規(guī)模臨床試驗OASIS-5研究，入選了2萬例不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高MI患者，比較fondaparinux（2.5mg,qd）和依諾肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和難治性心絞痛在兩組之間沒有差異，但fondapa