艾拉PDT基本原理與皮膚科的應(yīng)用

ALA光動(dòng)力療法基本原理及在皮膚科的應(yīng)用 涂平 ALA光動(dòng)力學(xué)療法基本原理 相關(guān)背景 什么是光動(dòng)力學(xué)療法 光動(dòng)力學(xué)療法 是由光能激發(fā)光敏劑后 引起的一種光化學(xué)反應(yīng) 可用來選擇性地破壞生物組織完成該光敏反應(yīng)所需具備的條件靶組織中含有光敏化學(xué)物 光敏劑 一定波長的光源 前提條件 能被該光敏劑吸收 靶組織中含有分子氧 光動(dòng)力學(xué)療法的優(yōu)點(diǎn) 1 創(chuàng)傷小借助光纖 內(nèi)窺鏡和其他介入技術(shù) 可將激光引導(dǎo)到內(nèi)腔進(jìn)行PDT治療 避免了開胸 開腹手術(shù)造成的創(chuàng)傷和痛苦毒性小進(jìn)入組織的PDT藥物 只有達(dá)到一定濃度并受到足量光輻照 才會(huì)引發(fā)光動(dòng)力反應(yīng)殺傷細(xì)胞 人體未受到光輻照的部分 并不產(chǎn)生光動(dòng)力反應(yīng) 體內(nèi)造血功能也不會(huì)受到影響選擇性好PDT的主要攻擊目標(biāo)是光照區(qū)的病變組織 對(duì)病灶周邊的正常組織損傷輕微 這種選擇性殺傷行為是其他常規(guī)手段所不具備的適用性好PDT對(duì)不同細(xì)胞類型的癌組織同樣有效 適用范圍寬 而化療 放療對(duì)不同細(xì)胞類型的癌組織有不同的敏感性 應(yīng)用受到限制 光動(dòng)力學(xué)療法的優(yōu)點(diǎn) 2 可重復(fù)治療癌細(xì)胞對(duì)光敏藥物無耐藥性 病人也不會(huì)因多次PDT而增加對(duì)于顏面部及一些敏感部位的腫瘤等病灶可姑息治療對(duì)晚期腫瘤患者 或因高齡 心肺肝腎功能不全 血友病而不能接受手術(shù)治療的腫瘤患者 PDT是一種能有效減輕痛苦延長生命的姑息性治療手段可協(xié)同手術(shù)提高療效對(duì)某些腫瘤 先進(jìn)行外科切除 再施以PDT 可進(jìn)一步消滅殘留的癌細(xì)胞 減少復(fù)發(fā)機(jī)會(huì) 對(duì)另一些腫瘤 則先做PDT 使腫瘤縮小后再切除 可提高手術(shù)的成功率 延長患者生存期消滅隱性癌病灶可保護(hù)容貌及重要器官功能 ALA光動(dòng)力治療的作用機(jī)理基本明確 外源性ALA繞開血紅素生理合成途徑中的反饋調(diào)控系統(tǒng) 生成原卟啉IX并在靶細(xì)胞內(nèi)大量蓄積 為光動(dòng)力治療提供了必需的物質(zhì)基礎(chǔ) ALA作用機(jī)理簡要介紹 ALA本身不是光敏劑 只是光敏劑原卟啉IX的前體物質(zhì)外源性的ALA進(jìn)入體內(nèi)后 可被增生活躍的細(xì)胞選擇性吸收 在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉IX等卟啉類物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的原卟啉IX是一種很強(qiáng)的光敏劑 經(jīng)特定波長的光照射后產(chǎn)生活性氧而殺死增生活躍的細(xì)胞 周圍正常組織卻損傷輕微被HPV感染后的細(xì)胞增生活躍 ALA能夠選擇性的被這些細(xì)胞吸收 加以特定波長和能量的光波照射 便可以殺死疣體組織 ALA PDT治療尖銳濕疣的理論基礎(chǔ) HPV感染細(xì)胞增生活躍 攝入高濃度ALAALA在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成強(qiáng)光敏性PpIX激光照射后產(chǎn)生大量單線態(tài)氧和自由基 在細(xì)胞內(nèi)近距離攻擊生物膜結(jié)構(gòu)靶向性殺傷作用局限在細(xì)胞內(nèi) 因此對(duì)周圍正常細(xì)胞影響輕微 ALA光動(dòng)力治療的過程 ALA PDT與常規(guī)方法比較 與常規(guī)的手術(shù) 激光 冷凍 放療 化療 腐蝕等療法比較 ALA PDT具有無創(chuàng)性 無毒性 無副作用的特點(diǎn) 無尿道狹窄及瘢痕形成與傳統(tǒng)的光動(dòng)力技術(shù)比較 ALA PDT克服了光敏劑在體內(nèi)瀦留 及避光時(shí)間過長等缺點(diǎn) 無光毒 敏 反應(yīng) ALA光動(dòng)力學(xué)療法在皮膚科的臨床應(yīng)用 ALA PDT在皮膚科的臨床應(yīng)用 ALA已用于臨床治療各種皮膚科腫瘤和非腫瘤性疾病腫瘤性疾病或癌前病變 皮膚癌 基底細(xì)胞癌 BCC 鱗狀細(xì)胞癌 SCC 光化性角化病 AK Bowen病 BD 尖銳濕疣 CA 增殖性紅斑 ED 鮑溫樣丘疹病 病毒疣 Viralwarts 尋常痤瘡 Acnevulgaris 銀屑病 Psoriasis 化膿性汗腺炎 Hidradenitissuppurativa HS 硬化性苔癬 Lichensclerosus 硬皮病 Scleroderma 毛囊角化病 Darier sdisease Hailey Haileydisease 非腫瘤性疾病 多毛癥 Hirsuitism 傳染性軟疣 Molluscumcontagiosum 皮脂痣 Naevussebaceous 陰莖扁平苔癬 Penilelichenplanus 肉狀瘤病 Sarcoidosis 利什曼病 Leishmaniasis 另外 將ALA生物轉(zhuǎn)化得的PpIX作為一種熒光標(biāo)記物 可用于各種惡性腫瘤 癌前病變及某些良性病灶的激光激發(fā)熒光的診斷 在臨床上的應(yīng)用前景十分可喜 非腫瘤性疾病 我國光動(dòng)力學(xué)療法研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展 2000年開始嘗試ALA用于其他病毒疣的治療1997年我國開始治療部分腫瘤患者1997年開始了尖銳濕疣 CA 治療探討1993年起步渉入ALA PDT基礎(chǔ)研究1990年ALA PDT無創(chuàng)性治療腫瘤的開展 ALA PDT治療男性尿道尖銳濕疣 1998年 徐世正等報(bào)道用ALA PDT治療男性尿道尖銳濕疣18例 痊愈89 16 18 復(fù)發(fā)11 療效滿意 復(fù)發(fā)率低 無損傷 無副作用 可作為尿道CA的可選療法2000年 又報(bào)道治療108例對(duì)于巨大CA ALA PDT結(jié)合微波治療 并作了報(bào)道 ALA PDT治療尖銳濕疣的適用范圍 尿道口 尿道內(nèi)尖銳濕疣陰道尖銳濕疣肛門尖銳濕疣龜頭冠狀溝尖銳濕疣可以作為尿道尖銳濕疣的一線治療方案 病例1 治療前 治療后二周 病例2 治療前 治療后第7天 光化性角化病 AK 是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)應(yīng)用PDT治療的皮膚科適應(yīng)癥 早期多中心臨床研究表明 ALA和藍(lán)光聯(lián)合應(yīng)用可獲得63 69 的CR 比對(duì)照組高出近5倍 治療1 2次后 88 的病人2 3以上的病變得到清除 長期隨訪也表明 ALA PDT的疾病清除率可達(dá)71 這些研究說明ALA PDT對(duì)病人來說是有效的 安全的和良好耐受的 并于2000年獲得美國FDA的批準(zhǔn) 標(biāo)志著PDT歷史新的一頁 光化性角化病 Actinickeratoses AK 光化性角化病 Actinickeratoses AK ALA PDT治療 應(yīng)用20 ALA乙醇水溶液 鹽酸氨基酮戊酸搽劑 涂于面 頭皮部皮膚14 18h后進(jìn)行PDT治療 光源 BLU U藍(lán)光PDT光源 BLU UBlueLightPhotodynamicTherapyIlluminator 波長 417 5nm 照射功率 10mW cm2 照射時(shí)間 16分40秒 光劑量 10J cm2 光化性角化病 Actinickeratoses AK III期臨床研究中 243例患者經(jīng)ALA PDT治療二個(gè)月后 其中83 達(dá)到完全治愈 CR 90 以上病灶美容效果達(dá)到好至優(yōu)秀 歐美六個(gè)開放性研究中 對(duì)323例面部光化性角化病進(jìn)行ALA PDT治療 結(jié)果顯示 經(jīng)ALA PDT單次治療后 皮損完全清除率71 100 ALA PDT的優(yōu)勢 ALA具有可被光化性角化病損和肉眼上看不見的異常細(xì)胞病灶選擇性吸收的優(yōu)點(diǎn) 由于光化性角化病損表淺 ALA皮膚滲透深度完全可達(dá)病灶 基底細(xì)胞癌 Basalcellcarcinoma BCC 常規(guī)治療方法 外科切除 莫氏 Mohs 手術(shù) 冷凍外科 放射治療 刮除術(shù)和電干燥法 ALA PDT是用于下列患者 由于身體狀況較差不愿接受外科手術(shù)者 近期接受過放射治療者 患有較多表淺腫瘤者 基底細(xì)胞癌 Basalcellcarcinoma BCC ALA PDT治療 在PDT治療前4 6h 20 ALA制劑被涂于皮損處 真?zhèn)€區(qū)域蓋上覆膜以保證更好的滲透 防光敷料包扎或以衣服防止光照 光源 對(duì)皮膚腫瘤PDT治療常用的非相干光源有 PDT1200L光源 發(fā)光二極管光源 LED 小面積或單個(gè)病變可采用多種激光進(jìn)行照射 氬離子泵浦染料激光 630nm 金蒸氣激光 628nm 半導(dǎo)體激光 632nm 光功率 100 200mW cm2 光劑量 120 180J cm2 基底細(xì)胞癌 Basalcellcarcinoma BCC 對(duì)表淺的基底細(xì)胞癌 ALA PDT治療的完全應(yīng)答率 CR 可達(dá)79 100 經(jīng)12月 24月隨訪 復(fù)發(fā)率為6 18 幾乎無皮膚萎縮和色素沉著 而對(duì)結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌則為10 70 這種差異可能是由于ALA穿透深度有限而不能到達(dá)結(jié)節(jié)性腫瘤深部所致 如在制劑中加入皮膚促滲劑及在治療前行表面削除術(shù)有望提高療效 淺表性基底細(xì)胞癌多個(gè)淺表性基底細(xì)胞癌范圍大 蔓延廣的淺表性基底細(xì)胞癌基底細(xì)胞癌痣樣綜合征基底細(xì)胞癌部位常規(guī)治療后有皮損不愈或破相危險(xiǎn)者有手術(shù)禁忌證 如需用抗凝血藥者器官移植后使用免疫抑制的病人 伴多發(fā)性病變 ALA PDT治療的適應(yīng)癥 常規(guī)治療方法 冷凍 局部應(yīng)用5 FU 刮除術(shù) 電烙術(shù) 放療或手術(shù)切除 對(duì)比性研究表明 ALA PDT較冷凍或外用5 FU效果更好且副作用較少 與冷凍 刮除術(shù) 電烙術(shù) 手術(shù)切除不同 ALA PDT不會(huì)發(fā)生感染 潰瘍或瘢痕形成 ALA PDT治療 在PDT治療前 將ALA制劑涂抹于皮膚病損處并封閉包敷4 8h 光源 激光或?qū)挷ǘ喂?紅光 615 645nm 的應(yīng)答率高于綠光 525 555nm 經(jīng)1 2次治療 其治愈率可達(dá)89 100 治療后18個(gè)月復(fù)發(fā)率為10 或更低 鮑溫病 Bowen病 常規(guī)治療方法 手術(shù)切除或其他破壞方法 如果常規(guī)的方法屬于禁忌 則ALA PDT不失為一種選擇 ALA PDT治療 在PDT治療前 將ALA制劑涂敷于病變區(qū) 用藥6 8h后用630nm波長的光進(jìn)行照射 采用ALA PDT一次或數(shù)次治療 SCC完全應(yīng)答率40 100 24 36個(gè)月的隨訪結(jié)果表明 經(jīng)ALA PDT治療后 經(jīng)組織病理學(xué)確證 表淺SCC治愈率為83 而結(jié)節(jié)性SCC則為33 由于SCC的高復(fù)發(fā)率及其較高的轉(zhuǎn)移性 ALA PDT療法只適用于早期SCC而無法進(jìn)行外科手術(shù)者 鱗狀細(xì)胞癌 Squamoouscellcarcinoma SCC 與HPV感染有關(guān) 與性接觸相關(guān) 臨床表現(xiàn)與尖銳濕疣及其相似 可謂是尖銳濕疣的姐妹病 常規(guī)治療方法 目前對(duì)鮑溫樣丘疹病的治療多采用傳統(tǒng)的手術(shù) 激光 電灼 冷凍等物理療法以及局部外用5 FU 鬼臼毒素等化學(xué)腐蝕劑 這些療法創(chuàng)傷性大 易留瘢痕 復(fù)發(fā)率較高 療效不確定或多次物理或化學(xué)刺激有可能加速惡變等 國內(nèi)上海市皮膚病性病醫(yī)院報(bào)導(dǎo)了 采用ALA PDT治療了38例鮑溫樣丘疹病患者 每周治療一次 共治療4次 治愈12例 顯效12例 有效率61 2 復(fù)發(fā)2例 復(fù)發(fā)率16 7 無明顯疼痛 無潰瘍和瘢痕形成 鮑溫樣丘疹病 BowenoidPapulosis BP 硬化性苔蘚病是一種硬化區(qū)多發(fā)在生殖器皮膚周圍的不確定病原學(xué)特征的慢性皮膚病 在一項(xiàng)具有前瞻性的單次治療的研究中 12位通過活檢確定外陰硬化苔蘚病并伴隨明顯瘙癢的女性患者經(jīng)過ALA PDT的治療癥狀均得到改善 ALA PDT治療 20 ALA涂于患處后4 5小時(shí) 用氬離子脈沖染色激光 635nm 40 70mW cm2 80J cm2 對(duì)整個(gè)外陰部進(jìn)行照射 硬化性苔癬 Lichensclerosus 一項(xiàng)更近的關(guān)于對(duì)24位女性患者采用PDT療法治療生殖器硬化苔蘚病的慢性瘙癢的研究顯示了激動(dòng)人心的結(jié)果 患者經(jīng)歷了3 6輪ALA PDT治療 每輪治療間隔14天 該療法耐受良好 17位患者瘙癢完全停止 6位癥狀減輕 只有1位患者持續(xù)瘙癢 完成治療后4周的光動(dòng)力診斷證明10位患者的外陰部顯示正常的綠色熒光 另14位患者顯示出的病理紅色熒光比PDT治療前弱 平均隨訪18個(gè)月后 17位患者報(bào)告瘙癢停止 6位患者仍舊未見瘙癢 硬化性苔癬 Lichensclerosus 硬皮病與局部或全身的皮膚硬化癥有關(guān) 德國完成了一項(xiàng)關(guān)于ALA PDT治療5位通過活檢確定局部硬皮病的患者的研究 顯示了ALA PDT初步的振奮人心的作用結(jié)果 ALA PDT治療 患處涂上3 ALA后避光6小時(shí) 然后以準(zhǔn)連續(xù)的光源 40mW cm2 10J cm2 進(jìn)行光照 根據(jù)臨床反應(yīng) 每周治療1次或2次 共進(jìn)行3 6次 通過定量的臨床皮膚評(píng)分和直徑評(píng)分指標(biāo)的評(píng)價(jià) 所有患者的硬化癥均獲得了極大的改善 唯一的副作用就是治療部位暫時(shí)性的過度色素沉積 在4位患者中 有一處未被治療的斑塊作為對(duì)照并顯示沒有任何改善 硬皮病 Scleroderma 尋常痤瘡 Acnevulgaris 痤瘡 acnevulgaris 是一種青春期常見的毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病 表現(xiàn)為粉刺 丘疹 膿皰 結(jié)節(jié) 囊腫和瘢痕 好發(fā)于面 背 胸等富含皮脂腺的部位 該病為臨床常見的皮膚病 病程緩慢 易于復(fù)發(fā) 多見于青少年 給患者帶來較大的不便 1 藥物抗生素最常用是四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類或克林霉素 氯霉素等 維A酸 RA 維生素A的衍生物 已開發(fā)上市的有3代藥物 過氧苯甲酰達(dá)英35水楊酸偶氮磺胺吡啶 SASP 激素中藥丹參酮2 光療法3 其他療法 目前治療痤瘡的常用方法 光療法包括藍(lán)光 紅光 激光以及光療加光敏劑的光動(dòng)力療法 藍(lán)光治療將痤瘡丙酸桿菌的代謝產(chǎn)物 內(nèi)源性卟啉激活為高能量不穩(wěn)定卟啉 該物質(zhì)與三態(tài)氧結(jié)合形成損傷細(xì)胞膜的單態(tài)氧 使細(xì)菌死亡 從而使痤瘡的炎癥皮損得以清除 紅光較藍(lán)光的組織穿透力更強(qiáng) 也具有一定的抗炎作用 它主要是通過刺激巨噬細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子 影響炎癥過程 愈合和損傷修復(fù)發(fā)揮治療作用 實(shí)驗(yàn)證明 藍(lán)光與紅光聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于藍(lán)光 激光主要是針對(duì)深部皮損 通過選擇性地破壞皮脂腺及其溫?zé)嵝?yīng)發(fā)揮治療作用 痤瘡的光療法 采用ALA PDT治療痤瘡的方法基于如下理由 太陽照射可改善痤瘡病變狀況 痤瘡丙酸桿菌可產(chǎn)生卟啉類物質(zhì)并可吸收415nm的光 用藍(lán)光照射痤瘡丙酸桿菌可激活菌中的卟啉 產(chǎn)生單線態(tài)氧 進(jìn)而殺死細(xì)菌 ALA可被毛囊皮脂腺吸收進(jìn)而轉(zhuǎn)化為原卟啉IX 用紅光和綠光單獨(dú)或復(fù)合照射可改善輕至中度痤瘡的狀況 目前較推崇的光動(dòng)力療法是在光療法的基礎(chǔ)上 局部給以5 氨基酮戊酸 ALA ALA可被毛囊皮脂腺單位吸收 并代謝為原卟啉 從而大大提高了光療的療效 并減少了傳統(tǒng)的口服光敏劑帶來的不良反應(yīng) ALA PDT治療痤瘡主要是殺滅細(xì)菌 其次是破壞皮脂腺 ALA PDT可用于治療各種類型及所有部位的痤瘡 此外 對(duì)毛囊炎 酒糟鼻 皮脂溢出癥的治療也有一定的療效 ALA PDT治療痤瘡 美國DUSA公司于2004年10月啟動(dòng)了ALA PDT治療中度到重度臉部痤瘡的多中心臨床II期的研究 研究表明 單次局部ALA PDT治療能改善中重度痤瘡 多次治療有明顯的療效 因?yàn)檫@種治療能抑制損傷部位的細(xì)菌 同時(shí)降低皮脂腺的活性 然而 一些早期的治療將ALA吸收數(shù)小時(shí) 帶來的明顯的副作用有治療時(shí)的疼痛 嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)以及色素沉著 ALA PDT治療痤瘡 局部ALA PDT治療后出現(xiàn)色素沉著是由于光動(dòng)力作用引起原卟啉IX在表皮層積聚而引起黑色素生成所致 口服ALA PDT治療后發(fā)生色素沉著可能是由炎癥而引起 因?yàn)樗Ｔ诓∪酥囟燃t斑腫脹后出現(xiàn) 最理想的PDT治療時(shí)能徹底清除痤瘡病原菌 局部6個(gè)月無新丘疹膿胞性病變出現(xiàn) ALA PDT治療痤瘡 近期 有研究表明用ALA15分鐘后 接下來用BLU U光治療6分鐘 應(yīng)用這種短暫的培育時(shí)間 研究表明對(duì)痤瘡有效 同時(shí)沒有