胰島素及其類似物的研究進(jìn)展.doc

胰島素及其類似物的研究進(jìn)展摘 要： 自胰島素首次用于治療糖尿病以來，隨著對(duì)糖尿病病理生理和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，胰島素的應(yīng)用越來越廣泛。本文主要對(duì)最近幾年有關(guān)胰島素及其類似物治療糖尿病的研究資料進(jìn)行綜述，深入分析胰島素及其類似物制劑的分類、給藥途徑、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等方面內(nèi)容。總體來說，膚島素及其類似物在臨床進(jìn)展迅速, 胰島素類似物在糖尿病的治療方面顯示了良好的臨床及市場(chǎng)前景。關(guān)鍵詞：膚島素；膚島素類似物；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；進(jìn)展糖尿病是因?yàn)橐葝u素分泌不足和（或）胰島素作用（敏感性）降低而導(dǎo)致的一組脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝紊亂的疾病病1。近年來，糖尿病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，1型糖尿病主要依賴外源性的胰島素控制血糖；2型的糖尿病隨著病情的惡化發(fā)展，胰島素也成為其控制血糖的主要藥物，因此，利用胰島素治療糖尿病已成為較有效的方式2。1 胰島素的種類1.1 速效胰島素速效胰島素是指在經(jīng)皮下注射給藥后，起效快，一般在餐前10 min之內(nèi)肌注給藥，餐后較快達(dá)到峰值，而且其藥效持續(xù)時(shí)間較短，在下一餐前不容易出現(xiàn)低血糖。目前用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素和賴谷胰島素三種超短效胰島素類似物，其特點(diǎn)是彌補(bǔ)了常規(guī)胰島素起效時(shí)間偏慢、作用時(shí)間偏長(zhǎng)的缺點(diǎn)，達(dá)峰時(shí)間提前，持續(xù)時(shí)間短，不易出現(xiàn)下一餐前低血糖，且使用更為方便，降低了低血糖的發(fā)生率3 4。這一藥代動(dòng)力學(xué)特征更符合人體生理胰島素和血糖變化譜，是用于解決餐后高血糖狀態(tài)的一類胰島素。1.2 短效胰島素短效胰島素是生物合成的人胰島素，見效時(shí)間較速效胰島素稍慢，藥效持續(xù)時(shí)間也稍長(zhǎng)，常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。短效胰島素通常要求在就餐前的30 min之內(nèi)皮下注射給藥，用餐后藥效起效速度相對(duì)與血糖高峰較一致，避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情況。注射較大劑量短效胰島素時(shí)，藥物儲(chǔ)存于皮下，目前對(duì)于儲(chǔ)存在皮下的胰島素療效和持續(xù)時(shí)間尚未有統(tǒng)一論斷。1.3 中效、長(zhǎng)效胰島素該類胰島素主要由低精蛋白生物合成，起效較短效胰島素慢，且持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，峰值不明顯，通常作為補(bǔ)充性的胰島素應(yīng)用于糖尿病血糖的控制中，作為正常胰島素分泌的補(bǔ)充，對(duì)餐后高血糖的療效不明顯5。中效胰島素一般在早上或者晚上睡覺前進(jìn)行皮下注射給藥，但是如果是在睡前給藥，需要預(yù)防晚間出現(xiàn)低血糖。長(zhǎng)效胰島素的種類有甘精胰島素、精蛋白鋅胰島素、地特胰島素，在藥物起效方面，相比中效胰島素而言，其分解及吸收需要的時(shí)間更長(zhǎng)，可以在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)起效，一般能夠在24 h內(nèi)發(fā)生作用，沒有峰值。長(zhǎng)效胰島素給藥后對(duì)人體的作用最接近正?；A(chǔ)人胰島素的分泌需求，作用平穩(wěn)，是長(zhǎng)期外源性胰島素的最佳選擇。甘精胰島素等電點(diǎn)為6.8，通過用甘氨酸替代胰島素A鏈第21位的門冬氨酸，并在B鏈羧基末端增加兩個(gè)精氨酸，用pH 為4的緩沖液，是無(wú)色澄明的溶液，注射到皮下( pH 7.4)形成細(xì)小的微沉淀物6，然后緩慢地分解為二聚體和單體被吸收。作用時(shí)間長(zhǎng)，峰濃度低，六聚體的穩(wěn)定性增加，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h。地特胰島素是諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的中性、可溶性長(zhǎng)效胰島素，其在第B29位的賴氨酸連接了一個(gè)C14脂肪酸，替代B30 位的蘇氨酸。在皮下注射部位，脂肪酸側(cè)鏈與組織間隙的白蛋白結(jié)合7。分子以六聚體形式存在，結(jié)合得更牢固，使胰島素的吸收時(shí)間延長(zhǎng)。其延緩作用的機(jī)制是與循環(huán)中白蛋白可逆結(jié)合，與白蛋白結(jié)合，進(jìn)一步延長(zhǎng)作用時(shí)間。作用持續(xù)時(shí)間大約14 h，當(dāng)使用較高劑量時(shí)，接近24h。該類藥物與中效胰島素相比可持續(xù)釋放，發(fā)揮長(zhǎng)效作用。1.4 預(yù)混胰島素此類藥物是短效或速效胰島素與中效胰島素按一定比例制成的預(yù)混制劑，使用時(shí)需要先混勻再注射。其中的速效胰島素能提供更快、更高的餐時(shí)胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移，速效胰島素降低餐后血糖后，血藥濃度迅速下降，減少下餐前的低血糖。精蛋白結(jié)合胰島素成分則可提供基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充，有效降低空腹血糖，其餐前注射的方式提高了患者就餐的靈活性和治療的順應(yīng)性。該類藥物既能利用短效或速效胰島素解決餐后高血糖，又有中效胰島素延長(zhǎng)血糖控制時(shí)間8。低血糖發(fā)生率更低，注射方式更靈活，越來越得到患者的青睞。表1 各種胰島素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)2 胰島素的給藥途徑注射給藥是最早應(yīng)用并最長(zhǎng)應(yīng)用的給藥方式，其中以皮下注射為最經(jīng)典的方式9。臨床為了進(jìn)一步提高患者用藥的療效及依從性，對(duì)胰島素的給藥途徑進(jìn)行深入研究，現(xiàn)階段，口服給藥、吸入給藥、腹腔給藥、黏膜給藥、超聲給藥、直腸給藥等是最新研究中提到的給藥方式，均具備一定療效。2.1 注射給藥目前胰島素注射給藥一般采取3 種方式：皮下注射、靜脈輸注、胰島素泵10。2.1.1 皮下注射給藥皮下注射給藥一般適用于中效胰島素，在強(qiáng)化治療時(shí)也用于短效胰島素。皮下注射給藥吸收快慢與注射部位和局部血流有關(guān)，安靜狀態(tài)下，吸收最快的部位是腹壁，上臂次之，大腿和臀部最慢。胰島素吸收還與劑量濃度和運(yùn)動(dòng)有關(guān)，劑量越大、濃度越高，吸收越慢，并且運(yùn)動(dòng)也會(huì)使吸收率增加。2.1.2 靜脈輸注主要適用于急重型糖尿病合并酮癥酸中毒，糖尿病非酮癥高滲性昏迷患者，其次是嚴(yán)重外傷、感染及外科手術(shù)前、中、后不能進(jìn)食或血糖控制不理想，不能進(jìn)行手術(shù)的糖尿病患者，選用小劑量速效胰島素靜脈輸注。胰島素（短效）靜脈輸注給藥后即刻發(fā)揮作用，持續(xù)時(shí)間短，半衰期45 min，故臨床主張小劑量持續(xù)靜脈滴注。2.1.3 胰島素泵（CSII）胰島素泵給藥更多是用于糖尿病的強(qiáng)化治療中。鑒于胰島素泵給藥可模擬生理胰島素的分泌過程，而且胰島素的輸入量能夠隨時(shí)根據(jù)患者的血糖變化值進(jìn)行調(diào)整，且輸注過程中輸注的部位準(zhǔn)確，血糖控制效果更為平穩(wěn)。給藥的泵有置入泵和體外泵，一般常外出者選擇置入泵更為方便?？偟亩?，胰島素泵給藥方式較靈活，操作方便，適用人群廣泛。2.2 非注射給藥吸入給藥主要指利用專門的器械霧化胰島素，再通過吸入達(dá)到肺部，該方式主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：肺泡的毛細(xì)血管其血液循環(huán)較好，上皮細(xì)胞具有較高通透性，且出現(xiàn)肝臟首過效應(yīng)可能性低，胰島素吸入肺部能夠迅速進(jìn)入血循環(huán)，并迅速起效。趙維綱等研究指出11，胰島素霧化吸入給藥，血藥濃度到達(dá)峰值的時(shí)間較皮下注射給藥快，起效也就更快。吸入給藥安全有效，操作也便捷，目前，被越來越多患者接受。經(jīng)口給藥是臨床治療中相當(dāng)常用的方式，方便、副作用率低，患者使用的依從性為最高。胰島素經(jīng)口給藥后，藥物在腸道中易被胃酸及各種酶分解，可能降低療效12。胰島素較大的分子質(zhì)量無(wú)法很好地穿透胃腸道的上皮細(xì)胞，吸收較差。當(dāng)前，口服胰島素藥物的制備中大量采用了復(fù)乳、脂質(zhì)體以及微球技術(shù)，使得胰島素口服效果的穩(wěn)定有所提升。腹腔給藥方式是比較新穎的胰島素給藥方式，主要通過皮下腹膜入口裝置給藥。一些關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究表明，腹腔給藥藥物是經(jīng)由肝門靜脈入肝，使得肝臟胰島素濃度比外周循環(huán)的濃度高，這相對(duì)更符合人體胰島素分泌過程。3 胰島素的臨床應(yīng)用3.1 治療的適應(yīng)癥（1）型糖尿病患者需終身胰島素替代以維持患者生命和生活；（2）口服降糖藥的型糖尿病病人，且長(zhǎng)期口服降糖藥物，血糖仍控制不佳者；（3）糖尿病急性代謝紊亂（如酮癥酸中毒、非酮癥高滲透性昏迷和乳酸性酸中毒）；（4）糖尿病病人合并重癥感染和慢性并發(fā)癥；（5）妊娠糖期糖尿病患者，如血糖不能單用飲食控制達(dá)到要求目標(biāo)值時(shí)，需用胰島素治療，禁用口服降糖藥；（6）糖尿病病人合并任何原因的慢性肝、腎功能不全者，及其它原因（如對(duì)口服藥物過敏）不能接受口服降糖藥治療者；（7）型糖尿病患者合并肺結(jié)核、腫瘤等消耗性疾?。唬?）營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病，各種繼發(fā)性糖尿病，尤其是垂體性來源的腫瘤，胰腺疾病， 細(xì)胞功能缺陷致病者；（9）新診斷的糖尿病，病人空腹血糖超過10.0 mmol/L 時(shí)；（10）臨床上類似糖尿病但血液中出現(xiàn)胰島細(xì)胞抗體或者抗谷氨酸脫羧酶抗體陽(yáng)性，使用胰島素治療。3.2 胰島素治療方案胰島素的臨床治療方案通?？砂ǎ海?）餐時(shí)速效胰島素，餐前應(yīng)用速效胰島素能夠很好的控制餐后高血糖。與基礎(chǔ)胰島素相比，餐時(shí)胰島素需要更頻繁的注射和血糖監(jiān)測(cè)，空腹血糖控制不佳。（2）每日1 次長(zhǎng)效（基礎(chǔ)）胰島素初使用胰島素治療患者，可以在現(xiàn)有口服藥物治療的基礎(chǔ)上增加長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素治療，基礎(chǔ)胰島素需要每日注射1 次，對(duì)于夜間和清晨血糖升高的患者作用好，其缺點(diǎn)就是不能很好控制餐后高血糖。另外，因?yàn)榛A(chǔ)胰島素劑量調(diào)整的靈活性較低，因此需要患者嚴(yán)格的遵守飲食方案。（3）每日1 次或2 次預(yù)混胰島素，預(yù)混胰島素可以每日1 次主餐前注射，或每日2 次，第2 針在早餐前注射，預(yù)混胰島素可控制餐后血糖，同時(shí)控制兩餐之間的血糖，然而，每日2 次的注射方案控制午餐后高血糖的能力較差。（4）基礎(chǔ)一餐時(shí)胰島素療法，其包含長(zhǎng)效胰島素和餐時(shí)速效胰島素，能夠提供最接近機(jī)體生理性的胰島素分泌模式，與其他治療方案相比，它能夠提供良好的血糖控制，并且飲食的靈活性更高一些，其主要的缺點(diǎn)是注射次數(shù)多，并且低血糖的風(fēng)險(xiǎn)高。4 不良反應(yīng)臨床研究提示，胰島素治療糖尿病最主要的不良反應(yīng)有增加體質(zhì)量、低血糖兩種，用藥過敏或注射部位出現(xiàn)脂肪萎縮情況極少13-15。出現(xiàn)低血糖的原因有，劑量太大、配制混合胰島素比例不當(dāng)、使用預(yù)混制劑前沒有充分搖勻、用藥后未進(jìn)食、增加了運(yùn)動(dòng)量或者同時(shí)應(yīng)用其他制劑等。一般大部分的不良反應(yīng)患者沒有自覺癥狀，可自行消失或者經(jīng)過對(duì)癥處理后消退，嚴(yán)重者及時(shí)送醫(yī)。5 小結(jié)糖尿病作為由于胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足而引起的一種慢性代謝性疾病，目前已經(jīng)給各國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)帶來沉重負(fù)擔(dān)，WHO提供的數(shù)字顯示，糖尿病發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率為5% 10%，我國(guó)的發(fā)病率為3%。在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病已經(jīng)成為位于腫瘤、心血管疾病之后的第三大威脅人類健康的疾??；而在我國(guó)糖尿病的患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題16。糖尿病的治療近年來取得很大進(jìn)展，胰島素類似物及其他劑型的胰島素是目前的研究方向17。預(yù)計(jì)未來將會(huì)有更多的新制劑和新工具出現(xiàn)，使糖尿病患者使用更方便，能更好地控制血糖，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。隨著臨床醫(yī)學(xué)及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，胰島素治療糖尿病的療效及給藥途徑具有更廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)1 吳旭,連小珂.胰島素及其類似物初始治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀J.臨床軍醫(yī)雜志,2009,37(1):127-131.2 張春云,蔡永明,張駿,等.胰島素及其類似物的研究進(jìn)展J.藥物評(píng)價(jià)研究,2010,33(6)436-447.3 肖琴，譚晴心 胰島素類似物與重組人短效胰島素持續(xù)皮下注射治療合并感染的2 型糖尿病的療效比較J 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