六周圍神經(jīng)系統(tǒng)藥物PPT課件.ppt

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugs 內(nèi)容包括 第一節(jié)擬膽堿藥 掌握 第二節(jié)抗膽堿藥 掌握 第三節(jié)擬腎上腺素藥 掌握 第四節(jié)組織胺H1受體拮抗劑 了解 第五節(jié)局部麻醉藥 自學(xué) 1 一 外周神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與全身各器官的神經(jīng) 包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng) 1 傳入神經(jīng)系統(tǒng)從身體各部分來的匯集到大腦的神經(jīng)纖維 能把身體各部分的信息輸送給大腦 2 傳出神經(jīng)系統(tǒng)從大腦發(fā)出許多神經(jīng)纖維 支配全身的每個部分 第一節(jié)概述 2 二 離子通道 細(xì)胞膜上的一些微小孔道 在受到一定刺激時 能夠開啟或關(guān)閉 有選擇性的讓某種離子通過膜 從而產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號 參與調(diào)節(jié)人體的多種生理功能 1 性質(zhì) 1 離子通道只允許特定離子通過 而能阻擋其他離子 2 人體細(xì)胞重要的離子通道 Na K Ca2 H 等通道 3 2 離子通道的產(chǎn)生 細(xì)胞生產(chǎn)一些特別的蛋白質(zhì) 它們鑲嵌在細(xì)胞膜上且彼此聚集 中間的孔隙為水分子所占據(jù) 給那些水溶性的分子或離子提供了一個快速進出細(xì)胞的水通道 3 離子通道的結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過程的基礎(chǔ) 4 有些藥物能夠影響離子通道的開啟或關(guān)閉 4 三 神經(jīng)遞質(zhì) 1 定義從一個神經(jīng)細(xì)胞向另一個神經(jīng)細(xì)胞傳遞信息的化學(xué)物質(zhì) 可使神經(jīng)脈沖越過突觸而傳導(dǎo) 2 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì) 1 乙酰膽堿 ACh 2 去甲腎上腺素 NA 3 傳出神經(jīng)的種類 當(dāng)神經(jīng)興奮時 神經(jīng)末梢主要釋放乙酰膽堿的神經(jīng) 1 膽堿能神經(jīng) 2 去甲腎上腺素能神經(jīng) 當(dāng)神經(jīng)興奮時 神經(jīng)末梢主要釋放去甲腎上腺素的神經(jīng) 5 返回 例 當(dāng)乙酰膽堿和受體結(jié)合時 膽堿能神經(jīng)興奮 結(jié)果導(dǎo)致以下生理功能 四 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 膽堿受體p161 腎上腺素受體p207 6 五 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用 1 受體激動劑 擬似藥 藥物能直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合 使受體激動 產(chǎn)生與遞質(zhì)相同的作用 2 受體阻斷劑 拮抗劑 妨礙遞質(zhì)或激動劑與受體結(jié)合 產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用 1 直接作用于受體 2 影響遞質(zhì) 釋放 轉(zhuǎn)運和貯存和轉(zhuǎn)化 例 麻黃堿能促進去甲腎上腺素的釋放 結(jié)果導(dǎo)致去甲腎上腺素的增加 而使受體激動 7 一 概述 一 乙酰膽堿的結(jié)構(gòu) 醋酸與膽堿形成的酯 第二節(jié)擬膽堿藥 二 乙酰膽堿的體內(nèi)過程1 合成以膽堿為原料 在膽堿能神經(jīng)末梢的細(xì)胞中合成 2 貯存 在囊泡里 每一個囊泡內(nèi)約含1000 50000分子的乙酰膽堿 神經(jīng)沖動時釋放 3 與受體結(jié)合 引發(fā)生理效應(yīng) Cl 8 三 膽堿受體的分類P161 1 毒蕈堿型膽堿受體 簡稱M膽堿受體 2 煙堿型膽堿受體 簡稱N膽堿受體 按照受體對兩種天然生物堿的敏感性分類 4 滅活 消失 每一分子的乙酰膽堿酯酶1min內(nèi)可水解105分子乙酰膽堿 9 M膽堿受體 毒蕈堿型受體 能被毒蕈堿激動 毒蕈堿 知識介紹 毒蕈中毒 1 發(fā)病時間 多散在發(fā)于高溫多雨季節(jié) 2 中毒癥狀 1 胃腸炎型 10 N膽堿受體 煙堿型膽堿受體 能被煙堿激動 煙堿 尼古丁 2 神經(jīng) 精神型 3 溶血型 4 肝臟損害型 3 治療方法 1 早期需催吐 導(dǎo)瀉 2 二巰基丁二酸鈉解毒 保肝藥等 N膽堿受體相當(dāng)于離子通道的門 乙酰膽堿相當(dāng)于門鑰匙 二者作用調(diào)節(jié)K 和Na 通過離子通道 11 二 擬膽堿藥 一 定義具有與乙酰膽堿相似作用的藥物 二 分類1 按照作用機制分類 1 膽堿受體激動劑 2 乙酰膽堿酯酶抑制劑2 按受體分 1 完全擬膽堿藥作用與乙酰膽堿相似 即能激動M受體 也能激動N受體 2 M受體激動劑只能激動M受體 對N受體無效 3 N受體激動劑只能激動N受體 對M受體無效 12 一 膽堿酯類M受體激動劑 三 M膽堿受體激動劑 乙酰膽堿 13 1 乙酰膽堿無臨床實用價值 1 對膽堿受體沒有選擇性 3 穩(wěn)定性差 極易被水解 1 在胃部酸水解 2 在血液中被膽堿酯酶水解 2 不易通過血腦屏障 2 對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造獲膽堿酯類M受體激動劑 14 3 膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 五原子規(guī)則 氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定 15 4 膽堿酯類M受體激動劑 16 二 生物堿類M受體激動劑 17 用于治療阿爾茨海默病 老年癡呆 和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物 呫諾美林 三 膽堿受體激動劑的研究熱點 介紹 18 二 乙酰膽堿的生物合成及降解 四 乙酰膽堿酯酶抑制劑 一 作用抑制乙酰膽堿酯酶活性 導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚 延長并增強乙酰膽堿的作用 19 三 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 1 定義能夠可逆地抑制乙酰膽堿酯酶的活性 阻礙乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解 2 用途 1 間接擬膽堿藥 抗膽堿酯酶藥 治療青光眼 2 新近用于抗老年性癡呆 20 3 代表藥物 毒扁豆堿 2 作用機理 1 沒有季銨離子 脂溶性較大 2 易穿過血腦屏障 發(fā)揮中樞擬膽堿作用3 毒性較大 選擇性低 具有成癮性 3 作用特點 1 來源天然的生物堿 21 1 臨床上第一個可逆抗膽堿酯酶藥 2 治青光眼和縮瞳 3 急診時用作阿托品 三環(huán)類抗抑郁藥中毒的解毒劑 4 用途 溴新斯的明 1 結(jié)構(gòu)特點 1 用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu) 2 季銨離子增強了與膽堿酯酶的結(jié)合 又降低了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 3 二甲氨基甲?；狗€(wěn)定性提高 22 2 用途 重癥肌無力 手術(shù)后功能性腸脹氣及尿潴留 他克林 非經(jīng)典乙酰膽堿酯酶抑制劑 1 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 2 抑酶的強度比毒扁豆堿弱1個數(shù)量級 3 可作為呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑 4 第一代治療老年癡呆癥的抗膽堿酯酶類藥物 23 三 不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 有機磷酸酯類 1 磷酰化的乙酰膽堿酯酶很難經(jīng)過水解使酶復(fù)能 2 用作農(nóng)藥及戰(zhàn)爭毒劑 3 作用機理 1 定義不可逆地抑制乙酰膽堿酯酶活性 阻礙乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解 2 特點與用途 磷?；阴Ｄ憠A酯酶 24 有機磷農(nóng)藥中毒后必須立即服用解毒藥 磷?；阴Ｄ憠A酯酶 對硫磷 苯硫磷 馬拉硫磷 25 26 第三節(jié)抗膽堿藥 膽堿受體拮抗劑 一 作用機制 二 用途 三 分類 1 M膽堿受體拮抗劑 能與膽堿受體結(jié)合但無內(nèi)在活性 因而阻斷乙酰膽堿或擬似藥與膽堿受體的相互作用 產(chǎn)生抗膽堿作用 治療因膽堿能神經(jīng)過度興奮造成的病理狀態(tài) 1 能對抗乙酰膽堿及擬膽堿藥的激動M膽堿受體的作用 表現(xiàn)為松弛平滑肌 抑制腺體分泌 加速心率 散大瞳孔 27 作用于神經(jīng)肌肉接頭 使骨胳完全松弛 是外科手術(shù)的輔助用藥 可用于氣管插管和麻醉時使肌肉松弛 2 臨床主治 各種內(nèi)臟絞痛 散瞳和潰瘍病 2 分類神經(jīng)節(jié)阻斷劑 N1 用于治療重癥高血壓 神經(jīng)肌肉阻斷劑 N2 肌肉松弛藥 2 N 膽堿受體拮抗劑 1 能對抗乙酰膽堿及擬膽堿藥的激動N 膽堿受體的作用 28 茄科生物堿類M受體拮抗劑 阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 四 M膽堿受體拮抗劑 從茄科植物顛茄 莨菪等分離出的生物堿 29 2 結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系 氧橋 親脂性 中樞作用 羥基 極性 中樞作用 中樞作用強弱順序為 東莨菪堿 阿托品 山莨菪堿 30 一 阿托品 1 結(jié)構(gòu)特點 阿托品 莨菪酸和莨菪醇形成的酯 莨菪烷 莨菪醇 莨菪酸 31 莨菪堿 1 天然的阿托品為左旋體 左旋體作用強 毒性也大 2 制備方法 1 提取從植物中分離提取 在提取過程中阿托品外消旋化 2 硫酸阿托品是莨菪堿的外消旋體 2 工業(yè)合成硫酸阿托品是二分子阿托品和一分子硫酸形成的鹽 32 3 阿托品性質(zhì) 1 堿性 Kb 4 5 10 5 水溶液中能使酚酞呈紅色 2 堿性條件下易水解 生成莨菪醇和消旋莨菪酸 不能與堿性藥物一同使用 3 在弱酸性 近中性條件下較穩(wěn)定 pH 3 5 4 0最穩(wěn)定 33 4 Vitali反應(yīng) 莨菪酸的特征反應(yīng) 4 用途 1 散瞳 2 平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛 3 有機磷 不可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑 中毒的解毒 含莨菪酸結(jié)構(gòu)的化合物 黃色三硝基衍生物 深紫色醌型化合物 34 3 用途 1 東莨菪堿 鎮(zhèn)靜藥催眠藥 小劑量鎮(zhèn)靜 大劑量催眠 臨床用于麻醉前給藥 暈動癥 妊娠嘔吐 抗帕金森病 2 山莨菪堿 主要用于感染性休克 內(nèi)臟絞痛和各種神經(jīng)痛 東莨菪堿 山莨菪堿 35 五 N膽堿受體拮抗劑 例 右旋氯筒箭毒堿 簡稱箭毒 1 一種從植物中提取的生物堿 2 具有使肌肉松弛的作用 36 右旋氯筒箭毒堿作用特點 介紹 是臨床上使用的第一個肌松藥 作用較強 注射液多用于腹部外科手術(shù) 應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備 重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用 37 內(nèi)容小結(jié) 擬膽堿藥 抗膽堿藥 膽堿受體激動劑 膽堿酯酶抑制劑 M受體拮抗劑 N受體拮抗劑 簡單構(gòu)效關(guān)系 代表藥 機制 分類 代表藥 生物堿類 阿托品 結(jié)構(gòu) 性質(zhì) 構(gòu)效關(guān)系 合成類 結(jié)構(gòu)通式 構(gòu)效關(guān)系 代表藥 生物堿類 代表藥 結(jié)構(gòu)特點 合成類 異喹啉類 甾類 軟藥 38 第四節(jié)擬腎上腺素藥 39 40 一 基本概念 通過與腎上腺素受體結(jié)合而發(fā)揮作用的藥物 一 作用于腎上腺素受體的藥物 腎上腺素受體激動劑 腎上腺素受體阻斷劑 二 腎上腺素受體分類 受體分布于心臟 血管 支氣管平滑肌等 41 1 興奮 1受體 升血壓和抗休克 2 興奮 2受體 治療鼻黏膜充血和降眼壓 3 興奮中樞 2受體 降血壓 4 興奮 1受體 強心和抗休克 5 興奮 2受體 平喘和改善微循環(huán)及防止早產(chǎn) 四 擬腎上腺素藥物分類 1 苯乙醇胺類 兒茶酚胺類 2 苯異丙胺類 三 腎上腺素受體激動劑的用途 42 二 擬腎上腺素藥 去甲腎上腺素 多巴胺 腎上腺素 結(jié)構(gòu)中都含有苯乙 醇 胺結(jié)構(gòu) 苯環(huán)的3和4位有羥基取代 因此稱為兒茶酚胺類 43 一 腎上腺素 又名副腎素 1 性質(zhì) 1 具有鄰苯二酚性質(zhì) 1 被I2溶液或H2O2氧化 生成紅色 放置后變?yōu)樽厣?44 2020 2 4 45 2 易自動氧化 加入抗氧劑 避光 避免與空氣接觸 2 具有酸堿兩性 3 天然腎上腺素具有左旋光性 其活性是右旋體的12倍 4 水溶液加熱或室溫放置后 可發(fā)生外消旋化 使藥效降低 pH 4時 消旋化速度快 水溶液露置空氣中 會氧化變色 日光 熱及微量金屬離子能加速氧化 46 腎上腺素對 和 受體均有較強的激動作用 1 治療過敏性休克 2 心臟驟停的急救 3 治療支氣管哮喘 4 局部止血 5 與麻醉藥配伍 注意 腎上腺素口服無效 2 用途 47 配制腎上腺素注射液應(yīng)采取的措施 防止其被氧化和消旋化 1 控制pH在3 6 4 0左右 2 加抗化氧劑 3 加金屬配合劑 4 充惰性氣體 5 流通蒸氣滅菌15分鐘 48 3 苯乙醇胺類腎上腺素激動劑的構(gòu)效關(guān)系 1 必須有苯乙胺的基本結(jié)構(gòu) 碳鏈延長或縮短活性降低 2 氨基的 位有羥基 3 苯環(huán)上3 4 位的羥基顯著增強 型和 型活性 4 側(cè)鏈氨基上的取代基的大小 對受體選擇性有影響 1 當(dāng)氨基上沒有取代基時 僅有 受體效應(yīng) 對 受體作用微弱 2 氨基上的取代基增大 受體效應(yīng)減弱 受體效應(yīng)增強 3 當(dāng)氨基上取代基大到異丙基時 主要是 受體效應(yīng) 4 當(dāng)氨基上取代基大到叔丁基時 主要為 2受體效應(yīng) 5 結(jié)構(gòu)中有手性碳原子 49 二 異丙腎上腺素 又名喘息定 特點 1 是腎上腺素結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物 2 對 1和 2受體選擇性比較強 作用 主要用于支氣管哮喘 50 三 鹽酸麻黃堿 1 來源從草麻黃等植物中分離出的生物堿 2 結(jié)構(gòu) 鹽酸麻黃堿 腎上腺素 1 苯環(huán)上沒有酚羥基 是苯異丙胺類藥物 51 1 作用強度比腎上腺素低 藥效溫和 2 不受酶的破壞 作用時間比腎上腺素長 可以口服 3 極性降低 中樞作用強 2 氨基的 位上有甲基1 空間位阻使麻黃堿更穩(wěn)定 2 活性降低 毒性增大 3 有旋光異構(gòu)體3 性質(zhì) 1 具有堿性 2 有氨基醇的特征反應(yīng) 52 3 易被氧化 4 用途1 麻黃堿對 和 受體都有激動作用 具有松弛支氣管平滑肌 收縮血管 興奮心臟等作用 2 臨床主要用于支氣管哮喘 過敏性反應(yīng) 低血壓等 53 四 硫酸沙丁胺醇 1 結(jié)構(gòu)及選擇性 1 氨基上有叔丁基 主要是 2受體效應(yīng) 2 苯環(huán)上有羥甲基 不是兒茶酚結(jié)構(gòu) 性質(zhì)比較穩(wěn)定 2 作用特點 選擇性 2受體激動藥 擴張支氣管作用明顯 較異丙腎上腺素強十倍以上 作用持久 對心臟 1受體激動作用較弱 54 五 鹽酸克侖特羅 鹽酸克侖特羅 1 結(jié)構(gòu)特點 1 具有二氯苯乙胺基 2 氨基上有叔丁基 2 作用及特點 1 是強效 2受體激動劑 2 擴張支氣管的作用約為沙丁胺醇的100倍 3 用于治療哮喘和支氣管痙攣 4 可以口服給藥 鹽酸克侖特羅又稱 瘦肉精 55 第四節(jié)組胺及抗組胺藥Histamine Antihistamines 2 4 咪唑 乙基胺 56 組胺酸脫羧酶 Histamine Histidine 一組胺及組胺受體激動藥 一 組胺1 來源 體內(nèi)的組胺是組氨酸脫羧基而成 藥用是人工合成的 57 速發(fā)型變態(tài)反應(yīng) 局部炎癥反應(yīng) 胃酸分泌 心血管反應(yīng) CNS遞質(zhì) 參與醒覺 心血管 體溫以及神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié) 口服無效 皮下 肌內(nèi)注射吸收甚快 代謝迅速 肺 皮膚 胃腸道 肥大細(xì)胞 mastcells 及嗜堿粒細(xì)胞 2 Histamine Autacoids自身活性物質(zhì) Location 生物效應(yīng) 體內(nèi)過程 58 59 受體類型分布效應(yīng)H1內(nèi)臟平滑肌收縮皮膚粘膜血管擴張心房 房室結(jié)收縮增強 傳導(dǎo)減慢H2胃壁細(xì)胞胃酸分泌增加血管擴張心室 竇房結(jié)收縮增強 心率加快H3中樞與外周神經(jīng)末梢負(fù)反饋調(diào)節(jié)組胺合成 釋放 二 組胺受體分布與效應(yīng) 消化性潰瘍 皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病 H1受體阻斷藥 H2受體阻斷藥 60 鼻 支氣管粘液分泌增加 呼吸系統(tǒng)癥狀 支氣管平滑肌收縮 哮喘 肺容量降低 胃腸平滑肌收縮 腸痙攣 腹瀉 感覺神經(jīng)末端 癢 疼痛 Positiveinotropism 血管擴張 降壓 皮膚 三重反應(yīng) 胃酸分泌增加 心房 房室結(jié) 收縮加強 傳導(dǎo)減慢 心室 竇房結(jié) 收縮加強 心率加快 H1 H2 H1 H2 三 Actionofhistamine 腦 61 三重反應(yīng) 紅斑 紅斑上形成丘疹 丘疹周圍紅暈 62 心血管系統(tǒng) 與動物種屬 給藥途徑有關(guān) 藥理作用 心臟 反射性HR HR 反射 面紅 頭痛 溫?zé)岣?顱壓增高 小動脈擴張 血管 BP 擴張小動脈 毛細(xì)血管前括約肌 小靜脈 注 大量組胺 強烈而持久的降壓反應(yīng) 休克 四 組胺受體激動劑 63 強大的促胃酸分泌作用胃蛋白酶的分泌 檢查胃酸分泌功能 真性胃酸缺乏癥 應(yīng)用 興奮平滑肌 支氣管 胃腸道平滑肌 藥理作用 Histamine 64 H2效應(yīng) 胃酸分泌 擴張血管 興奮心臟 H3效應(yīng) 存在于中樞和外周神經(jīng)末稍 負(fù)反饋性調(diào)節(jié)組胺合成與釋放 3 應(yīng)用胃酸分泌試驗 65 倍他斯汀 1 作用 激動H1 擴張血管 對抗兒茶酚胺 抑制血小板聚集 2 應(yīng)用 內(nèi)耳眩暈 缺血性腦血管病 血管性頭痛 66 二 抗組胺藥 一 H1受體阻斷藥 苯海拉明diphenhydramine 異丙嗪promethazine 氯苯那敏chlorpheniramine 西替利嗪cetirizine 阿司咪唑astemizole 67 藥理作用 1 抗H1受體效應(yīng) 1 對抗組胺收縮胃腸和支氣管平滑肌的作用 2 對抗組胺引起的血管擴張和血壓下降 68 2 中樞抑制作用 1 鎮(zhèn)靜與催眠 阻斷中樞H1受體所致 苯茚胺 略興奮 2 鎮(zhèn)吐 抗暈 與中樞抗Ach作用有關(guān) 3 其他作用 有抗乙酰膽堿作用 69 臨床應(yīng)用 1 變態(tài)反應(yīng)性疾病 蕁麻疹 過性鼻炎的首選藥敏 昆蟲咬傷所致瘙癢和水腫較好 接觸性皮炎 血清病有效 支氣管哮喘效差 過敏性休克無效 2 暈動癥和嘔吐 暈動病 娠嘔吐以及放射病嘔吐 70 3 鎮(zhèn)靜催眠選苯海拉明 異丙嗪等 4 人工冬眠異丙嗪 71 不良反應(yīng) 1 中樞癥狀 思睡 頭暈 乏力 反應(yīng)遲鈍 避免駕車 船及高空作業(yè) 2 胃腸道反應(yīng) 口干 厭食 惡心 嘔吐 腹瀉或便秘等 72 二 H2受體阻斷藥 西咪替丁cimetidine 雷尼替丁ranitidine 法莫替丁famotidine 尼扎替丁nizatidine 羅沙替丁roxatidine 73 藥理作用 本類藥物競爭性拮抗H2受體 能抑制組胺引起的胃酸分泌 胃酸作用強度的比較 西咪替丁 雷尼替丁 尼扎替丁 法莫替丁 74 臨床應(yīng)用 1 消化性潰瘍 胃 十二指腸潰瘍 2 其他 反流性食道炎 卓艾綜合征 胃腸吻合口潰瘍及其他胃酸分泌過多性疾病 75 76 77 消化系統(tǒng)藥物 抗消化性潰瘍藥 胃酸分泌抑制藥 質(zhì)子泵抑制劑 H2受體及M1受體阻斷劑粘膜保護藥抗酸藥 抗幽門螺桿菌藥 78 H2受體拮抗劑 甲氰米胍 Cemitidine M1受體阻斷藥 哌侖西平 一般合用 酸泵抑制劑 奧美拉唑 Omerazole 抑制壁細(xì)胞分泌面的H K ATP酶 即質(zhì)子泵 從而阻斷了胃酸的分泌 胃酸分泌抑制劑 消化性潰瘍 胃和十二指腸潰瘍 各種原因引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 79 硫糖鋁三鉀二枸櫞絡(luò)合鉍 粘膜保護藥物 碳酸氫鈉 碳酸鈣