藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對(duì)策.doc

藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對(duì)策韓文連摘要：本文針對(duì)對(duì)藥品產(chǎn)過程中的偏差，通過對(duì)偏差的定義及偏差分析的一般步驟、我國藥品生產(chǎn)偏差的管理現(xiàn)狀及存在的問題、完善藥品生產(chǎn)偏差管理的要點(diǎn)企業(yè)應(yīng)該提高對(duì)偏差管理的重視程度，等各方面的情況進(jìn)行系統(tǒng)分析，認(rèn)為建立完整科學(xué)的偏差管理系統(tǒng)，確保質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性是非常重要的，也是非常迫切的。 關(guān)鍵詞：偏差 分析 管理 “質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的”是質(zhì)量保證體系的核心原則，體現(xiàn)了對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行控制的重要性。然而，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，往往會(huì)出現(xiàn)一些偏差，如果對(duì)偏差的管理控制不嚴(yán)密，就會(huì)使得實(shí)際生產(chǎn)過程越來越偏離預(yù)先批準(zhǔn)的程序，甚至走上極端，如齊二藥事件、完達(dá)山刺五加事件。所以，重視生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差對(duì)保證藥品質(zhì)量是至關(guān)重要的。一、偏差的定義及偏差分析的一般步驟藥品生產(chǎn)過程具有系統(tǒng)復(fù)雜性的特征，是人員、物料、工藝、環(huán)境、設(shè)備（人、機(jī)、料、法、環(huán)）等諸多要素共同整合的復(fù)雜的過程，任何一個(gè)要素產(chǎn)生問題都會(huì)影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)，藥品生產(chǎn)技術(shù)條件高，一個(gè)品種在投入生產(chǎn)之前要經(jīng)過相當(dāng)長的時(shí)間進(jìn)行工藝摸索和驗(yàn)證，例如：驗(yàn)證工藝過程、設(shè)備設(shè)施的驗(yàn)證等。在這樣的過程中，各種偏離都是有可能存在的，處理不當(dāng)，就會(huì)產(chǎn)生不良甚至嚴(yán)重后果，生產(chǎn)企業(yè)必須予以高度的重視。（一） 偏差的定義根據(jù)ICH的定義，偏差(Deviation)是指對(duì)批準(zhǔn)指令(生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等)或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影、響程度的大小，可以將偏差分為輕微偏差、一般偏差和嚴(yán)重偏差3類。根據(jù)偏差的適用范圍分為：生產(chǎn)偏差、檢驗(yàn)偏差和物料偏差。根據(jù)對(duì)偏差產(chǎn)生的結(jié)果分析，又可分為OOS(out of specification)和OOT(out oftrend)2類，OOS是指在檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何偏離標(biāo)準(zhǔn)(包括國家標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))的結(jié)果；OOT是指通過追溯生產(chǎn)過程中的記錄和數(shù)據(jù)，得出的某一參數(shù)的系統(tǒng)趨勢(shì)，從而制訂出此項(xiàng)參數(shù)的正常波動(dòng)范圍，如果超出此范圍但在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以內(nèi)即為OOT。（二） 制藥企業(yè)進(jìn)行偏差分析的一般步驟偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對(duì)提高質(zhì)量保證能力具有重大意義。偏差分析實(shí)施的過程一般包括：(1)確認(rèn)偏差，即按照規(guī)定好的程序，對(duì)偏差的有效性進(jìn)行確認(rèn)。如果偏差是有效的，再進(jìn)一步根據(jù)處理程序、對(duì)藥品質(zhì)量和放行審批的影響程度不同，確認(rèn)偏差的種類，偏差一經(jīng)確認(rèn)，檢驗(yàn)員或操作工人應(yīng)立即記錄結(jié)果并報(bào)告QC負(fù)責(zé)人，盡快組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部調(diào)查；(2)通過實(shí)驗(yàn)室調(diào)查對(duì)偏差進(jìn)行評(píng)估，檢查實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，分析同一樣品溶液以確認(rèn)是否出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤或儀器故障，并對(duì)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、設(shè)備、儀器、記錄等進(jìn)行檢查，確定偏差是否因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室內(nèi)部的一些原因而存在；(3)如果實(shí)驗(yàn)室調(diào)查未發(fā)現(xiàn)偏差原因，進(jìn)行全范圍偏差調(diào)查，對(duì)實(shí)驗(yàn)室以外的全范圍進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)樣品的種類、用途、所涉及的范圍來確定調(diào)查的范圍和參與調(diào)查的部門，如質(zhì)量保證、工程及生產(chǎn)等，調(diào)查應(yīng)正式、獨(dú)立地檢查所涉及的每個(gè)過程和環(huán)節(jié)，直至得出結(jié)論：(4)對(duì)偏差調(diào)查結(jié)果進(jìn)行處理，調(diào)查出偏差原因后，企業(yè)相關(guān)部門研究并落實(shí)糾偏措施，QA對(duì)這些措施進(jìn)行審核批準(zhǔn)，如果通過偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)中控參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或分析方法等不適用，支持系統(tǒng)、設(shè)備等清潔或維護(hù)周期不合理，需要對(duì)企業(yè)的文件系統(tǒng)進(jìn)行相應(yīng)的修改，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證，如果為原料的質(zhì)量問題，則應(yīng)通知問題原料的供應(yīng)商。二、我國藥品生產(chǎn)偏差的管理現(xiàn)狀及存在的問題歐美等發(fā)達(dá)國家制藥企業(yè)對(duì)偏差管理非常重視，美國cGMP、歐盟GMP、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)Q7A指南在質(zhì)量管理過程、生產(chǎn)管理過程以及質(zhì)量職責(zé)方面均對(duì)偏差處理進(jìn)行了明確的要求。相比較我國關(guān)于藥品生產(chǎn)的偏差管理比較薄弱。（一） 我國藥品生產(chǎn)偏差的管理現(xiàn)狀我國GMP發(fā)展相對(duì)比較晚，在1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行稿)，比美國晚了將近20年，隨之藥品生產(chǎn)偏差管理也相對(duì)落后，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的內(nèi)容，直到2008年1月1日實(shí)施的 品GMP現(xiàn)場檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中才首次吸納偏差管理概念，要求生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差必須得到調(diào)查和記錄，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局在組織修訂我國GMP的過程中，吸納了歐盟GMP的要求，首次在規(guī)范中引入偏差管理的內(nèi)容，在生產(chǎn)管理的各要素部門均明確提出了偏差調(diào)查、處理及記錄的要求。新版GMP在2011年3月1日正式實(shí)施，對(duì)硬件、軟件、人員、現(xiàn)場的偏差都進(jìn)行了具體的規(guī)定，并在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制這一章單獨(dú)列出了一節(jié)，對(duì)整個(gè)質(zhì)量保證系統(tǒng)出現(xiàn)的偏差的處理進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。但目前，由于新版GMP 剛剛出臺(tái)，在這之前，我國沒有相應(yīng)的規(guī)范性指南能夠?qū)ζ髽I(yè)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)，偏差管理的研究仍處于初步階段。（二）我國藥品生產(chǎn)偏差的管理存在的問題及原因1 .制藥企業(yè)對(duì)偏差認(rèn)識(shí)不足我國大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意暴露企業(yè)在質(zhì)量管理方面存在的欠缺即偏差，對(duì)生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差并不準(zhǔn)確記錄在案，反而故意刪除出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)，對(duì)偏差避而不談。多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為，承認(rèn)偏差等于暴露了缺點(diǎn)，有了偏差說明企業(yè)不能正常生產(chǎn)、品種的生產(chǎn)工藝尚不成熟，并且會(huì)影響GMP審查的結(jié)果，所以盡可能隱瞞在生產(chǎn)過程中或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的偏差。在進(jìn)行GMP認(rèn)證時(shí)，1998版的GMP對(duì)這方面沒有明確的規(guī)定。然而FDA和EMEA對(duì)一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行審計(jì)的重點(diǎn)則是偏差調(diào)查，國外的檢查員往往都是從偏差調(diào)查開始入手。沒有偏差記錄的生產(chǎn)企業(yè)要么是質(zhì)量管理非常嚴(yán)格，要么就是故意忽略生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差。而我國無疑是后者，對(duì)我國的制藥企業(yè)的現(xiàn)場進(jìn)行檢查的過程中很少發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)偏差問題，生產(chǎn)記錄或檢驗(yàn)記錄中通常為“合格”或“符合規(guī)定”。這樣造成實(shí)際生產(chǎn)和現(xiàn)場記錄兩張皮的現(xiàn)象，對(duì)偏差的刻意忽略，使得工藝過程中存在的問題不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品出現(xiàn)的質(zhì)量問題不能得到根本的解決，最終使實(shí)際生產(chǎn)過程越來越偏離預(yù)先批準(zhǔn)的程序，等到最后產(chǎn)品出現(xiàn)問題時(shí)都無法找出問題的根源，這樣對(duì)藥品的生產(chǎn)是不利的。2. 偏差管理的程序不完整、不科學(xué)偏差管理應(yīng)該包括整個(gè)偏差分析過程的軟件的建立(包含發(fā)現(xiàn)偏差、記錄偏差、調(diào)查偏差、解決偏差)、參與偏差管理人員的相關(guān)培訓(xùn)考核等。其中，軟件 整個(gè)程序的建立是非常重要的，偏差處理流程的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理，也決定了偏差能否在第一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)并上報(bào)。而我國目前的現(xiàn)狀則是，對(duì)于出現(xiàn)的偏差往往沒有如何解決的規(guī)定，總是采取類似于救火式進(jìn)行糾正，而不是調(diào)查偏差產(chǎn)生的原因；對(duì)于偏差的調(diào)查沒有規(guī)定調(diào)查的方式，處理也沒有適當(dāng)?shù)拇胧?；更沒有糾正預(yù)防偏差出現(xiàn)的措施，整個(gè)偏差的分析過程不完善，使得偏差的管理無法有效地進(jìn)行。其次，對(duì)生產(chǎn)等相關(guān)人員進(jìn)行的培訓(xùn)不到位，雖然企業(yè)制定了大量的培訓(xùn)方案甚至是培訓(xùn)考核試卷，但有些企業(yè)并沒有進(jìn)行培訓(xùn)，對(duì)培訓(xùn)的記錄和考核試卷進(jìn)行造假，使得培訓(xùn)沒有達(dá)到應(yīng)有的作用。即使進(jìn)行了培訓(xùn)，員工卻不清楚其職責(zé)，不知道出現(xiàn)了偏差后向誰匯報(bào)、如何處理，文件規(guī)定和操作嚴(yán)重脫節(jié)，形成了規(guī)程、實(shí)際運(yùn)行“兩層皮”的現(xiàn)象。實(shí)施偏差管理的主體是人員，如果相關(guān)的人不知道什么時(shí)候做、如何做，那么整個(gè)管理系統(tǒng)也就不存在了。而我國目前偏差管理的程序的軟件建立并不完善，這直接導(dǎo)致了偏差管理在我國藥品生產(chǎn)中的弱化。三、完善藥品生產(chǎn)偏差管理的要點(diǎn)要實(shí)現(xiàn)偏差的科學(xué)完善的管理，重中之重則是改變制藥企業(yè)對(duì)偏差的認(rèn)識(shí)，使其從意識(shí)上認(rèn)同偏差的重要性、接受偏差的存在。同時(shí)還要有相關(guān)的指南法規(guī)等指導(dǎo)制藥企業(yè)實(shí)施偏差的管理，制藥企業(yè)要根據(jù)自身的生產(chǎn)工藝制定偏差的相關(guān)規(guī)程，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行專業(yè)的培訓(xùn)。（一）改變制藥企業(yè)對(duì)偏差的看法，深入了解進(jìn)行偏差分析的意義偏差的控制對(duì)制藥企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)的質(zhì)量控制有著重要的作用?？刂破罱档土速|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性，體現(xiàn)了質(zhì)量體系的效率，并且有助于企業(yè)的持續(xù)改進(jìn)。藥品的最終質(zhì)量取決于每個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量職能的落實(shí)和各環(huán)節(jié)之間的協(xié)調(diào)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)的偏差都可能給質(zhì)量系統(tǒng)帶來風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)在未查明原因采取糾正措施前始終具有系統(tǒng)性，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過程的失控，對(duì)藥品質(zhì)量的影響十分顯著，甚至是破壞性的。偏差是產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的必要條件，藥品生產(chǎn)偏差是質(zhì)量波動(dòng)超出可接受范圍的結(jié)果，研究偏差產(chǎn)生原因和各種累積、共振等效應(yīng)并進(jìn)行分析和采取措施，是降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的最重要的手段。通過對(duì)藥品生產(chǎn)過程實(shí)行內(nèi)部監(jiān)控，使生產(chǎn)過程產(chǎn)生的偏差處于受控狀態(tài)，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性，從而確保產(chǎn)品的最終質(zhì)量。同時(shí)，藥品生產(chǎn)過程存在著很多使藥品產(chǎn)生質(zhì)量變異的變異源，而每個(gè)變異源的發(fā)生都是隨機(jī)的，所以，質(zhì)量產(chǎn)生變異是一個(gè)正?，F(xiàn)象，完全消滅變異是不可能的，只能盡可能減少變異，偏差就是這些變異的具體體現(xiàn)，例如：隨著生產(chǎn)時(shí)間的累積，不可避免會(huì)產(chǎn)生生產(chǎn)過程相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的漂移，質(zhì)量產(chǎn)生變異的趨勢(shì)也在上升，只要出現(xiàn)異常變異，就必須及時(shí)進(jìn)行研究判斷，并制定干預(yù)措施，偏差分析管理為分析變異的產(chǎn)生和防止異常變異的發(fā)生提供了必要的條件，使得質(zhì)量體系更有效率。最后，偏差分析通過發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系的不正常變異和波動(dòng)，尋求原因并最終采取糾偏措施，為藥品生產(chǎn)企業(yè)引入了自我完善和持續(xù)改進(jìn)的機(jī)制。因此，偏差分析對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系提出了更高的要求，是藥品質(zhì)量水平不斷提高的動(dòng)力，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)，每一次偏差的揭示，都是進(jìn)行質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的契機(jī)，例如：通過審核批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄等文件，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、生產(chǎn)過程調(diào)查和相關(guān)批次的質(zhì)量追溯，進(jìn)行偏差性質(zhì)和量度的確定，進(jìn)而對(duì)偏差進(jìn)行評(píng)估，決定產(chǎn)品是否放行，最后采取調(diào)整和改進(jìn)措施，這樣每一次發(fā)現(xiàn)偏差，進(jìn)行偏差分析就意味著一次改進(jìn)工作的開始。改變制藥企業(yè)對(duì)偏差的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，使其深入了解偏差對(duì)于生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理的重要性，對(duì)保證藥品質(zhì)量的重要性，正確理解偏差的內(nèi)涵和偏差管理的意義，主動(dòng)地尋求藥品生產(chǎn)過程中的偏差管理機(jī)會(huì)?；粍?dòng)為主動(dòng)，使得偏差的管理在制藥企業(yè)順利實(shí)施。(二)新版GMP充分發(fā)揮指導(dǎo)作用，引導(dǎo)制藥企業(yè)實(shí)施偏差管理2011年3月1日出臺(tái)的新版GMP對(duì)偏差進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。要求對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行詳細(xì)記錄，對(duì)生產(chǎn)過程存在的偏差進(jìn)行調(diào)查并記錄；批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄中要對(duì)特殊問題或異常事件進(jìn)行記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告等，以便發(fā)現(xiàn)問題進(jìn)行追溯；對(duì)取樣、檢查、檢驗(yàn)及在此過程中存在的偏差進(jìn)行詳細(xì)記錄；質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人要確保所有重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時(shí)處理，并對(duì)偏差的處理進(jìn)行了單獨(dú)的規(guī)定，要求生產(chǎn)企業(yè)建立偏差處理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，由專門人員對(duì)偏差進(jìn)行評(píng)估調(diào)查，形成調(diào)查報(bào)告，由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字，之后對(duì)偏差進(jìn)行處理，記錄偏差調(diào)查和處理的過程，最后，企業(yè)要采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。新版GMP規(guī)定了偏差管理的各個(gè)要點(diǎn)，制藥企業(yè)應(yīng)該深入領(lǐng)會(huì)每個(gè)條款規(guī)定的內(nèi)涵，根據(jù)企業(yè)的工藝過程，制定符合自身要求的偏差管理系統(tǒng)。（三） 建立科學(xué)完整的管理系統(tǒng)，對(duì)偏差進(jìn)行合理有效的管理偏差處理程序的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理，也決定了偏差能否及時(shí)被發(fā)現(xiàn)和上報(bào)，因此明確的偏差管理系統(tǒng)是整個(gè)偏差管理的基礎(chǔ)內(nèi)容。制藥企業(yè)要根據(jù)新版GMP的要求，逐步建立偏差管理系統(tǒng)。(1)對(duì)生產(chǎn)、檢測等人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其正視真實(shí)及時(shí)的記錄、偏差記錄的重要性，并明確每個(gè)人的職責(zé)，確保每個(gè)人都知道生產(chǎn)過程中遇到偏差該如何做；(2)建立偏差調(diào)查的軟件系統(tǒng)，指導(dǎo)偏差的發(fā)現(xiàn)、分析、處理過程，現(xiàn)在國外很多大型制藥公司都已經(jīng)將偏差調(diào)查的過程電子化，按照符合GM