制藥用水管理規(guī)程.doc

制藥用水管理規(guī)程1 目的：建立公司制藥用水管理的標(biāo)準(zhǔn)程序，使制藥用水的管理全過程程序化和規(guī)范化，保證公司經(jīng)營活動(dòng)的順利進(jìn)行。2 適用范圍：適用于公司制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)管理。3 職責(zé)：設(shè)備部。4 程序4.1公司的制藥用水系統(tǒng)包括飲用水系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)。根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求，選擇合適的純化水。4.1.1飲用水主要用于藥品包裝材料粗洗用水、中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤、提取、藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水等用水。4.1.2純化水主要用于藥品的配料、直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水、配制普通藥物制劑用的溶劑、口服制劑配制用溶劑或稀釋劑、制劑用器具的精洗用水和飲片的提取溶劑。4.2純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的總體配置管理4.2.1純化水系統(tǒng)工藝流程為：飲用水箱-原水泵-巴氏滅菌換熱器-多介質(zhì)過濾器-活性炭過濾器-雙軟化器(分別再生同時(shí)運(yùn)行)-保安過濾器-高壓泵-一級(jí)RO處理系統(tǒng)-中間水箱-二級(jí)高壓泵-二級(jí)RO處理系統(tǒng)-純化水箱。必要的加藥裝置及清洗系統(tǒng)。4.2.2純化水系統(tǒng)整套裝置的工作基于(但不限于)以下幾個(gè)方面：整套裝置應(yīng)遵循一個(gè)程序運(yùn)行；即使無用水需求，純化水制備系統(tǒng)也保持低頻循環(huán)運(yùn)行。產(chǎn)品出水根據(jù)純化水儲(chǔ)罐的液位來控制，對(duì)一級(jí)，二級(jí)RO產(chǎn)水的電導(dǎo)率(此電導(dǎo)率的值可以設(shè)定)進(jìn)行連續(xù)性的監(jiān)控，帶有不合格水排放和自動(dòng)報(bào)警功能；當(dāng)二級(jí)產(chǎn)品水的電導(dǎo)率低于設(shè)定值的時(shí)候產(chǎn)品水開始進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐；二級(jí)濃水排放至原水箱回收利用。4.2.3產(chǎn)品水直接接觸的所有部件采用316L不銹鋼，二級(jí)反滲透前管路采用SUS304。4.2.4各存儲(chǔ)單元機(jī)械拋光后Ra0.4m，外表面亞光處理。4.2.5從主管道的外表面測(cè)量，無長于3倍分支管道內(nèi)徑的盲管。4.2.6為方便驗(yàn)證每個(gè)處理單元的出水質(zhì)量，對(duì)單體設(shè)備的性能進(jìn)行確認(rèn)，各設(shè)備單元設(shè)置取樣點(diǎn)。4.2.7純化水預(yù)處理系統(tǒng)和整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)85以上巴氏消毒。4.2.8必須使用衛(wèi)生設(shè)計(jì)的閥門、泵和接口，在微生物控制比較嚴(yán)格的場合禁止使用球閥。4.3純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)處理配置管理4.3.1原水箱材質(zhì)為304不銹鋼，裝有液位變送器控制裝置，能夠控制自動(dòng)補(bǔ)水，高液位停止補(bǔ)水，低液位水泵停機(jī)，原水進(jìn)水閥采用氣動(dòng)蝶閥材質(zhì)304。4.3.2原水泵供水壓力滿足RO膜前壓力要求及過濾器沖洗時(shí)流速要求，泵體材質(zhì)為304不銹鋼，泵進(jìn)出口安裝必要的閥門、壓力表及流量計(jì)。4.3.3預(yù)處理系統(tǒng)安裝板式換熱器，換熱器連接鍋爐蒸汽，板式換熱器出水口、循環(huán)回水安裝溫度傳感器及控制儀表、控制閥門，定期通過循環(huán)加熱對(duì)預(yù)處理系統(tǒng)進(jìn)行巴氏消毒。4.3.4多介質(zhì)過濾器布水方式為“上進(jìn)下出”，能實(shí)現(xiàn)手動(dòng)正洗、反洗、排污操作。罐體材質(zhì)為304不銹鋼內(nèi)表面進(jìn)行內(nèi)襯（丁基膠）處理（耐巴氏消毒）。多介質(zhì)過濾器內(nèi)裝卵石、砂礫、石英砂等介質(zhì)。多介質(zhì)過濾器的選型滿足出水濁度要求。4.3.5活性炭過濾器布水方式為“上進(jìn)下出”，能實(shí)現(xiàn)手動(dòng)正洗、反洗、排污操作。活性炭過濾器實(shí)現(xiàn)巴氏消毒程序控制微生物滋生?；钚蕴窟^濾器內(nèi)裝卵石和椰殼型活性炭。罐體材質(zhì)為304不銹鋼內(nèi)表面進(jìn)行內(nèi)襯膠處理（耐巴氏消毒）。活性炭過濾器的選型滿足出水余氯（0.1ppm）、微生物（600個(gè)ml)指標(biāo)要求。4.3.6軟化器單元采用兩臺(tái)串聯(lián)運(yùn)行的全自動(dòng)軟水器，每臺(tái)軟水器均具有100%的供水能力。軟化運(yùn)行、反沖洗、吸鹽、再生等全過程采用全自動(dòng)程序化控制。兩個(gè)軟水器交替自動(dòng)進(jìn)行再生，交替供水，運(yùn)行時(shí)串聯(lián)，再生時(shí)一備一用。再生過程通過定時(shí)來確定，并帶有互鎖裝置，以確保兩個(gè)軟化器不會(huì)同時(shí)再生。軟化器采用不銹鋼304材質(zhì)過濾罐，內(nèi)表面進(jìn)行內(nèi)襯膠處理，罐體的體積應(yīng)保證樹脂的裝填量，鹽箱采用PE材料。軟水罐表面應(yīng)光滑、平整、美觀，強(qiáng)度大，不易破損。樹脂應(yīng)選用的優(yōu)質(zhì)強(qiáng)酸性鈉離子交換樹脂。軟化器的選型滿足出水硬度：1ppm要求。4.3.7在排放點(diǎn)閥排水之間必須有空氣隔離裝置；排放點(diǎn)需標(biāo)注于P&ID圖中。從排放點(diǎn)到地面排水漏斗的距離（空氣隔離距離）大小應(yīng)為兩倍排放管口徑。4.3.8保安過濾器采用5 m過濾器，保護(hù)反滲透膜不被堵塞，過濾器應(yīng)易于拆卸和安裝。保安過濾器采用304不銹鋼或更好不銹鋼材質(zhì)過濾筒。過濾器配備進(jìn)口和出口壓力表。系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)最大限度地減少微生物生長的可能，避免對(duì)純化水的意外污染，保安過濾器前滿足6D要求，保安過濾器之后應(yīng)無系統(tǒng)死點(diǎn)，符合3D 要求。4.3.9待機(jī)狀態(tài)時(shí)，預(yù)處理系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)循環(huán)，能夠進(jìn)行巴氏消毒，消毒程序?yàn)樽詣?dòng)控制：通過板式換熱器將預(yù)處理水加熱至85（循環(huán)回水溫度）開始計(jì)時(shí)并保溫循環(huán)。4.4純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的制備裝置配置管理4.4.1高壓泵采用立式多級(jí)離心式，泵體材質(zhì)為SUS316不銹鋼，供水流量、揚(yáng)程滿足反滲透膜正常工作要求，水泵采用變頻控制。4.4.2反滲透配有自動(dòng)加藥裝置去除可溶性的二氧化碳，配置PH值在線監(jiān)測(cè)裝置，以自動(dòng)控制加藥量。4.4.3為提高水的利用率，二級(jí)濃水回到原水箱重新進(jìn)行處理。4.4.4反滲透系統(tǒng)待機(jī)后，為防止存有死水段，必須保證循環(huán)。4.4.5產(chǎn)品水直接接觸的閥門均采用：閥體材質(zhì)為316L不銹鋼，EPDM+PTFE雙膜片結(jié)構(gòu)，管道閥門要求拋光度與管道一致，閥門內(nèi)徑與管道內(nèi)徑一致，閥門安裝符合3D原則，水平隔膜閥必須45度安裝，以確保殘水排盡手動(dòng)閥門的手柄帶有開閉限位裝置，氣動(dòng)閥門帶有開閉狀態(tài)指示裝置。4.4.6反滲透單元配有以下檢測(cè)儀表：在線電導(dǎo)率儀、在線溫度傳感器、必要點(diǎn)設(shè)置在線壓力變送器、現(xiàn)場顯示壓力表，采用衛(wèi)生級(jí)隔膜壓力表。所有與產(chǎn)品水接觸的儀表接頭盲管均需符合3D要求，不對(duì)純水水質(zhì)產(chǎn)生二次污染。 4.4.7貯罐材質(zhì)為316L不銹鋼，固定式或旋轉(zhuǎn)式清洗球，帶溫度變送器和壓力式液位計(jì)；呼吸器采用10寸、316L不銹鋼濾殼、濾芯采用聚四氟（疏水性）材質(zhì)，每個(gè)貯罐配1套。純水儲(chǔ)罐可在線純蒸汽滅菌，帶壓力容器證。4.4.8輸送系統(tǒng)衛(wèi)生泵材質(zhì)316L變頻控制，配紫外線滅菌器（選擇ADGT8254 功率8W,波長為254nm的紫外燈），回水控制流速1.2m/s。4.5純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的基本參數(shù)需要記錄、測(cè)量、控制管理參數(shù)指示記錄控制報(bào)警輸出原水流量計(jì)一級(jí)RO淡水流量計(jì)一級(jí)RO濃水流量計(jì)二級(jí)RO淡水流量計(jì)二級(jí)RO濃水流量計(jì)反滲透進(jìn)水pH值一級(jí)RO 出水電導(dǎo)率二級(jí)RO 出水電導(dǎo)率回水電導(dǎo)率回水流量或流速4.5.1盡可能使用非侵入式儀表，與純化水直接接觸的儀表、傳感器必須為衛(wèi)生級(jí)，材質(zhì)為316L不銹鋼，插入式儀表必須為衛(wèi)生隔膜式卡接。4.5.2所有儀器、儀表安裝前均經(jīng)過校準(zhǔn)；儀表測(cè)量誤差不超過1%。4.5.3電導(dǎo)率儀測(cè)量校正到25，有溫度補(bǔ)償選項(xiàng)，能夠輸出4-20mA控制信號(hào)，最小測(cè)量范圍不低于0.1s/cm，具有報(bào)警功能。4.5.4溫度傳感器為衛(wèi)生級(jí)設(shè)計(jì)，精度為0.150.002。4.5.5具有三級(jí)管理權(quán)限，依次為操作指令、維修訪問級(jí)和管理者訪問級(jí)。每個(gè)登陸帳號(hào)，有相應(yīng)的登陸密碼。防止未授權(quán)的人進(jìn)入系統(tǒng)，操作或修改數(shù)據(jù)。4.5.6系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)控制操作和手動(dòng)操作。4.5.7 PLC運(yùn)行周期為 100 ms，程序結(jié)構(gòu)為模塊化或定義好的，圖示法。4.5.8配置色帶打印記錄儀，記錄在線工藝參數(shù)并自動(dòng)生成曲線。4.6純化水系統(tǒng)基本原理圖file:/C:DOCUME1ADMINI1LOCALS1Tempksohtmlwps_clip_image-4740.png4.7純化水系統(tǒng)檢測(cè)項(xiàng)目和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)性狀本品為無色的澄清液體；無臭，無味。酸堿度取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。硝酸鹽0.000006%亞硝酸鹽0.000002%氨0.00003%易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液 （0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。不揮發(fā)物取本品100ml，置105恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^1mg。重金屬0.00001%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定(藥典附錄S)微生物限度細(xì)菌數(shù)：100cfu/ml霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)：100cfu/ml大腸埃希菌:不得檢出。檢測(cè)方法中華人民共和國藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)來源中華人民共和國藥典2010年版二部4.8溫度與電導(dǎo)對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)溫度() 電導(dǎo)率(Scm1) 溫度() 電導(dǎo)率(Scm1) 0 2.4 608.110 3.6 709.120 4.3 759.725 5.1 809.730 5.4 909.740 6.5 10010.250 7.1 4.9純化水微生物限度、電導(dǎo)率警戒限和糾偏限項(xiàng)目警戒限糾偏限法定值微生物限度（cfu/ml）5075100電導(dǎo)率（25 ）(Scm1)2.53.755.14.10取樣點(diǎn)設(shè)置4.10.1設(shè)定取樣點(diǎn)為純化水儲(chǔ)罐、總出、總回、各使用點(diǎn)。車間名稱用水點(diǎn)取樣點(diǎn)（編號(hào)）純化水儲(chǔ)罐輸送系統(tǒng)總出輸送系統(tǒng)總回4.10.2取樣周期4.10.2.1純化水系統(tǒng)驗(yàn)證期間（共21天），純化水儲(chǔ)罐、總出、總回三個(gè)取樣點(diǎn)每天取樣做全檢，各使用點(diǎn)取樣一周循環(huán)一次做全檢。4.10.2.2正常生產(chǎn)時(shí)，純化水儲(chǔ)罐、總出、總回三個(gè)取樣點(diǎn)每周取樣做全檢，各使用點(diǎn)取樣一個(gè)月循環(huán)一次做全檢。4.10.2.3純化水在制備過程中，由制備部門操作人員對(duì)純化水儲(chǔ)罐、總出、總回三個(gè)取樣點(diǎn)每隔13小時(shí)離線檢測(cè)1次電導(dǎo)率，并作好監(jiān)測(cè)記錄。4.10.2.4由于取樣、化驗(yàn)的因素，會(huì)出現(xiàn)個(gè)別取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格現(xiàn)象，必須進(jìn)行重新取樣化驗(yàn)。在不合格的使用點(diǎn)再取一次樣。重新化驗(yàn)不合格的指標(biāo)。重測(cè)這個(gè)指標(biāo)必須合格。4.10.2.5取樣方法按照QC制定的相關(guān)SOP進(jìn)行。4.10.2.6取樣監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)準(zhǔn)確錄入趨勢(shì)分析圖表。4.11純化水系統(tǒng)驗(yàn)證與驗(yàn)證周期4.11.1純化水系統(tǒng)驗(yàn)證分四個(gè)確認(rèn)：設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)。4.11.1.1設(shè)計(jì)確認(rèn)主要是經(jīng)過批準(zhǔn)的客戶需求（URS）與設(shè)計(jì)圖紙之間的符合性的確認(rèn)。4.11.1.2安裝確認(rèn)主要是對(duì)系統(tǒng)安裝過程中根據(jù)設(shè)計(jì)實(shí)施的方法和結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。4.11.1.3運(yùn)行確認(rèn)是系統(tǒng)安裝完畢確認(rèn)后，系統(tǒng)進(jìn)行試運(yùn)行，主要是對(duì)系統(tǒng)自動(dòng)化控制部分和系統(tǒng)各單元運(yùn)轉(zhuǎn)情況進(jìn)行的確認(rèn)。4.11.1.4性能確認(rèn)是確認(rèn)系統(tǒng)最終產(chǎn)出品是否符合質(zhì)量要求。4.11.1.5系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果，制定出使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4.11.1.5驗(yàn)證周期在系統(tǒng)配置沒有發(fā)生變更或重大偏差或設(shè)備大修后，每年應(yīng)至少進(jìn)行一次回顧性驗(yàn)證，根據(jù)設(shè)備一年當(dāng)中運(yùn)行的情況和各項(xiàng)指標(biāo)，建立趨勢(shì)分析圖表，依據(jù)趨勢(shì)分析圖表和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的警戒限、糾偏限進(jìn)行分析。系統(tǒng)配置發(fā)生變更或重大偏差出現(xiàn)或設(shè)備進(jìn)行大修后，應(yīng)重新啟動(dòng)系統(tǒng)再驗(yàn)證。4.12建立獨(dú)立的純化水系統(tǒng)檔案 序號(hào)純化水系統(tǒng)檔案內(nèi)容1按設(shè)備檔案建立純化水系統(tǒng)的設(shè)備檔案2安裝廠家的有關(guān)資料附件3純化水使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。4記錄表格5純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)操作規(guī)程、取樣操作規(guī)程6取樣指南、測(cè)試規(guī)程、驗(yàn)證方案7定期檢查檢測(cè)頻率、項(xiàng)目4.13純化水系統(tǒng)儲(chǔ)存及分配管理 序號(hào)水系統(tǒng)儲(chǔ)存及分配管理1純化水制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。2儲(chǔ)罐與管道系統(tǒng)所用的材料應(yīng)無毒、無腐蝕，純化水儲(chǔ)罐，設(shè)計(jì)與安裝應(yīng)避盲管與死角。3直接接觸純化水的所有管道或設(shè)備表面均為無毒性材料。4純化水管道應(yīng)采用快裝卡箍連接；安裝應(yīng)有一定的傾斜度與合適的排放管，以消除積水。5從儲(chǔ)水管到各用水點(diǎn)的供水管道按循環(huán)布置，回水返回儲(chǔ)罐。4.14純化水系統(tǒng)防護(hù) 序號(hào)純化水防護(hù)內(nèi)容1純化水管網(wǎng)不得和非純化水管網(wǎng)直接相連，并避免穿過垃圾堆或毒物污染區(qū)。 2室內(nèi)給水管配水出口不得被任何液體或雜質(zhì)淹沒。4.15純化水系統(tǒng)監(jiān)控與維護(hù) 序號(hào)純化水監(jiān)控和維護(hù)內(nèi)容1水系統(tǒng)的監(jiān)控工作由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)，應(yīng)制定監(jiān)測(cè)規(guī)程，負(fù)責(zé)定期對(duì)各種用水進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn)，做好記錄，發(fā)放檢驗(yàn)報(bào)告單。2制水崗位配有理化檢驗(yàn)的人員及儀器，按規(guī)定頻次對(duì)各種用水進(jìn)行必要的理化項(xiàng)目的快速檢測(cè)。 3制水崗位人員對(duì)制水系統(tǒng)的壓力、流速進(jìn)行監(jiān)控，防止阻塞，定期反洗、消毒。4純化水儲(chǔ)罐的空氣呼吸器安裝疏水性除菌過濾器（濾徑為0.22m）。5制水系統(tǒng)及水系統(tǒng)過濾的濾器包括空氣呼吸器必須制定清洗消毒周期，使用前作完整性、密封性檢查，新的過濾器應(yīng)先滅菌再使用。6制作純化水系統(tǒng)取樣點(diǎn)布置圖，一般在制水機(jī)出口、出水口、回水口、儲(chǔ)水罐出口，各用水點(diǎn)作為水系統(tǒng)檢測(cè)的取樣點(diǎn)。7制定各純化水的水質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程及取樣操作規(guī)程。8純化水在每次清潔消毒后，在有效期內(nèi)下次使用水之前應(yīng)先將管道內(nèi)的水排