抗血小板藥物治療 .ppt

抗血小板藥物治療 發(fā)展與展望 現(xiàn)狀 以阿司匹林 氯吡格雷為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗血小板治療是冠心病治療的基石 但是臨床上 有一部分患者即使接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療 仍有不良事件發(fā)生 因此抗血小板藥物治療反應(yīng)的多樣性存為臨床普遍關(guān)注的焦點(diǎn)對(duì)新型抗血小板藥寄予厚望 抗血小板治療當(dāng)前認(rèn)識(shí) 三不 要素 不放大基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚新型抗血小板藥物不能承受之重 仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用 臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄未來的抗血小板治療格局 充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient 血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響 細(xì)胞因素COX 1抑制不充分 ASA COX 2mRNA過度表達(dá) ASA 血小板更新加速CYP3A代謝活性降低ADP暴露增加P2Y12 P2Y1旁路上調(diào) 臨床因素依從性差劑量不足吸收差藥物間相互作用其他 糖尿病 胰島素抵抗 BMI指數(shù) 吸煙 AngiolilloDJetal JAmCollCardiol 2007 49 1505 1516 BhattDL JAmerCollCardiol2004 遺傳因素CYP基因多態(tài)性GPIa基因多態(tài)性P2Y12基因多態(tài)性GPIIIa基因多態(tài)性COX 1基因多態(tài)性 血小板反應(yīng)多樣性 抗血小板治療的 三不 原則 不放大 需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚 需平衡新型抗血小板藥物不能承受之重 仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用 臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄 不放棄未來的抗血小板治療格局 充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient 影響抗血小板反應(yīng)多樣性的因素 遺傳因素 CYP2C19 CYP3A4 P gp hCE1 MRP3 甲基化 miRNA 非遺傳 環(huán)境 因素 DDI PPIs 飲食 紅酒 西柚汁 香蕉 推薦 水 種族 國人 普拉格雷或ASA只適宜小劑量 年齡 性別 體重與肥胖 吸煙 疾病 種類 病程 病情 依從性 服藥依從性 治療方案 LD MD DAT TAT PCI 支架 其它 遺傳因素只占15 VerstuyftC SimonT KimT EurHeartJ2009 30 1943 63 醫(yī)療因素的影響 PREMIER登記研究顯示過早停用氯吡格雷導(dǎo)致缺血性事件率的升高 K M曲線分析DES后30天早期停用氯吡格雷治療或未停藥患者的1 12個(gè)月內(nèi)心梗或其他再發(fā)缺血事件發(fā)生率 SpertusJAetal Circulation2006 113 2803 09 美國19中心 2002 2004年N 572 隨訪到12個(gè)月AMI患者植入至少1枚DES心梗后1個(gè)月 13 6 患者已經(jīng)停用氯吡格雷停用者特征年齡更大更多未婚受教育程度較低經(jīng)濟(jì)不寬裕更多心血管病病史接受出院前指導(dǎo)和康復(fù)指導(dǎo)的比例更低 藥物相互作用的影響 回顧性研究MEDCO顯示PPI可能減弱氯吡格雷效能 PPI聯(lián)合氯吡格雷治療 使心血管事件率升高 78 14 8 P 0 04 共患病因素的影響 2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降 1AngiolilloDJetal Diabetes 2005 54 2430 5 2AngiolilloDJetal JAmCollCardiol2006 48 298 304 無反應(yīng)性 血小板聚集抑制率 10 低反應(yīng)性 血小板聚集抑制率10 29 正常反應(yīng)性 血小板聚集抑制率 30 56 6 38 糖尿病 非糖尿病 急性期治療1 n 52 長期治療2 n 120 300mg負(fù)荷量后24hrs 0 20 40 60 80 血小板聚集率 P 0 001 P 0 0001 ADP20 mol L ADP6 mol L T2DM No DM T2DM No DM 其他因素 吸煙or不吸煙 氯吡格雷治療的反應(yīng)多樣性 值得我們關(guān)注的因素是多方面的 遺傳學(xué)因素 在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占15 VerstuyftC SimonT KimT EurHeartJ2009 30 1943 63 抗血小板治療的 三不 原則 不放大 需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚 需平衡新型抗血小板藥物 仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用 臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄 不放棄未來的抗血小板治療格局 充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient 盡管替格瑞洛 倍林達(dá) 不是前體藥 但它通過肝臟CYP3A4代謝的化合物同樣起效 占母體化合物的1 3 CYP3A4是其體內(nèi)代謝 療效的潛在影響因素1JACC最近發(fā)表的文章也表明 即使使用普拉格雷60mg負(fù)荷劑量 仍有1 4的患者未達(dá)到50 的血小板抑制率 這說明普拉格雷反應(yīng)多樣性的現(xiàn)實(shí)存在2PLATO研究顯示替格瑞洛和氯吡格雷一樣 PPI亞組MACE顯著高于非PPI亞組3提示可能有因素影響替格瑞洛的血小板反應(yīng)性 CYP3A4 影響替格瑞洛療效的基因型 表型的進(jìn)行仍需相關(guān)研究因此 隨著對(duì)于新藥物的血小板反應(yīng)多樣性理解和研究不斷深入 將來對(duì)各種抗血小板藥物反應(yīng)多樣性應(yīng)有更深入的認(rèn)識(shí) 新型抗血小板藥物 同樣存在反應(yīng)多樣性的問題 HustedSetal CardiovascularTherapeutics 2009 27 259 274Bonelloetal JACC 2011 58 467 473GoodmanSGetal Circulation publishedonlineJanuary18 2012 新型抗血小板藥物 普拉格雷反應(yīng)多樣性較氯吡格雷小一些 AdaptedfromBrandtJTetal AmHeartJ 2007 153 66 e9 e16 血小板聚集功能檢測 新型抗血小板藥物 普拉格雷也存在反應(yīng)多樣性問題 約25 的患者接受普拉格雷60mg負(fù)荷量后 VASP測定血小板聚集抑制率低于50 為高活性狀態(tài) Highon treatmentreactivity HTPR HTPR患者隨訪30天的缺血性事件率高于血小板反應(yīng)正?；颊?Goodresponders GR OnelloL PansieriM ManciniJ etal JAmCollCardiol 2011 58 467 473 25 患者為血小板高活性 30天事件率升高 新型抗血小板藥物 換用普拉格雷可提高抑制率 但顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn) ACS行氯吡格雷維持治療者 換用普拉格雷60mg負(fù)荷劑量2小時(shí)內(nèi)或普拉格雷10mg維持劑量1周 血小板功能可獲進(jìn)一步顯著抑制 SWAP研究 TRITION TIMI38研究 RRI 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加 納入擬行PCI治療的中高危ACS患者13608例 隨機(jī)給予氯吡格雷300mg 75mg或普拉格雷60mg 10mg 隨訪15個(gè)月 AngiolilloDJ SaucedoJF DeraadR etal JAmCollCardiol2010 56 1017 23 WiviottSD etal NEnglJMed 2007 357 2001 15 新型抗血小板藥物 換用替格瑞洛可實(shí)現(xiàn)高血小板抑制 但存在諸多安全性局限 GurbelPA BlidenKP ButlerK etal Circulation2010 121 1188 99 P 0 0001 P 0 001 P 0 05 給予一次氯吡格雷300mg負(fù)荷后無反應(yīng)者 換用替格瑞洛可比高劑量氯吡格雷實(shí)現(xiàn)更高效 穩(wěn)定的血小板抑制 氯吡格雷無反應(yīng) 血小板聚集率 基線聚集率 治療后聚集率 10 N 98 共有4例患者發(fā)生5起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件 包括MI 低血壓 房顫和心動(dòng)過緩 均發(fā)生于替格瑞洛治療期間或治療后替格瑞洛治療期間共發(fā)生大出血1例和小出血3例 氯吡格雷治療期間未出現(xiàn)出血事件呼吸困難發(fā)生率 替格瑞洛13例vs 氯吡格雷4例 RESPOND研究 新型抗血小板藥物 替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16 PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時(shí)間277天 替格瑞洛顯著降低CV死亡 MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)16 Daysafterrandomisation 0 60 120 180 240 300 360 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累積發(fā)生率 9 8 11 7 HR0 84 95 CI0 77 0 92 p 0 0003 Clopidogrel Ticagrelor 新型抗血小板藥物 但替格瑞洛組手術(shù) non CABG 出血顯著升高 非CABG患者 PCI或MMACS患者 CABG患者2 非CABG患者98 急性冠脈綜合征患者 K Mestimatedrate peryear 25 0 6 5 4 3 2 1 Non CABGPLATOmajorbleeding 4 5 3 8 p 0 03 2 8 2 2 p 0 03 Ticagrelor Clopidogrel Non CABGTIMImajorbleeding 新型抗血小板藥物 對(duì)于部分特殊類型患者 普拉格雷未帶來臨床凈獲益 TRITION TIMI38研究 對(duì)于行PCI治療的中高危ACS患者 普拉格雷顯著降低總體主要終點(diǎn)事件率 但亞組分析 對(duì)其中有腦血管疾病史的患者 普拉格雷顯著有害 HR 1 54 p 0 04 對(duì)年齡 75歲 體重 60kg的患者 普拉格雷治療未帶來凈獲益 WiviottSD etal NEnglJMed 2007 357 2001 15 危險(xiǎn)比 普拉格雷更優(yōu) 氯吡格雷更優(yōu) 新型抗血小板藥物 Ticagrelor與PPI的相互作用 替格瑞洛與PPI聯(lián)用 心血管事件率顯著上升 11 0 vs 9 2 HR1 24 95 CI1 07 1 45 GoodmanSG ClareR PieperKS etal Associationofprotonpumpinhibitoruseoncardiovascularoutcomeswithclopidogrelandticagrelor InsightsfromPLATO Circulation2012 DOI CIRCULATIONAHA 111 032912 HR1 24 95 CI1 07 1 45 新型抗血小板藥物 療效與安全性權(quán)衡 致使權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)新藥推薦更加謹(jǐn)慎 新型抗血小板藥出血風(fēng)險(xiǎn) 初上市紛紛獲FDA黑框警示 出血 包括危及生命的 致命性 是最常見的不良反應(yīng) 建議活動(dòng)性病理性出血 既往TIA或卒中或近期需手術(shù)包括CABG患者禁用體重 60kg和年齡 75歲慎用 最常見的不良反應(yīng)為呼吸困難14 出血12 建議活動(dòng)性病理性出血 既往顱內(nèi)出血或近期需手術(shù)包括CABG患者禁用ASA維持劑量應(yīng)控制于75 100mg d Fromthelatestlabelrevisionbyhttp www fda gov default htm 抗血小板治療的 三不 原則 不放大 需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚 需平衡新型抗血小板藥物不能承受之重 仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用 臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄 不放棄未來的抗血小板治療格局 充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient 抗血小板治療藥物治療 療效與安全性平衡需貫徹藥物選擇的始終 血小板反應(yīng)多樣性的分布特點(diǎn)及臨床影響 SerebruanyVetal JAmCollCardiol 2005 45 246 51 AngiolilloDJetal JAmCollCardiol 2007 49 1505 16 氯吡格雷服藥前后血小板聚集率的變化 5 MADP誘導(dǎo) 20 10 0 11 20 31 40 51 60 71 80 91 100 患者數(shù) n 低反應(yīng)者可能會(huì)發(fā)生較高的血栓性事件 高反應(yīng)者可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn) 抗血小板藥物治療當(dāng)前策略 PCI患者采用高劑量氯吡格雷可有效權(quán)衡療效與安全性 MehtaSR etal Lancet 2010 376 1233 43 RRR14 P 0 039 加倍劑量氯吡格雷顯著降低PCI患者30天一級(jí)療效終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14 加倍劑量組CURRENT大出血略有增加 但TIMI大出血 顱內(nèi)出血 致死性出血或CABG相關(guān)出血無明顯升高 全程貫徹藥物風(fēng)險(xiǎn)管理 優(yōu)化ACS患者抗栓治療 氯吡格雷 非臨床研究評(píng)價(jià) 經(jīng)過完備評(píng)估 大量RCT研究驗(yàn)證良好安全性 CAPRIE CURE CREDO COMMIT CCS MATCH CARESS CLARITY CHARISMA CASPAR CURRENT ACTIVE 臨床研究評(píng)價(jià) 上市后評(píng)價(jià) Prasugrel Ticagrelor TRITONTIMI 38研究 PLATO研究 FDA 歐盟 SFDA獲批用于臨床10 年 以實(shí)踐驗(yàn)證良好安全性 全球 1億治療患者中國 400萬治療患者 歐盟獲批2009年FDA獲批 黑框警示出血風(fēng)險(xiǎn) 歐盟獲批2011 7 20 FDA獲批 黑框警示出血風(fēng)險(xiǎn) 經(jīng)過完備評(píng)估 經(jīng)過完備評(píng)估 現(xiàn)狀 遵循權(quán)威指南的標(biāo)準(zhǔn)化治療仍是有力手段 國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦 氯吡格雷 阿司匹林雙聯(lián)抗血小