膜性腎病.ppt

特發(fā)性膜性腎病治療策略 2012 06 07 概念 腎小球臟層上皮細胞下免疫復合物彌漫性沉積 腎小球基底膜增厚伴 釘突 形成為病理特征的腎小球疾病 臨床上多表現(xiàn)為腎病綜合征或蛋白尿 是引起成人原發(fā)性腎病綜合征最常見的組織病理學類型之一 也是導致成人終末期腎衰竭的主要腎小球疾病之一 病理一 光鏡檢查原發(fā)性膜性腎病在光鏡下以腎小球臟層上皮細胞下免疫復合物彌漫性沉積 腎小球基底膜增厚伴 釘突 形成 引起腎小球毛細血管壁彌漫性增厚 但不伴有細胞增生為病理特征的腎小球疾病 免疫熒光原發(fā)性膜性腎病免疫熒光檢查各期基本相似 即IgG C3沿腎小球毛細血管壁細顆粒狀沉積 有的患者C3熒光強度較弱 部分患者無C3沉積 小于5 病理二 電鏡1期電子致密物沉積于上皮細胞下與基底膜之間2期釘突形成3期基底膜明顯增厚 電子致密物沉積于增厚的基底膜內4期不規(guī)則增厚的基底膜內沉積的電子致密物明顯減少或消失 呈蟲蝕狀缺損5期恢復期 原發(fā)性MN在腎小球系膜區(qū)很少出現(xiàn)電子致密物的沉積 系膜區(qū)電子致密物的沉積往往提示MN繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或乙肝相關腎炎等繼發(fā)性因素 特發(fā)性膜性腎病臨床及病理特點 病理 腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積 導致毛細血管基底膜彌漫性增厚 60 表現(xiàn)為腎病綜合征 約1 3自發(fā)緩解1 3腎功能穩(wěn)定 1 3發(fā)生腎功能不全 Fervenza F C etal ClinJAmSocNephrol2008 3 905 919 光鏡 基底膜增厚 釘突形成 無系膜細胞增生 免疫熒光 IgG和C3沉積 電鏡 上皮下電子致密物沉積 GlassockRJ NEnglJMed2009 病理特點 上皮下免疫復合物沉積 A循環(huán)免疫復合物沉積 B原位免疫復合物形成 循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結合 C外源性抗原抗體復合物結合至毛細血管壁 足細胞受損機制 上皮下免疫復合物的形成補體激活C5b 9膜攻擊復合物形成足細胞受損及病理改變 B細胞的增殖及活化 特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制 臨床表現(xiàn)特點 腎綜 70 80 高血壓 13 55 腎靜脈血栓形成 4 52 腰痛 血尿 腎功能異常腎功能突然惡化 低血容量 腎靜脈血栓形成 臨床表現(xiàn)一 70 80 的膜性腎病患者表現(xiàn)為腎病綜合征 而兒童表現(xiàn)為腎病綜合征的原發(fā)性MN較少見 僅占2 20 的患者表現(xiàn)為持續(xù)性非腎病綜合征范圍蛋白尿 30 患者有鏡下血尿 且多見于兒童 肉眼血尿少見 小于5 13 55 的患者在首次診斷時可伴高血壓 10 患者在就診時就已出現(xiàn)腎功能損害 臨床上原發(fā)性MN患者往往癥狀比較隱匿 病情常遷延 進展緩慢 臨床表現(xiàn)二 突然發(fā)作的MN 多為繼發(fā)性MN 如繼發(fā)于SLE 腫瘤等 還有排除MN疊加有其他腎臟病變如新月體性腎炎 患者突然蛋白尿增加 突然肉眼血尿或腎功能急劇惡化 應警惕腎靜脈血栓形成 80 以上患者尿蛋白超過3g 有時甚至超過20g 24h非選擇性蛋白尿低白蛋白血癥 IgG也常低 補體下降要考慮SLE相關性MN 診斷與鑒別診斷 臨床表現(xiàn)為腎病綜合征 大量蛋白尿或持續(xù)性非腎病綜合征范圍蛋白尿的成人患者 都要考慮膜性腎病的可能 最終確診依靠腎活檢病理診斷 應考慮患者臨床表現(xiàn) 光鏡 免疫熒光和電鏡的檢查結果 在兒童患者 應注意排除HBV相關性MN女性患者應注意排除SLE相關性MN老年患者應警惕惡心腫瘤相關性MN 乙肝病毒相關性腎炎 肝炎癥狀多較輕微 甚至無癥狀 可表現(xiàn)為乏力 食欲減退 腹脹 肝區(qū)脹痛等 除HBsAg陽性外 HBcAg HBcAg陽性率在90 左右 腎炎的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性腎小球腎炎相似 輕者僅有輕度的蛋白尿 也可呈大量的蛋白尿 部分病人有水腫 血尿 高血壓等腎炎綜合征的表現(xiàn) MGN很少有高血壓或腎功能不全 MPGN大約有40 出現(xiàn)高血壓 20 腎功能不全 血清HBV抗原陽性腎組織切片中找到HBV抗原除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病 狼瘡性腎炎 腎外表現(xiàn)蝶形皮疹 盤狀紅斑 光過敏 口腔潰瘍 無痛 關節(jié)炎 漿膜炎 神經(jīng)系統(tǒng)病變 癲癇 精神癥狀 血液學異常 溶血性貧血伴網(wǎng)織紅細胞增多 白細胞 淋巴細胞 血小板減少 免疫學異常 LE細胞陽性 或抗ds DNA抗體滴定度升高 或抗Sm抗體陽性 或梅毒血清試驗假陽性 至少持續(xù)6個月 并由蒼白螺旋體制動試驗或熒光螺旋體抗體吸附試驗證實不是梅毒 抗核抗體陽性腎損害 持續(xù)性蛋白尿或3 以上 細胞管型 紅細胞 血紅蛋白 顆?；蚧旌闲怨苄?腫瘤與腎損害 腫瘤對腎臟的損害包括腎臟本身的腫瘤 腎外腫瘤轉移和浸潤 腫瘤相關腎病 腫瘤的代謝產物等所致的腎臟病變惡性腫瘤可導致腎前性 腎性 腎后性的腎臟受損及功能不全 甚至可表現(xiàn)為急性腎衰竭 膜性腎病 常導致腎病綜合征 成人5 10 的膜性腎病與腫瘤相關 以肺癌和結腸癌最常見 腫瘤相關的膜性腎病男性多見 年齡50歲以上 表現(xiàn)為典型的腎病綜合征 40 50 的病人其腎病綜合征的表現(xiàn)早于腫瘤的診斷 40 腫瘤和腎病綜合征同時出現(xiàn) 對于所有膜性腎病的病人應該尋找腫瘤的可能 尤其對于50以上的男性病人 包括個人史 體檢和標準生化檢查 還應接受常規(guī)腫瘤篩選 胸片 結腸鏡 胃鏡 CT等 膜性腎病自然病程 蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定 1 3 1 3 1 3 自發(fā)緩解 進行性發(fā)展腎功能不全 特發(fā)性膜性腎病治療策略 對癥治療并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療 非免疫性治療對于MN患者至關重要 無論何時 對于高血壓的治療 非特異性的降蛋白尿方法和防止腎病階段的其他并發(fā)癥是整體治療策略中不可忽視的部分 包括控制血壓 減少蛋白尿 降脂及抗凝治療 高血壓 蛋白尿和高血脂癥均是腎臟疾病進展的獨立危險因素 對于MN患者 如無禁忌癥 應首選ACEI和 或 ARB控制血壓 一般要求血壓控制在130 80mmHg作用 以有利于減少蛋白尿 對于老年人血壓應適當放寬 以防腦梗死 調脂藥物應首選他丁類以及抗凝治療等 對癥治療 1 飲食腎功能正常時 蛋白質攝入0 8 1 0g kg d蛋白質的攝入限制 能否提高緩解率還未得到證實2 降壓ACEI和ARB類藥物降低蛋白尿保護腎功能血壓控制目標125 75mmHg 對癥治療 3 水腫治療限制鈉鹽 臥床擴容利尿對有效循環(huán)血容量不足的患者 體位性低血壓 頸靜脈充盈差 應先擴容 糾正容量不足后再利尿擴容 可選用右旋糖酐 血漿 白蛋白等 對癥治療 利尿劑的選用 輕度水腫可選用噻嗪類利尿中 重度水腫選用速尿等袢利尿劑 速尿20 120mg 次 利尿治療不可過快 防止血栓形成聯(lián)合治療部分病人因低蛋白血癥重 限鹽不足等原因 應改變給藥途徑 聯(lián)合兩種利尿藥物 重度水腫病人藥物治療無效可采用超濾脫水治療 特發(fā)性膜性腎病治療策略 對癥治療并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療 高脂血癥 NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高可致動脈粥樣硬化 還能促進腎小球硬化甘油三酯增高為主選用貝特類非諾貝特0 1g 3 d 苯扎貝特0 2g 3 d膽固醇增高為主者選用他汀類 血栓形成及栓塞 膜性腎病肺栓塞發(fā)生率11 腎靜脈血栓形成發(fā)生率35 血漿白蛋白 20g L的高?；颊邞Ｒ?guī)應用抗凝藥 潘生丁0 1g 3 日 或阿司匹林20 30mg 3 日高粘血癥和高凝血癥患者 低分子肝素5000IU IH 20 30d 減少因治療所致的合并癥 感染 IMN病人存在低蛋白血癥 低免疫球蛋白血癥 低補體血癥 免疫抑制治療等導致免疫功能低下卡氏囊蟲性肺炎 PCP 防治可使用TMP SMZ 巨細胞病毒 CMV 感染防治可使用更昔洛韋或更昔洛韋的前體valganciclovir 至少3月 IMN病人長期使用免疫抑制藥物 深部真菌感染可能性大 早期治療是降低病死率的關鍵出現(xiàn)感染后應迅速調整免疫抑制藥物用量或停用 丙種球蛋白等支持治療 減少因治療所致的合并癥 骨病 糖皮質激素通過增加鈣 磷的代謝 影響腸道對鈣的重吸收 易引起骨質疏松 骨折 與激素的劑量 療程相關 長期小劑量激素也可引起骨密度降低在激素治療的同時應補充鈣劑和維生素D 二磷酸鹽類藥物如依替磷酸鈉 阿倫磷酸鈉可治療激素相關性骨質疏松使用鈣劑時要預防發(fā)生腎結石和腎功能不全 特發(fā)性膜性腎病治療策略 對癥治療并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療 IMN患者危險分級及治療原則 低度危險患者 腎功能正常 6個月內蛋白尿 4g 24h治療 ACEI ARB隨訪 腎功能 血壓 蛋白尿 評估危險度中度危險患者 腎功能正常 6個月內蛋白尿 4g 24h但 8g 24h治療 激素 細胞毒藥物或CsA高度危險患者 腎功能不全 SCr 265 2umol L 或腎萎縮 蛋白尿 8g 24h治療 一般不應用免疫抑制劑治療 非透析療法 特發(fā)性膜性腎病治療策略 對癥治療并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療 2012KDIGO指南 初始治療 替代治療 2012KDIGO指南 不推薦作為初始方案 不推薦單獨使用皮質激素治療 1B 不建議單獨使用嗎替麥考酚酯 MMF 治療 2C 不建議使用利妥昔單抗作為初始治療 2D 不建議使用促腎上腺皮質激素 ACTH 作為初始治療 2C 治療無效 高緩解率 且起效快速低復發(fā)率減少激素用量或無激素治療高治療耐受性 副作用發(fā)生率低長期的腎保護作用 理想的腎病綜合征免疫抑制方案 CD4 B7 CD28 CD40 CD40L MHCII TCR Calcineurin MAPkinases IL 2 IL 2R Targetofrapmycin TOR IL 15 IL 7 IL 9etal Cyclin CDK M G2 G1 S denovonucleotidesynthesis GC GC Tcell GC R NF B CTX Aza MMF LEF Rituximab Sirolimus anti IL 2R舒萊 賽尼哌 CsA FK506 OKT3 anti CD40 anti CD40L FTY720 誘導歸巢 免疫抑制劑的作用靶點 I Ba 治療方案 腎功能正常 伴有腎病綜合征或尿蛋白大于3 5g d的原發(fā)性MN 激素聯(lián)合細胞毒藥物可增加蛋白尿的緩解和腎存活率 標準劑量的激素治療 加用環(huán)磷酰胺 也可考慮加用CsA 對于激素抵抗或不能耐受激素和 或 細胞毒藥物的原發(fā)性MN患者 他克莫司可能會有效 治療方案 伴有腎功能損害的原發(fā)性MN患者 標準劑量及療程的激素聯(lián)合CTX 如果患者能耐受甲潑尼龍沖擊治療 可考慮甲潑尼龍沖擊后口服潑尼松維持并聯(lián)合CTX積極治療 對于治療無效或抵抗 可考慮激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療 但當GFR小于40ml l禁用環(huán)孢素 在積極考慮免疫抑制劑聯(lián)合治療以最大限度地保護患者的腎功能 延緩病情進展時 應全面評價患者的整體病情和全身狀況 綜合考慮治療風險 效益關系 激素的使用方法 激素的應用原則 首始量足 減量要慢 維持要長 潑尼松1mg kg d 足量治療8周后 每1 2周減原劑量的5 10 或5 10mg 以最小有效劑量10 15mg維持至少6 12個月甚至更長時間 總療程1至1年半 甚至2年 為了方便 可每周減少潑尼松5mg 減量至0 5mg kg d 時停止減量 用此劑量2 3個月 以后再緩慢減量 通常是每2周減少5mg或更慢 減量至潑尼松0 25mg kg d 維持1 2年 CTX使用方法 其作用機制為與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結 抑制DNA的合成 也可干擾RNA的功能 屬細胞周期非特異性藥物 繁殖旺盛細胞對本藥特別敏感 能較快殺滅抗原敏感性小淋巴細胞 主要殺滅B細胞 還能抑制T細胞 2 3mg kg d 分2次口服或靜脈注射 200mg溶于20ml生理鹽水中 隔日靜脈注射 或每次600一1200mg 每7一10日一次 小兒常用量口服每日按體重2 6mg kg 靜脈注射每次2 6mg kg 每日或隔日一次 或每次10一15mg kg 每周一次 以氯化鈉注射液20ml稀釋后緩慢注射總劑量超過30g時患惡性腫瘤的發(fā)生率比對照組高10 而總劑量10g以內則幾乎是安全的 對于性腺的損害 與CTX的療程長短有關 有人認為劑量應少于3mg kg d 療程少于90天 累及總量小于150mg kg 對于膜性腎病患者 4 6mg kg d 口服6 12個月 并依據(jù)CsA血漿濃度 100 200ng ml 調整劑量 開始治療時并用激素潑尼松1 2mg kg d 口服2個月 治療有效后迅速逐步減量 撤除激素 血濃度高于300ng ml時 可導致不可逆性腎損害腫瘤 腎功能不全 免疫缺陷 病毒或真菌感染 未經(jīng)控制的高血壓 白細胞及血小板明顯下降及嚴重的肝功能損害的禁用 環(huán)孢素A的臨床應用 CsA作用于足細胞 使足細胞骨架調節(jié)蛋白synaptopodin磷酸化 穩(wěn)定足細胞actin細胞骨架 降低尿蛋白 CsA CSA治療膜性腎病 緩解率高聯(lián)合激素治療比單用CSA治療復發(fā)率低Ccr 60ml min和 或嚴重腎間質纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用 當GFR小于40ml l禁用環(huán)孢素 他克莫司對足細胞的保護作用 足細胞 腎小球基底膜 膠原IV 層粘連蛋白 TRPC6 瞬時受體電位陽離子通道蛋白6 TRPC6 是聯(lián)系足細胞裂孔隔膜與細胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足細胞損傷的主要病因之一 抑制其活性可有效治療足細胞病 JAmSocNephrol2008 17 1071 1075 他克莫司能夠與TRPC6結合 抑制其活性發(fā)揮抑制足細胞損傷及緩解蛋白尿的作用 他克莫司 與環(huán)孢霉素A同屬鈣調免疫抑制劑 但是 免疫抑制作用更強腎毒性相對較小能抑制多種細胞因子 IL 10 IL 8 VPF 影響體液免疫及相關的變化 鈣調免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機制 免疫機制非免疫機制 抑制B細胞 作用于足細胞 作用于T細胞 FK506 CSA 他克莫司治療膜性腎病 PragaetalKI71 2007 他克莫司單藥治療18月 他克莫司治療緩解率高 94 vs35 腎功能不全發(fā)生率低 5 vs25 停藥后復發(fā)47 前瞻性 多中心 RCT A組 單用TAC 25例 B組 安慰劑 23例 治療18月 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 他克莫司治療大量蛋白尿的膜性腎病 Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria 前瞻性 對照 C CTX 激素 16例 T TAC 激素 14例 結果 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 TAC組和CTX組的完全緩解率 log lanktestP 0 018 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 兩組緩解率相當 但TAC組緩解更快 TAC 激素vsCTX 激素 MinChen AmJMedSci 2010 TAC組緩解更快6月時緩解率TACvsCTX 85 vs65 12月兩組緩解率 復發(fā)率無顯著差異 北大醫(yī)院A組 TAC 激素 39例 B組 CTX 激素 34例 治療9月 前瞻性 多中心 RCT 他克莫司治療復發(fā)膜性腎病 WeiChen AmJMedSci 2012 他克莫司 激素治療12月緩解率78 6 1例復發(fā) 中山一院14例患者治療12月 前瞻性 多中心 無對照 他克莫司治療膜性腎病 緩解率高 緩解快復發(fā)率與CTX相當相對低的腎毒性最佳方案選擇需進一步大樣本研究 FK506的臨床應用 適用于CsA治療的腎病綜合征患者均可適用 此外 FK506還適用于應用CsA治療毒性反應較大而不能繼續(xù)的患者 但兩者藥物不可同時應用 最好是CsA停用幾日后再用FK5060 15mg kg 每日分2次口服 療程至少3個月腎毒性神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應 對胰島細胞具有毒性牙齦增生 多毛 高血壓繼發(fā)感染等 霉酚酸酯治療IMN 是霉酚酸 MPA 的2 嗎啉基乙酯化產物 能選擇性地抑制T B細胞中的次