計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(完整版).doc

資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 謝謝 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計完整版第1章 概論一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過程新藥的研究有三個決定階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，新藥物的優(yōu)化研究，臨床與開發(fā)研究。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的主要任務(wù)就是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。二、合理藥物設(shè)計1、合理藥物設(shè)計（rational drug design）是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)，即廣義上的受體，如酶、受體、離子通道、病毒、核酸、多糖等，尋找和設(shè)計合理的藥物分子。通過對藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平甚至電子水平的全面準(zhǔn)確了解進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和通過對靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識基于機(jī)理的藥物設(shè)計。CADD通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分子作為效應(yīng)子作用于機(jī)體的靶點(diǎn)，考察其形狀互補(bǔ)，性質(zhì)互補(bǔ)（包括氫鍵、疏水性、靜電等），溶劑效應(yīng)及運(yùn)動協(xié)調(diào)性等進(jìn)行分子設(shè)計。2、方法分類（1）合理藥物設(shè)計有基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜索和全新藥物設(shè)計等方法。后者分為模板定位法、原子生長法、分子碎片法。（2）根據(jù)受體是否已知分為直接藥物設(shè)計和間接藥物設(shè)計。前者即通過結(jié)構(gòu)測定已知受體或受體-配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)要求設(shè)計新藥的結(jié)構(gòu)。受體結(jié)構(gòu)測定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空間結(jié)構(gòu)時），X射線衍射（可結(jié)晶并得到晶體時），多維核磁共振技術(shù)（在體液即在水溶液環(huán)境中）。后者通過一些配體的結(jié)構(gòu)知識（SAR，計算機(jī)圖形顯示等）推測受體的圖像，提出假想受體，采用建立藥效團(tuán)模型或3D-QSAR和基于藥效團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜索等方法，間接進(jìn)行藥物設(shè)計。三、計算化學(xué)計算化學(xué)包括分子模型、計算方法、計算機(jī)輔助分子設(shè)計（CAMD）、化學(xué)數(shù)據(jù)庫及有機(jī)合成設(shè)計。計算方法基本上可分為兩大類：分子力學(xué)（采用經(jīng)典的物理學(xué)定律只考慮分子的核而忽略外圍的電子）和量子力學(xué)（采用薛定諤方程考慮外圍電子的影響，分為從頭計算方法和半經(jīng)驗(yàn)方法）。常用的計算應(yīng)用有：（1）單點(diǎn)能計算：根據(jù)模型中原子的空間位置給出相應(yīng)原子坐標(biāo)的勢能；（2）幾何優(yōu)化：系統(tǒng)的修改原子坐標(biāo)使原子的三維構(gòu)象能量最小化；（3）性質(zhì)計算：預(yù)測某些物理化學(xué)性質(zhì)，如電荷、偶極矩、生成熱等；（4）構(gòu)象搜索：尋找能量最低的構(gòu)象；（5）分子動力學(xué)模擬：模擬分子的構(gòu)象變化。方法選擇主要有三個標(biāo)準(zhǔn)：（1）模型大?。唬?）可用的參數(shù)；（3）計算機(jī)資源四、計算化學(xué)中的基本概念1、坐標(biāo)系統(tǒng)分為笛卡爾坐標(biāo)（三維空間坐標(biāo)）和內(nèi)坐標(biāo)（Z矩陣表示，參數(shù)為鍵長、鍵角、二面角數(shù)據(jù)）。前者適合于描述一系列的不同分子，多用于分子力學(xué)程序，有3N個坐標(biāo)；后者常用于描述單分子系統(tǒng)內(nèi)各原子的相互關(guān)系，多用于量子力學(xué)程序，有3N-6個坐標(biāo)。2、原子類型：用來標(biāo)記原子屬性。3、勢能面體系能量的變化被認(rèn)為能量在一個多維的面上運(yùn)動，這個面被稱為勢能面。坐標(biāo)上能量的一階導(dǎo)數(shù)為零的點(diǎn)為定點(diǎn)（原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定）。4、面積Van der Waals面積：原子以van der Waals為半徑的球的簡單堆積。分子面積：試探分子（常為半徑1.4的水分子）在Van der Waals面積上滾動的面積（包括試探球與分子的接觸面積和分子空穴產(chǎn)生的懸空面積）?？山咏娣e：試探球在分子van der Waals表面滾動時試探球原點(diǎn)處所產(chǎn)生的面積。5、單位：鍵長多用（埃，angstroms），鍵能多用kcal/mol表示。五、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件及限制目前CADD存在的問題：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)的真實(shí)性和可用性問題（細(xì)胞膜上的受體或跨膜蛋白離開原先環(huán)境，空間排列會發(fā)生很大變化，難以得到真實(shí)的三維空間結(jié)構(gòu)；大量受體結(jié)構(gòu)未知；很多受體只有一級結(jié)構(gòu)，獲得的三維結(jié)構(gòu)有限）；受體-配體相互作用的方式問題；設(shè)計的分子能否進(jìn)行化學(xué)合成；藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和體內(nèi)毒副作用問題等。第2章 分子力學(xué)分子力學(xué)是基于原子間存在化學(xué)鍵、非鍵原子之間的范德華及靜電相互作用這一經(jīng)典理論，通過分子幾何、能量、振動光譜及其他物理性質(zhì)的計算尋求分子的平衡構(gòu)型及能量，確定有機(jī)分子的結(jié)構(gòu)、構(gòu)象、能量及動力學(xué)模型。其計算忽略了電子的貢獻(xiàn)，只考慮核。計算較小僅與分子中原子數(shù)目的平方成正比。一般分子動力學(xué)軟件提供三種位能面采樣算法：單點(diǎn)：只是對位能面上某一點(diǎn)計算，給出該構(gòu)象下的系統(tǒng)能量和梯度（反應(yīng)能量下降方向上該點(diǎn)在位能曲線上陡度）幾何優(yōu)化：對單點(diǎn)位能面采樣，尋找梯度為零的構(gòu)象，局部最小分子動力學(xué)：對勢能面增加動能，導(dǎo)致分子系統(tǒng)按Newton定律運(yùn)動，在勢能低點(diǎn)運(yùn)動加快。主要用于能量最小化和構(gòu)象搜索。受體結(jié)構(gòu)已知，該法計算藥物與受體的結(jié)合能；受體未知通過已知配體導(dǎo)出藥效團(tuán)模型。一、理論簡介分子力學(xué)基本思想是通過選擇一套勢函數(shù)和從實(shí)驗(yàn)中得到的一套力常數(shù)，從給定的分子體系原子的空間坐標(biāo)的初值，用分子力場描述的體系總能量對于原子坐標(biāo)的梯度，通過多次迭代的數(shù)值算法來得到合理的分子體系的結(jié)構(gòu)。分子的化學(xué)鍵具有一定的鍵長、鍵角，分子要調(diào)整它的幾何形狀（構(gòu)象），必須使其鍵長值和鍵角值盡可能接近標(biāo)準(zhǔn)值，同時非鍵作用能處于最小的狀態(tài)，由這些鍵長和鍵角調(diào)節(jié)構(gòu)象，給出核位置的最佳分布，即分子的平衡構(gòu)型。分子力學(xué)優(yōu)化只能是局部優(yōu)化，若為了找到全局能量最低構(gòu)象，須將所有可能的初始構(gòu)象分別進(jìn)行優(yōu)化，最后進(jìn)行比較確定分子體系的最優(yōu)構(gòu)象。二、分子力場分子力學(xué)有能力處理大分子體系，它從經(jīng)典力學(xué)的觀點(diǎn)來描述分子中原子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，是通過分子立場這個分子模擬的基石實(shí)現(xiàn)的。如果一個解析表達(dá)式能擬合位能面，則此解析表達(dá)式就成為分子力場，亦即一個力場的確定就是選擇解析函數(shù)形式和確定參數(shù)。分子力學(xué)用幾個典型結(jié)構(gòu)參數(shù)和作用力來描述結(jié)構(gòu)的變化，由分子內(nèi)相互作用（鍵伸縮，角彎曲，扭轉(zhuǎn)能 ，面外彎曲等）和分子間相互作用（靜電、氫鍵、vdW）構(gòu)成。三、能量最小化按是否采用能量的導(dǎo)數(shù)分為兩類：非導(dǎo)數(shù)法（即單純型法：以逐個改變原子的位置來尋找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于調(diào)整分子的起始構(gòu)象）和導(dǎo)數(shù)法。一階能量導(dǎo)數(shù)的方向指向能量最小化的點(diǎn)，梯度反映該點(diǎn)的陡度，有最陡下降法（SD）、共軛梯度法、任意步長逼近法；二階能量導(dǎo)數(shù)預(yù)測何處能量梯度方向發(fā)生變化，有牛頓-拉普森法。SD：梯度是進(jìn)行搜索的方向，每次搜索之后舊的方向被新點(diǎn)處的梯度取代，適合優(yōu)化最初段，尤其是減少大量的非鍵相互作用非常有用，適用于大分子。共軛梯度法：不僅運(yùn)用當(dāng)前梯度，也采用先前的最小化歷史來確定下一步，收斂比SD快，用于大分子。Newton-Raphson法：原則上可一步收斂，但存儲導(dǎo)數(shù)的矩陣太大，不適用于大體系。四、常用的分子力場以適合生物大分子的Amber和適合小分子的MM2為代表。MM3：MM力場對靜電的相互作用采用鍵的偶極方法，對于極性或電荷系統(tǒng)不能充分模擬，適用于小非極性分子的結(jié)構(gòu)和熱動力學(xué)模擬。AMBER力場：廣泛用于蛋白質(zhì)和核酸，不適合用于小分子。OPLS力場：用于蛋白質(zhì)和核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中模擬物理性質(zhì)。CHARMM力場：適用于生物大分子，充分考慮溶劑和溶劑、溶質(zhì)和溶質(zhì)、溶劑和溶質(zhì)之間的相互作用。BIO+力場：CHARMM力場的補(bǔ)充，采用CHARMM立場的參數(shù)，結(jié)果與CHARMM一樣。MMFF94力場：運(yùn)用凝聚態(tài)過程，適合大分子和小分子，且精確一致。Universal力場：針對整個周期表的分子力學(xué)和動態(tài)模擬力場，有過渡元素時的最佳選擇。COMPASS力場 五、分子動力學(xué)以牛頓力學(xué)為基礎(chǔ)，把每個原子看做符合牛頓運(yùn)動定律的粒子，在一定時間內(nèi)，連續(xù)幾分牛頓運(yùn)動方程計算原子的位置和速度得出原子的運(yùn)動軌道。分子動力學(xué)涉及Newton運(yùn)動方程的積分，需要選取適當(dāng)?shù)臅r間步長，選取的時間步長和運(yùn)動的頻率有關(guān)。分子動力學(xué)模擬經(jīng)過三個階段：加熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）、冷卻。構(gòu)建分子的時候是0K（原子運(yùn)動速度為0），緩慢加熱（使系統(tǒng)在每個步長里都接近平衡，在較短時間達(dá)到模擬溫度下的平衡）到模擬溫度。對室溫下的模擬，梯度應(yīng)小于3，是為了避免人為的在高能區(qū)產(chǎn)生的局部力使分子在張力較大的地方發(fā)生斷裂或扭曲。在模擬期的平衡很重要，可以避免加熱過程中引入人為因素。分子體系冷卻可降低在較高溫度時分子的張力，冷卻過程也叫模擬退火，使分子從高能構(gòu)象越過一定的能壘轉(zhuǎn)向穩(wěn)定的低能構(gòu)象。分子動力學(xué)模擬溶劑的作用，可通過選擇媒介的介電常數(shù)和周期邊界條件模擬，水的介電常數(shù)80.4。采用周期邊界條件模擬是為了消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應(yīng)。去頂八面體常用于球形分子。分子力學(xué)模擬一般都應(yīng)先對分子進(jìn)行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎(chǔ)上再對分子進(jìn)行動力學(xué)模擬。分子動力學(xué)的作用：（1）分子動力學(xué)主要用于能量最小化，和分子力學(xué)的區(qū)別：分子力學(xué)不能越過一定的能壘，只是局部優(yōu)化；分子動力學(xué)模擬則是全局優(yōu)化低能構(gòu)象（越過能壘高度與模擬溫度有關(guān)）。（2）通過分子動力學(xué)模擬，可再現(xiàn)分子的各種構(gòu)象形式，用于推測藥物與受體相作用的構(gòu)象。（3）分子力學(xué)適合處理分子內(nèi)張力（鍵，角，二面角）或vdw力等分子處于非極性溶劑中，當(dāng)考慮到極性溶劑（如體內(nèi)）或溶劑效應(yīng)時，使用分子動力學(xué)方法，Monte carlo方法，Langevin動力學(xué)或模擬退火法。六、Monte Carlo方法 利用隨機(jī)取樣處理問題的方法稱為Monte Carlo方法，它是一種通過的采取隨機(jī)數(shù)和概率統(tǒng)計進(jìn)行猜測來研究問題。分子動力學(xué)不能越過的能壘，Monte Carlo構(gòu)象搜尋可以是跳躍式的，其優(yōu)點(diǎn)是取樣的構(gòu)象恰當(dāng)，對低能構(gòu)象取樣幾率大。七、Langevin Langevin模擬是隨機(jī)動力學(xué)模擬，通過給各原子分配分子在溶劑中與其他分子相互碰撞并隨著在溶劑中運(yùn)動產(chǎn)生的摩擦力的值進(jìn)行模擬。Langevin動力學(xué)模擬只是對分子施加一個力模擬碰撞后的能量損失，所以不需要指明溶劑分子，多用于長鏈分子和聚合物。特別適用于研究溶劑中的大分子。八、構(gòu)象分析描述分子結(jié)構(gòu)的三個層次：分子構(gòu)造，分子構(gòu)型，分子構(gòu)象。構(gòu)象搜尋采用適當(dāng)?shù)姆椒óa(chǎn)生各種不同的構(gòu)象，并對這些構(gòu)象進(jìn)行能量最小化，比較這些構(gòu)象并找出其中能量最低的構(gòu)象。根據(jù)產(chǎn)生構(gòu)象的方法不同，可分為（1）系統(tǒng)搜尋法（系統(tǒng)地搜尋分子的爭購構(gòu)象空間，尋找勢能面上的極小點(diǎn)。最基本的搜索方法是格點(diǎn)搜索，即在分子構(gòu)象空間中以柔性鍵的旋轉(zhuǎn)角度小間隔為變量逐漸搜索。只適合處理小分子體系，也不適用于環(huán)狀結(jié)構(gòu)。）和（2）非系統(tǒng)搜尋兩類。九、隨機(jī)搜尋法（1）模擬退火方法是分子動力學(xué)，Monte Carlo和Langevin動力學(xué)在模擬時采取溫度緩慢降低的方法。它首先使體系升溫，使分子體系有足夠的能量，克服柔性分子中存在的各種旋轉(zhuǎn)能壘和順反異構(gòu)能壘，搜尋全部構(gòu)象空間，在構(gòu)象空間中選出一些能量相對極小的構(gòu)象，然后逐步降溫，再進(jìn)行分子動力學(xué)模擬，此時較高能壘已無法越過，在極小化后去除能量較高的構(gòu)象，最后可以得到能量最小的優(yōu)勢構(gòu)象。Monte Carlo退火方法采用Monte Carlo方法的Metropolis采樣算法。在某溫度下，體系有起始構(gòu)象，構(gòu)象發(fā)生微小的隨機(jī)變化產(chǎn)生新的構(gòu)象，相應(yīng)的能量發(fā)生變化。如果能量差不大于零則接受構(gòu)象變化，新構(gòu)象成為下一步的初始構(gòu)象。如果能量大于零，選擇一個隨機(jī)數(shù)將其與原相比較，若能量小于零則接受，新的構(gòu)象成為下一次隨機(jī)變化的起始點(diǎn)；否則拒絕變化，老的構(gòu)象仍是下一次隨機(jī)變化的起始點(diǎn)（過程中產(chǎn)生Boltzmann分布）。（與Monte Carlo的區(qū)別在于Monte Carlo模擬退火方法中溫度也是體系的變量。模擬退火方法可有效地尋找分子的優(yōu)勢構(gòu)象，因?yàn)槠淙∩針?gòu)象時不僅接受能量下降的變化，也接收部分部分能量上升的變化，并且該法不依賴于初始構(gòu)象。（2）高溫淬火動力學(xué)是高溫分子動力學(xué)與能量最低化相結(jié)合來判斷一系列構(gòu)象的分布，往往還需要結(jié)合模擬退火。（3）遺傳算法（主要用于全局優(yōu)化）算法步驟：隨機(jī)產(chǎn)生初始群體，群體中個體以二進(jìn)制序列標(biāo)記計算適應(yīng)值（個體優(yōu)劣的度量和下一代存活概率）通過復(fù)制算子、雜交算子和變異算子產(chǎn)生新一代更具適應(yīng)的群體。對于構(gòu)象搜尋，染色體二進(jìn)制序列的值表示分子可旋轉(zhuǎn)的扭角。適應(yīng)值為能量的函數(shù)。（4）距離幾何法 該方法核心仍為隨機(jī)技術(shù)。特別適用于導(dǎo)出大量信息無法手工解析的蛋白質(zhì)與核酸的結(jié)構(gòu)。第3章 量子力學(xué)一、量子化學(xué)理論簡介應(yīng)用量子力學(xué)原理處理化學(xué)問題，形成分子軌道理論、價鍵理論與配位場理論。分子軌道理論（又稱Hartee-Fock理論）在物理模型上有三個基本近似：非相對近似是電子在原子核附近運(yùn)動而不被的原子核俘獲，必須保持很高運(yùn)動度。近似認(rèn)為電子質(zhì)量等于電子靜止的質(zhì)量，即電子質(zhì)量恒為1個單位。Born-Oppenheimer近似是在計算分子總能量（電子總能量與核排斥能值和）時，把電子的運(yùn)動和核的運(yùn)動分開處理，忽略貢獻(xiàn)很小的電子態(tài)之間偶合項(xiàng)，即非絕熱項(xiàng)，故又稱絕熱近似。單電子近似則認(rèn)為電子波函數(shù)為n個電子所占據(jù)的軌道（單電子函數(shù)）的乘積。自洽場：每一個電子的運(yùn)動狀態(tài)不僅受核力的作用，而且還要受其他n-1個電子所產(chǎn)生的勢場的作用，這樣在描述與電子勢場時，必須考慮受作用的那一個電子狀態(tài)和它本身作為其他電子運(yùn)動時對勢場的貢獻(xiàn)要一致起來，即自洽起來。這樣的勢場，成為自洽場。1、Hartree-Fock方法固有近似性，它忽略了局部的電子-電子效應(yīng)，即忽略了電子相關(guān)。因此常采取組態(tài)相互作用彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)。組態(tài)指電子在其可能達(dá)到的各軌道上的排布方式的描述。通過用不同組態(tài)的波函數(shù)進(jìn)行混合來表示分子的波函數(shù)稱為組態(tài)相互作用。利用組態(tài)相互作用給出基態(tài)與激發(fā)態(tài)的能量可以預(yù)測電子的吸收頻率、紫外可見光譜，用RHF的組態(tài)相互作用而不是用UHF研究鍵的斷裂。2、另一個考慮電子相關(guān)能的方法是Mller-Plesset微擾法（MP）（MP2最常用）。3、密度泛函（DFT）方法計算電子相關(guān)能。傳統(tǒng)的ab initio HF SCF方法難以考慮電子相關(guān)作用，而MP等方法難以處理即使是稍稍較大的體系。與波函數(shù)方法相比。DFT使得量子力學(xué)方法可以直接用于大分子的計算，比如生物大分子。二、從頭計算法從頭計算法（ab initio）是解全電子體系的非相對論的量子力學(xué)方程，全部嚴(yán)格計算分子積分，不做任何近似處理。體系的Hamilton算符顯全部電子（包括內(nèi)層電子）的貢獻(xiàn)。求解Hartree-Fock方程是一個試探和迭代的過程，全部計算達(dá)到進(jìn)一步迭代時軌道能量（或總能量）不再變化（超過某閾值）為止，于是就稱這些軌道與它們所產(chǎn)生的位能場自洽，并將全部過程稱為自洽場（SCF）方法。Roothaan把分子軌道（MO）表示為原子軌道（AO）的基函數(shù)線性組合（LCAO-MO），即用LCAO逼近Hartree-Fock軌道，導(dǎo)出一組代數(shù)函數(shù)，即Hartree-Fock-Roothaan方程或Roothaan方程。原子軌道的集合稱為基組（basis set）。極小基組是Slater型軌道（Slater type orbitals,STO），每個占據(jù)軌道只用一個指數(shù)相表示，形式為STO-nG，n表示每個原子軌道的Gaussian函數(shù)個數(shù)，適當(dāng)表示Slater軌道至少需要有3個Gaussian函數(shù)。用具有不同指數(shù)來表示每個占據(jù)軌道，用兩個指數(shù)時的基組稱為雙基組（由一個收縮指數(shù)和一個發(fā)散指數(shù)線性組合給出計算結(jié)果）。若對內(nèi)層電子采用一個指數(shù)，而對價電子采用兩個指數(shù)，即為雙混合基組（一般表示為3-21G，3代表有3個Gauss函數(shù)描述內(nèi)層軌道，價電子也有3個gauss函數(shù)，2個收縮函數(shù)，1個發(fā)散函數(shù)）。在雙基組再加上極化函數(shù)，用*號表示增加一組d型函數(shù)描述2p軌道分子中的極化情況，用*表示表示除增加d型函數(shù)外，又增加p型函數(shù)表示1s軌道在分子中的計劃情況，稱為雙擴(kuò)展基組。從頭計算法只是說明它是全電子的、非經(jīng)驗(yàn)的計算方法。量子化學(xué)從頭計算方法可以獲得相當(dāng)高的精度，甚至達(dá)到所謂的化學(xué)精度。三、簡化的從頭計算方法1、價電子從頭計算方法（VE-AB INITIO）2、浮動球高斯軌道方法（FSGO）3、分子碎片法（MF）通常用于研究有機(jī)大分子。4、模擬從頭計算分子軌道方法（SAMO）5、基于固體物理的Slater-X方法 四、半經(jīng)驗(yàn)方法 定義：引入可調(diào)參數(shù)，體系Hamilton算符只顯價電子的貢獻(xiàn)。一種基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用經(jīng)驗(yàn)或半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)代替分子積分?？煞譃樘幚韮r電子和處理全部價電子兩大類。每一類中又分為單電子法和雙電子法兩種。前者忽略了電子間的相互作用，后者則考察了電子間的排斥能。（1）價電子處理（Huckel近似）：只考察價電子，對于共軛分子是十分成功的。其單電子法為簡單分子軌道法（HMO），雙電子法為PPP法。（2）全價電子處理：對于非平面型分子，已不能將電子單獨(dú)分離出來，必須將電子包括在內(nèi)的所有價電子都考察進(jìn)去。單電子法：包括推廣的HMO法（EHMO）。EHMO從是否要求電荷自恰與自洽的嚴(yán)格程度又分為簡單EHMO，電荷迭代EHMO（IT-EMHO）和電荷迭代與組態(tài)相關(guān)EHMO（C-EHMO，即MWH法）。EHMO不能預(yù)測鍵長，計算電荷密度較高，一定條件下計算鍵角比較準(zhǔn)確。由于EHMO方法計算量小，又能在研究同系物和分子內(nèi)部電荷分布、鍵性質(zhì)、分子軌道能級及其對稱性，較多應(yīng)用于大分子和含重元素的化合物或原子簇。雙電子法：包括各種忽略微分重疊方法（NDO）及修正的NDO方法。NDO根據(jù)雙電子積分時忽略程度又分為全忽略微分重疊方法（CNDO），間略忽略微分重疊方法（INDO）和忽略雙原子微分重疊方法（NDDO）。半經(jīng)驗(yàn)方法中常用的計算方法CNDO、INDO：CNDO是最簡單的自洽方法，用于計算敞開和封閉體系基態(tài)的電子性質(zhì)，是計算藥物電荷分布的首選方法（注：但并非精度最高的方法）。MINDO3是將INDO許多相互作用的計算用參數(shù)代替，計算分子基態(tài)性質(zhì)較為成功，主要用于有機(jī)大分子，特別適用于含硫化合物。ZINDO/1將INDO擴(kuò)展到過渡金屬，用于計算含過渡金屬分子的能量與幾何優(yōu)化，ZINDO/S可用于預(yù)測紫外可見光譜，不適用于計算幾何優(yōu)化和分子動力學(xué)。基于忽略雙原子重疊方法有MNDO和AMI法，MNDO方法對NDDO方法所做的的修正主要是采用電荷多極矩作用表示雙中心電子積分，其次是引入帶參數(shù)的函數(shù)來表示幾個重要積分，最后，它用光譜數(shù)據(jù)對單中心雙電子積分參數(shù)化時部份地考慮了相關(guān)能。AM1是對MNDO方法的改進(jìn)，也是最精確的方法之一，用于含有第一周期和第二周期元素的有機(jī)分子，不適用于過渡金屬，計算同時含有氮和氧的分子結(jié)果好于MNDO。PM3與AM1方法一樣，只是參數(shù)和不一樣，其對非鍵相互作用計算優(yōu)于AM1，主要用于有機(jī)分子和主族元素。五、藥物設(shè)計中量子力學(xué)活性指標(biāo)無論是藥物分子還是生物大分子，都是具有一定結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)，它們的化學(xué)性質(zhì)都是有其外周電子的基本結(jié)構(gòu)特性所決定的。1、軌道能量以前沿軌道能量最為重要，它們是HOMO（最高占有軌道能）和LUMO（最低空軌到能）。HOMO能可作為分子給電子能力的量度，而LUMO能則可作為分子接收電子能力的量度。EHOMO與分子的電離勢相關(guān)，作為分子給電子能力的量度，其值越小，該軌道中的電子越穩(wěn)定，分子給電子能力越小，ELUMO與分子的電子親和能直接相關(guān)，其值越小，電子進(jìn)入該軌道后體系能量降低越多，該分子接收電子的能力越強(qiáng)。EHOMO與ELUMO之差是非常重要的穩(wěn)定性指標(biāo)，其差越大穩(wěn)定性越好，在化學(xué)反應(yīng)中的活性越差，該值近似等于分子的最低激發(fā)能，所以有時也將其作為化學(xué)反應(yīng)的最低活化能（但這種想法忽略了分子在激發(fā)態(tài)時的重組，常出現(xiàn)錯誤）。2、電荷密度的大小可以反映各原子發(fā)生反應(yīng)的傾向性，電子密度越大的位置與親電試劑的反應(yīng)性越大，而電子密度越小的位置則于親和試劑的反應(yīng)性越大。3、鍵級（bond order，Prs）即鍵的數(shù)目，表示兩個相鄰原子間成鍵的強(qiáng)度。4、離域能亦稱共軛能，是指通過電子的共軛作用發(fā)生超共軛而使體系趨于穩(wěn)定，活化能降低的能量。離域能越大，反應(yīng)則越易于進(jìn)行。超離域度（Sr）是以軌道能級系數(shù)的倒數(shù)加權(quán)的電子密度，是離域能的度量參數(shù)。5、原子自極化率（r）其值越大則表明他在攻擊物質(zhì)面前越容易調(diào)節(jié)自己的電荷，因而活性也較大，常成為反應(yīng)活性點(diǎn)。6、前沿電子密度fr也稱福井函數(shù)，前沿軌道的電子密度fr是比較分子內(nèi)部不同位置的化學(xué)反應(yīng)活性的量度。注：前沿軌道電荷只能用來描述同一分子內(nèi)不同原子的活性。7、靜電勢指一個單位正電荷從無限遠(yuǎn)處帶到某一點(diǎn)所要做的功，比單個原子的靜電荷密度更反映實(shí)際。六、QM/MM量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合在研究受體與藥物相互作用時，有時要涉及到化學(xué)鍵的生成和斷裂，近年來發(fā)展了量子力學(xué)與經(jīng)驗(yàn)力學(xué)相結(jié)合的方法QM/MM模型。方法中最重要的一步是根據(jù)研究的目的劃分體系，通常將體系化分為如下幾個區(qū)域：量子力學(xué)區(qū)域，分子力學(xué)區(qū)域和邊界區(qū)域。第4章 二維定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系是研究一組化合物的活性或毒性或藥代性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)之間、物理化學(xué)性質(zhì)之間之間或者拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間的相關(guān)關(guān)系，用數(shù)理統(tǒng)計和數(shù)理模型加以表征的研究方法。其意義為：在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，揭示化合物的結(jié)構(gòu)與活性的依賴關(guān)系，建立表征這種關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，以預(yù)測新化合物的活性，演繹受體與藥物結(jié)合并呈活性時的立體環(huán)境及物理化學(xué)要求。 QSAR數(shù)據(jù)主要由兩部分組成：活性數(shù)據(jù)又可稱為應(yīng)變量，在QSAR中，應(yīng)變量活性參數(shù)通常以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時藥物的物質(zhì)的量劑量或物質(zhì)的量濃度的負(fù)對數(shù)（log1/C）表示?；瘜W(xué)描述變量（即為自變量）包括：（1）理化參數(shù)描述符疏水性參數(shù) LogP，脂水分配系數(shù)。通過搖瓶法和HPLC法測定。電性參數(shù) Hammett 常數(shù)：表示芳香取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和；值：取代基誘導(dǎo)效應(yīng)之和；偶極矩()；解離常數(shù)pKa；紅外、紫外、NMR、MS等光譜數(shù)據(jù)。立體參數(shù) Taft立體參數(shù)：Es=lg(kx/kH)A Es越小，表示體積越大，水解速度越慢。摩爾折射：=212+2/(3/)，數(shù)值越大代表體積越大；Van der Waals體積；STERIMOL多維立體參數(shù)。（2）分子片段描述符 描述符將分子中某一特征片斷，如原子片斷、環(huán)片斷以及亞結(jié)構(gòu)片斷作為描述符代碼，是一種拓?fù)鋵W(xué)范疇的描述符。 （3）分子連接性指數(shù) 反映了分子中各原子排列狀況、分支大小且與多種理化常數(shù)及生物活性相關(guān)?？捎觅|(zhì)譜的質(zhì)荷比作為描述符。 （4）其他參數(shù)QSAR的分析方法：線性回歸分析法和模式判別法。回歸分析：是對一組數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘擬合處理并建立函數(shù)關(guān)系的過程。當(dāng)有幾種性質(zhì)可能對活性有貢獻(xiàn)時，可用多元回歸來處理。擬合函數(shù)的統(tǒng)計評價也是這種分析的一部分。常用的包括Free-Wilson方法和Hansch分析法等。 investigation n. 調(diào)查線性關(guān)系的判別：因變量與自變量之間是否存在線性關(guān)系，可通過對回歸系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)來斷定。進(jìn)行t檢驗(yàn)后，如果發(fā)現(xiàn)有的偏回歸系數(shù)不顯著，那么就要從回歸方程中刪除這些沒有明顯作用的自變量，刪除變量時不可同時將幾個不顯著的自變量一起去掉，應(yīng)當(dāng)先刪去t值最小的一個變量，重新計算回歸方程，對新的回歸方程的回歸系數(shù)作檢驗(yàn)，再刪去新方程中一個不顯著的自變量，如此重復(fù)，直到回歸方程中所有的自變量都顯著為止。方程的顯著性檢驗(yàn)可用復(fù)相關(guān)系數(shù)取值R斷定。復(fù)相關(guān)系數(shù)R反映了因變量與所有自變量之間回歸關(guān)系密切的程度，檢驗(yàn)R的顯著性就是檢驗(yàn)回歸方程的顯著性。 因變量與自變量總體相關(guān)并不意味因變量與每個自變量都顯著相關(guān)，因此還需按上述方法對偏回歸系數(shù)作顯著性檢驗(yàn)。 雖然R是衡量總回歸效果的重要標(biāo)志，但R值的大小與回歸方程中自變量的個數(shù)n，及因變量所取的觀察值的個數(shù)k有關(guān)。當(dāng)n相對于k不很大時，會獲得較大的R值，即容易產(chǎn)生偶然相關(guān)。進(jìn)行多元回歸時要注意n與k的比例。一般認(rèn)為n至少是k的4倍或5倍以上，就是說1個自變量要求因變量有45個觀察值對應(yīng)，以消除偶然相關(guān)的影響。另外，需要注意，由自變量預(yù)測因變量時，所用的數(shù)據(jù)不應(yīng)超出建立回歸方程時數(shù)據(jù)范圍，不能隨意外推。 數(shù)據(jù)擬合后所得方程的好壞也可用R2和S兩種統(tǒng)計量來判斷。R2是方程方差在數(shù)據(jù)方差中所占的份數(shù)，R21表示數(shù)據(jù)對方程完全適合，而R20.50表示數(shù)據(jù)中只有50的方差可用方程解釋；補(bǔ)充統(tǒng)計量S是觀察值與方程預(yù)測值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。如果方程的S值較實(shí)際測定的標(biāo)準(zhǔn)偏差小，表明數(shù)據(jù)擬合得較理想。 回歸分析通常被運(yùn)用于結(jié)構(gòu)非常近似的化合物。當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)差別較大時，由于描述符類型過多且難以產(chǎn)生相關(guān)性，此時有模式識別：以建立能區(qū)分活性種類的判別函數(shù)為目的。常用的方法：（1）聚類分析 預(yù)先將為數(shù)眾多的不同取代基(稱為樣本或樣品)，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)(稱作變量或指標(biāo))進(jìn)行分類，使化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)相近者歸為一類，不同者歸為其它類別。對樣本分類的方法為Q型聚類方法，對變量分類的方法為R型聚類分析法。 （2）主成分分析 合理地從k個主成分中挑選出少數(shù)幾個彼此無相關(guān)性的主成分作代表，就可以獲取由原始變量提供的絕大部分信息。（3）非線性變換（4）因子分析 和主成分分析相當(dāng)類似，利用相關(guān)系數(shù)矩陣以少數(shù)幾個互不相關(guān)的主因子來代表原始變量所提供的信息。（5）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR應(yīng)用：（1）預(yù)測同源物質(zhì)的生物活性（2）避免合成過多的化合物；（3）更有目的地提高化合物的選擇性作用；（4）預(yù)測化合物的某些成藥性質(zhì)；（5）幫助了解藥物的作用機(jī)制及描述受體的圖像。2D-QSAR限制：使用前提（1）假定化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性之間存在一定的關(guān)系，也就是說，結(jié)構(gòu)和活性之間存在函數(shù)關(guān)系（2）根據(jù)已知化合物結(jié)構(gòu)活性數(shù)據(jù)建立的函數(shù)，可以外推置新的化合物（3）化合物的結(jié)構(gòu)可用適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)描述符來表示（4）所有化合物的限速反應(yīng)均相同（5）化合物與酶或受體結(jié)合時，藥物、酶或受體所引起的構(gòu)象變化不予考慮（6）與受體親和力有關(guān)的線性自由能參數(shù)的具有加和性（7）藥物在體內(nèi)代謝的差異均予以忽略。定量構(gòu)效關(guān)系的應(yīng)用注意以下幾個方面：（1）只能應(yīng)用于作用機(jī)制相同的化合物，作用機(jī)制不同的化合物難于應(yīng)用。一般認(rèn)為，結(jié)構(gòu)相近的同源物，其在體內(nèi)的作用機(jī)制是相同的；（2）只能預(yù)測同源物的生物活性，對于非同源物由于作用機(jī)制不同不能預(yù)測；（3）在預(yù)測生物活性方面并不都是成功的。因?yàn)樗玫降亩筷P(guān)系式還不能完全解釋化合物與受體或酶間的作用情況，同時現(xiàn)有的理化參數(shù)還不足以真正描述化合物生物活性的本質(zhì)；（4）一組同源物質(zhì)的生物活性變化幅度若小于一個對數(shù)單位時，往往難于得到滿意的相關(guān)結(jié)果，這可以由相關(guān)系數(shù)r的計算方法造成的；（5）參與回歸分析的化合物數(shù)目與所得到的相關(guān)式中參數(shù)項(xiàng)數(shù)目之比至少為5：1，在進(jìn)行回歸分析計算中，若有偏離較大的化合物需要除掉時，除掉的數(shù)據(jù)點(diǎn)不能多于原化合物總數(shù)的10%，以避免摻入人為的因素而導(dǎo)致機(jī)會相關(guān)。對于被除去的數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)給以合理的解釋；（6）定量構(gòu)效關(guān)系的研究不能代替藥物設(shè)計的所用工作，也不能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物，對于一個全新的化合物也無法預(yù)測他的生物活性，這一方面可以通過三維定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行。非極性化合物與水混合時會形成互不相溶的兩相，即非極性分子有離開水相進(jìn)入非極性相的趨勢，即疏水性，非極性溶質(zhì)與水溶劑的相互作用則稱為疏水效應(yīng)。疏水常數(shù)的定義：化合物在脂水兩相中平衡濃度之比，通常將分子在水-正辛醇體系中的分配系數(shù)logP作為疏水性的度量，選擇水正辛醇體系是由于該體系與生物體系相似。LogP的測定方法：（1）搖瓶法。搖動一個裝有兩種互不相溶溶劑和一種溶質(zhì)的燒瓶，待達(dá)到平衡后，分析溶質(zhì)在其中一相或兩相中的濃度。缺點(diǎn)：速度慢、費(fèi)時、繁瑣、易受溶質(zhì)的穩(wěn)定性或純度的影響。（2）薄層色譜法（原理是logP與色譜保留指數(shù)RM具有線性關(guān)系）；（3）反相高效液相色譜法；（4）估算方法 碎片加合性法（原理是把分子劃分為基本片段，每種特定的基本片段具有特定的貢獻(xiàn)值，整個分子的logP值是其所含的所有片段貢獻(xiàn)的加和。由于該法假定分子的疏水常數(shù)具有加和性，因而若偏離該假定則就有較大誤差。）基于分子性質(zhì)的計算方法（注意：含羧基等極性基團(tuán)的分子在疏水過程中包含電離、水合和形成離子對等現(xiàn)象，其logP的計算偏差較大。）用20個已知LOGP的甾體化合物庫名為建立只有5個參數(shù)的回歸方程，預(yù)測化合物L(fēng)OGP的取舍的原則（有可能以實(shí)驗(yàn)題考核）： （1）若交叉相關(guān)系數(shù)0.9，說明兩參數(shù)是高度相關(guān)的，也就是說回歸方程中只需其中一個就可（2）若刪除與logP相關(guān)系數(shù)0.05的參數(shù)導(dǎo)致F值下降，則不應(yīng)刪除（3）對兩個參數(shù)其它條件相似可刪除與logP相關(guān)性小的參數(shù)（4）刪除過程中應(yīng)注意復(fù)相關(guān)系數(shù)R2和Fisher值，以判斷參數(shù)的取舍。Hansh回歸方程（即多元線性回歸方程，又稱二維定量構(gòu)效關(guān)系）提出了同源物的生物活性與各種取代基的理化參數(shù)之間的依賴關(guān)系，采用最小二乘法經(jīng)多重回歸，用與自由能相關(guān)的參數(shù)方程表示也就是線性自由能相關(guān)方法。Log1/C=-kl2 +k2k3k4Esks，其中C為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的量濃度、為疏水參數(shù)、為電性參數(shù)、Es為立體參數(shù)、k1,k2,k3,k4代表權(quán)重即各因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)。1、疏水參數(shù)是被取代的化合物的脂水分配系數(shù)（正辛醇-水）（logP）與未取代的母體化合物的脂水分配系數(shù)之差。-2表示藥物的親脂性和生物活性呈倒拋物線關(guān)系。隨著脂溶性增加，到達(dá)作用部位的概率也逐漸增加，達(dá)高峰后，又由于親脂性過大，則藥物難以在水相中運(yùn)轉(zhuǎn)，而在脂肪組織中含量增加，使到達(dá)作用部位的概率又下降，所以藥物需要適當(dāng)?shù)氖杷?，活性最大時的疏水性為最適值(logP0 )。（參見下面的HANSCH拋物線模型）2、電性參數(shù)指取代基的電性效應(yīng)對分子反應(yīng)性能的影響。Hammett取代常數(shù)()反映芳環(huán)間位或?qū)ξ簧蟼?cè)鏈取代基的影響(共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)之和)，為正值表示為吸電子基；負(fù)值表示為推電子基。Taft取代常數(shù)( *)是反映脂肪族化合物中未構(gòu)成共軛體系的取代基團(tuán)極性效應(yīng)的量度。 3、立體參數(shù)：反映所代表基團(tuán)的大小及它對配體-受體位相互作用接近的影響。Taft Es值為用酸性介質(zhì)中的水解速率常數(shù)反映立體因素的影響。氫的Es值為零，基團(tuán)越大，Es值越負(fù)。摩爾折射（MR）反應(yīng)是液體的物質(zhì)的量體積，若方程中MR項(xiàng)為負(fù)值，即表示空間位阻為重要影響因素，如果為正值，說明由誘導(dǎo)極化產(chǎn)生的色散力為主要影響因素。van der Waals參數(shù)，用van der Waals體積（Vs）和半徑（rv）來表示基團(tuán)的實(shí)際大小，van der Waals半徑和Taft Es值用作立體參數(shù)的主要缺點(diǎn)是具有這些常數(shù)的基團(tuán)數(shù)目很有限。最小立體差異(MSD)參數(shù)：反映一個化學(xué)式與另一個化學(xué)式相互重疊在一起時，以其不重合部分的差異為基礎(chǔ)。Kubinyi雙線性模型：該模型與Hansch的拋物線模型的不同點(diǎn)是曲線的上升及下降部分均為直線，僅在最適logP0附近為拋物線，且兩直線的斜率根據(jù)數(shù)據(jù)的分布情況而變化，而不是像拋物線那樣上升和下降兩部分為對稱的弧線，因此對數(shù)據(jù)可更好地擬合。HANSCH-FUJITA法的注意：（1）所有化合物必須是同源物，即母環(huán)相同（2）與受體具有相同的作用機(jī)理（3）需要化合物具有較大的物理化學(xué)性質(zhì)的差異（4）所選擇的參數(shù)之間不能有相關(guān)性（5）化合物的活性差異至少要大于10倍（6）建?；衔锏臄?shù)量至少是回歸分析選用參數(shù)的5倍。 HANSCH-FUJITA法的限制：（1）只考慮化合物與受體的作用位點(diǎn)，而不考慮化合物化合物與受體結(jié)合時的構(gòu)象變化（2）所有參數(shù)只能表達(dá)二維意義上的結(jié)構(gòu)特征，不能表征三維特征；不能定量的解釋三維結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（3）只能用于先導(dǎo)物的優(yōu)化，不能用于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)。 第五章 基于受體的藥物設(shè)計（直接設(shè)計法）分子對接(Molecular Docking)，是將小分子化合物（配體）識別、適配和結(jié)合于生物大分子（受體）的虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合部位相匹配的小分子化合物。是從虛擬庫中篩選苗頭和先導(dǎo)化合物的重要方法。受體和藥物分子之間通過空間匹配和能量匹配而相互識別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過程。分子對接的用途：（1）研究分子間的結(jié)合模式（2）預(yù)測分子間的結(jié)合能力（3）藥物設(shè)計(先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)或者改造)（4）蛋白質(zhì)工程分子對接的原理：藥物與受體分子的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化(G結(jié)合)，結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)的對數(shù)成線性關(guān)系。G結(jié)合=-2.303 RT lgKi，即G結(jié)合=- 5.85 lgKi基于該公式，由分子對接的能量值即可預(yù)測配體與受體間的親和力。結(jié)合自由能的變化與