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生物藥劑學 計劃12學時 第一章 概述 第二章 口服吸收 第二章 非口服吸收 第四章 分布 第五章 代謝 第六章 排泄第七章 相互作用第十七章 生物利用度 生物藥劑學與藥物動力學第一章 生物藥劑學概述Biopharmaceutics, Biopharmacy一、含義與研究內(nèi)容 長期以來人們認為藥物在作用部位發(fā)生作用取決于其結(jié)構(gòu)專屬性,即藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了藥效,為了發(fā)揮預(yù)期的效應(yīng)必須尋找相應(yīng)的結(jié)構(gòu)。自60年代以來,隨醫(yī)藥科技的發(fā)展,人們逐漸認識到:含有相同量同樣化學結(jié)構(gòu)的藥品,并不一定有相同的療效。例如:苯妥因鈉(抗癲癇藥,將輔料硫酸鈣改成乳糖,使吸收增加導(dǎo)致中毒)。因為藥物投用部位并不一定是作用部位,必須通過一定的生理過程,穿越機體某些部位,才能達到作用部位。藥物在機體內(nèi)的藥效不僅與藥物本身的化學結(jié)構(gòu)有關(guān),而且還受到劑型因素和生物因素的影響。為了深入揭示藥物投用之后的體內(nèi)過程和各種影響因素就產(chǎn)生了生物藥劑學這門學科。1961年Wagner發(fā)表了一篇綜述文章,提出Biopharmacy這個名詞。定義: 生物藥劑學是研究藥物的體內(nèi)過程,闡明藥物的劑型因素,機體生物因素與藥效之間相互關(guān)系的科學。研究目的:正確評價藥劑質(zhì)量,設(shè)計合理的劑型處方和生產(chǎn)工藝,以保證用藥安全有效。是與治療直接有關(guān)的生命學科。涉及生物化學、藥理學、生物藥學等多種學科,互相滲透。二、藥物的劑型因素、生物因素 1劑型因素 不是指藥劑學中僅注射劑、片劑等劑型概念,而是廣泛地包括與劑型有關(guān)的各種因素。 (1)藥物的某些理化屬性 化學的:脂溶性、水溶性、分子量、解離度、絡(luò)合物、前體藥物、穩(wěn)定性等。 物理的:粒子大小、晶型、溶解度等。 (2)處方設(shè)計 輔料性質(zhì) 藥物相互作用 (3)劑型及制劑的工藝過程、操作條件如無味氯霉素有三種晶型(棕櫚酸酯)其中 A型 空間位阻小不易解離 無效 B型 空間位阻大胃腸易解離 有效 則控制工藝條件使生成B型。 (4)用藥方法:給藥途徑、給藥方案 2生物因素 可能造成藥物體內(nèi)過程差異的因素: 種 族 差 異 :很明顯 性 別 差 異 : 年 齡 差 異 :嬰幼兒和老人與青壯年人有差異 生理病理差異:生理如妊娠 遺 傳 因 素 :造成個體差異三、藥物體內(nèi)過程崩解,釋溶 分布 代謝產(chǎn)物 投用部位 機體 尿,糞 1吸收absorption,藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。 2分布distribution,藥物在血液與組織間可逆性轉(zhuǎn)運過程。 3代謝metabolism,在腸道菌叢和體內(nèi)酶系的作用下結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。生物轉(zhuǎn)化Biotransformation 4排泄excretion,藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。 代謝和排泄通稱為消除elimination,藥物的體內(nèi)過程決定藥物濃度和靶部位的濃度,進而影響藥效。如藥物的absorption決定藥物進入體循環(huán)的速度與量。Distribution影響藥物是否能到達靶器官;metabolism and excretion關(guān)系藥物在體內(nèi)存在的時間。生物藥劑學Biopharmaceutics研究各種劑型給藥后,體內(nèi)過程的規(guī)律,及影響體內(nèi)過程的因素。 Distribution, metabolism, excretion統(tǒng)稱為處置(disposition)。 Absorption, distribution, excretion統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(transport)。 小結(jié):1.舉例說明了生物藥劑學的產(chǎn)生過程。2.重點講解了生物藥劑學的定義、目的。3.簡單介紹了藥物體內(nèi)過程。思考題:1.試述生物藥劑學的含義和研究意義。2.劑型因素和生物因素分別包括什么內(nèi)容。 第二章 口服藥物的吸收第一節(jié) 藥物的胃腸道吸收 除靜脈注射給藥外,其它給藥途徑均存在藥物吸收過程??诜o藥時,藥物透過消化道的上皮細胞,進入門靜脈或淋巴管,再轉(zhuǎn)運至循環(huán)系統(tǒng)。 物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象稱為物質(zhì)的膜轉(zhuǎn)運(membrane transport)。一、生物膜的構(gòu)造 Danielli模型:(1935年)生物膜的構(gòu)造主要是類脂雙分層夾在兩層蛋白質(zhì)間的模型,膜上有許多含水孔道。Singer and Nicolson模型:(1972年)生物膜液晶鑲嵌模型。認為類脂雙分子層和蛋白質(zhì)并非靜止,而處于運動狀態(tài)。蛋白質(zhì)有的嵌在中間。Wallach(1975)模型:晶格鑲嵌模型。脂質(zhì)能可逆的進行無序(液態(tài))和有序(晶態(tài))的相變過程,更清楚的解釋了細胞膜既具有流動性又能保持完整性和穩(wěn)定性。 表在蛋白(外在蛋白):主要由親水性氨基酸組成,維持機體正常生理生化功能,使膜具有流動性,引起細胞的變形活動,吞噬作用,胞飲作用。 內(nèi)在蛋白(結(jié)合蛋白):兩頭由親水性氨基酸,中間為疏水性氨基酸組成,嵌入甚至穿透整個脂質(zhì)雙分子層。 蛋白質(zhì)可以作為轉(zhuǎn)運藥物的載體,接受藥物的受體,能量的傳導(dǎo),承擔極為重要的生理功能??勺鰹楸?。二、藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運 (一)被動擴散(passive transport) 存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運方式稱passive transport (diffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運的主要方式。 兩條主要途徑: 類脂途徑:脂溶性物質(zhì)或未解離的分子型藥物溶解于膜的類脂中,從一側(cè)擴散到另一側(cè)。細胞通道轉(zhuǎn)運 膜孔途徑:水分子和水溶性物質(zhì)可通過膜上含水孔道,細胞間連接處微孔擴散。細胞旁路通道轉(zhuǎn)運。 而一般解離型的大分子藥物很難透過類脂膜。 特點:1動力是濃度梯度。 2不消耗體能。 3不需要載體。 4無競爭抑制和飽和現(xiàn)象。 透過生物膜的速度可用Fick方程表示: dc/dt=-DAk(Cs-C)/h D 擴散系數(shù) A 擴散面積 h 膜厚度 k油水分配系數(shù) Cs 胃腸道中藥物濃度,C血藥濃度。 令:透過系數(shù) DAk/h=P 擴散速度dc/dt=PCs (二)主動轉(zhuǎn)運(active transport) 生物體內(nèi)一些必需的物質(zhì)如K+、Na+、葡萄糖和氨基酸等,通過生物膜轉(zhuǎn)運時,借助載體系統(tǒng)可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運,稱主動轉(zhuǎn)運。是一種逆向轉(zhuǎn)運,泵的方式。離子泵,通過內(nèi)在蛋白的構(gòu)象變化而實現(xiàn),如鈉鉀泵,鈣泵。藥物溢出泵:細胞膜上的P糖蛋白(P-glycoprotein。PGP)可將細胞內(nèi)藥物泵出細胞外。存在于腸上皮細胞膜中的PGP能將藥物從漿膜側(cè)泵回到粘膜側(cè),這是一個逆吸收方向的主動轉(zhuǎn)運。所以,抑制PGP的表達可促進藥物吸收,提高生物利用度。Vitamin E TPGS 是一個PGP inhibitor. 近年來用于藥物自乳化體系。例如抗HIV藥Amprenavir(Agenerase,APV),諾華公司新產(chǎn)品。特點:1逆濃度梯度。 2需消耗體能,細胞代謝自由能。 3需要載體及一系列中介物質(zhì)參與。 4有競爭抑制和飽和現(xiàn)象。 5往往有部位特性,如核黃素在十二脂腸末段回腸段進行吸收。 (三)促進擴散(facilitated diffusion) 在細胞膜載體的幫助下,由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。 例 某些極性藥物,如季銨鹽、嗎啡衍生物等。 藥物+載體(帶相反電荷的粘蛋白等)結(jié)合成為中性復(fù)合物脂溶性被動擴散。 特點:1順濃度梯度。 2需要載體。 3不消耗體能。 4有飽和現(xiàn)象和競爭抑制。(四)膜動轉(zhuǎn)運通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)是放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。 胞飲(pinocytosis) 指攝取液態(tài)物 吞噬(phagocytosis) 指攝取固體顆粒狀物而言 高分子物質(zhì),脂類等物由于與細胞膜上某種蛋白質(zhì)的特殊親和力而附于細胞膜上,這部分細胞凹陷入細胞形成胞飲小泡,脫離細胞膜而進入細胞內(nèi),蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下段吸收較明顯。三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能(三)胃腸道構(gòu)造與吸收部 位功 能特 點胃PH1-3儲蓄、消化、吸收、PH1-3不是吸收的主要部位,但表現(xiàn)時滯酸性藥物吸收液體藥劑可控制吸收(弱酸性藥)固體藥劑可控制崩解。靜止時形成皺壁、無絨毛小腸十二指腸PH4-5空腸PH6-7回腸為消化吸收的主要部位十二指腸吸收最旺PH4-5主動轉(zhuǎn)運藥物的吸收部位長度(占消化道60%),5-6m粘膜表面環(huán)輪狀皺壁和絨毛突起,上有微絨毛。占面積約為70m2。毛細血管、淋巴豐富。大腸盲腸(退化)結(jié)腸直腸肛門吸收水分、電解質(zhì)細菌發(fā)酵產(chǎn)生糞便栓劑吸收部位 上直靜肛門循環(huán)兩途徑 中、下靜1 無環(huán)輪狀皺壁和絨毛。2 短而粗。第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素一、胃腸液的成分和性質(zhì) 人每日分泌的胃液量約為1.52.5L,PH1.0利于酸性藥吸收,水和食物,疾病和藥物會影響其PH。 受胰腺分泌的胰液(PH7.68.2)中的碳酸氫根離子中和,小腸的PH較胃液高的多。通常5-7有利于堿性藥物吸收,大腸PH約8.38.4。胃腸道的酸、堿性環(huán)境影響解離度影響藥物吸收,也影響藥物的穩(wěn)定性。 胃腸分泌物粘蛋白、膽汁酸、消化酶及腸內(nèi)菌叢影響藥吸收和引起粘膜內(nèi)代謝,失活(例如:多肽、蛋白)。二、胃排空 胃內(nèi)容物從胃幽門部排至十二指腸稱胃排空。 由于多數(shù)藥物主要吸收部位在小腸,故藥物通過胃達到小腸的速度與藥物顯效時間,藥效強度及藥效維持時間均有密切聯(lián)系,一般胃排空快,藥物吸收也增快。 但主動轉(zhuǎn)運的藥,若特征吸收部位多在小腸,則飽腹后胃排空緩慢,藥逐漸進入吸收部位使吸收較完全。 排空速度與胃內(nèi)容物有關(guān),一般: 內(nèi)容物稀體積排空速度如喝水速度 又使胃壁壓力,胃張力 固體,排空速度,飽腹后排空慢 粘度,排空速度 脂肪成分延持排空。 所以,空腹給藥,胃排出快,大部分藥物吸收也快,如撲熱息痛,空腹tmax=20,早餐后tmax=2h。三、食物的影響 1食物消化時,使消化道內(nèi)水分減小,粘度高,從而延緩固體制劑的崩解和溶出。 2食高脂肪食物能促進膽汗分泌,增加血循環(huán)和淋巴液流速,可增加難溶性藥和吸收。如灰黃霉素進高脂食物可增吸收。四、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的影響 口服藥物在胃、腸吸收后門靜脈肝體循環(huán) 藥物首先通過肝門系統(tǒng)受到代謝,這種進入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過效應(yīng)”(first pass effect)。 首過效應(yīng)越大,藥效會受到明顯影響,血流量可影響胃吸收,所以飲酒增加吸收。 淋巴轉(zhuǎn)運對大分子藥物的吸收起重要作用,淋巴液是由胸導(dǎo)管注入左鎖骨下靜脈進入全身循環(huán),不經(jīng)肝,不受首過作用影響。第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學因素一、脂溶性與解離度 1脂溶性 由于大多數(shù)藥物的被動擴散透過生物膜,而只有脂溶性藥物才能通過生物膜的脂質(zhì)雙分子層,所以脂溶性是影響吸收的重要因素,脂溶性的指標是油水分配系數(shù)。即一定量藥在油(氨仿、正丁醇、苯、乙酸乙酯等)和水中充分振搖后測兩相中藥量計算分配比(一般應(yīng)指出油相是什么),例如巴比妥與司可比妥的氯仿/水分配系數(shù)分別為0.7和50.7,結(jié)腸的吸收率分別為12%和40%。所以分配系數(shù)越高,吸收率越高。 但沒有水溶性,就不能在血液和組織液中分配,所以不僅具有一定脂溶性,也要有一定水溶性的藥物易吸收。 2解離度 對弱電解質(zhì)藥物解離度直接影響脂溶性,而環(huán)境的pH又直接影響解離度,即非離子型所占的比例由環(huán)境的PH和藥物的解離常數(shù)決定,這就是PH分配假說。 可以用Henderson公式表達: 弱酸性藥 pKa-pH=log cu/ci 弱堿性藥 pka-pH= log ci/cu fu表示未解離的組分 fi表示離子型的組分 pka是一常數(shù)(解離常數(shù)),則PH改變,ci/cu改變,顯然酸性藥物在酸性中分子型多,如阿司匹林,pka=3.5,在胃液pH=1.5時,log fu/fi=2,即99%以上是分子型,故其在胃中吸收良好。其在pH=6.5時,log fu/fi=-3,即僅有0.1%的藥物是分子型,但由于小腸的吸收面積很大,即使這樣,吸收仍然較好。故目前看來解離度不是影響吸收的主要因素,藥物在胃腸道中吸收機制復(fù)雜,并不都與體外的pH分配理論計算相一致。 二溶出速度Dissolution rate在一定溶出條件下,單位時間藥物溶解的量。1. 藥物溶出理論 Noyes-whitney方程dc/dt=DS(Cs-C)/hD擴散系數(shù),S固體表面積,h擴散層厚度,Cs溶解度,C胃腸液或溶出介質(zhì)中的濃度,通常很小,迅速被血循環(huán)帶走,形成漏槽狀態(tài)(sink state).由于(Cs-C)0,所以,溶出過程不斷進行。溶出速度dc/dt與D,S,Cs成正比,與h成反比。溶出速率常數(shù) k=D/h dc/dt與k成正比. 固體制劑崩解溶解為單一分子吸收 故藥物在被生物膜吸收前,必須顯溶液狀態(tài),固體制劑的溶解快慢直接影響藥物吸收的起始時間,吸收速度和程度,最終影響藥效。尤對難溶性藥物(溶解度0.11mg/ml)或溶出速率很慢的藥物及制劑,溶解往往成為吸收過程的限速過程。即影響吸收的最重要的階段。吸收速度受溶出速度支配,所以提高溶出速度,就可以加速吸收,提高溶出速度與粒經(jīng),晶型,溶劑化成鹽等有關(guān)。2.提高溶出速率的方法成鹽提高溶解度 許多例子證明弱酸堿鹽的溶解度往往比其母體化合物快,如D860甲磺丁脲,溶解慢,成鈉鹽口服后一小時血糖水平顯著下降到70%不成鹽4hr才達70%。所以成鹽是提高溶出速率的有效辦法之一,尤其是難溶性藥物溶解為限速過程。提高溶出速率往往有利于吸收。微粉化 重量或體積相同的粉末,其表面積S隨粒子直徑的減少而增加,粒經(jīng)d與s的關(guān)系式為:S=6/dW/D 其中D密度 , W 重量 設(shè)粒子成球形,重1g,密度為1g/cm3。則粒徑為0.1cm的1克粒子的表面積為60cm2。而粒徑減小到0.0001cm時,表面積為60,000cm2,可見,減小粒徑,即微粉化能有效地增大,暴露在溶解介質(zhì)中的表面積,而促進溶解,這在制劑中是一很常用的手段,微粉化的辦法在散劑中已介紹。 由于機械的粉碎方法是有一定的限度的,所以近些年出現(xiàn)了一種新技術(shù),叫固體分散法,即將藥物制成固體分散物,使藥物以微粒的形式分散于介質(zhì)中,可能有效地提高藥物溶出速率。 方法: 機械粉碎,固體分散法,難溶性藥與水溶性固態(tài)高分子化合物一起加熱熔融,快速冷卻。 控制結(jié)晶法:過飽和液,急攪下快速結(jié)晶,降溫,可得10以下微晶。 溶劑化物分子晶格中進入幾個溶劑分子稱溶劑化物,如溶劑為水,稱結(jié)晶水,也稱水合物,一般有這樣的規(guī)律:溶解度溶解速度有機溶劑化物非溶劑化物水合物 如氨芐青霉素三水合物溶解度8mg/ml(無水物12 mg/ml),氫化可的松,1分子乙醇0.5分子丙酮化物,溶解度高,吸收比無溶劑化物快。但不是所有藥物都可以產(chǎn)生溶劑化物而且注意溶劑化物的穩(wěn)定性問題,它容易吸水或失水。 4多晶型(polymorphism) 結(jié)晶條件不同 化學結(jié)構(gòu)相同 結(jié)晶 晶型不同 這種現(xiàn)象叫多晶型現(xiàn)象,幾乎1/3以上藥物有這種晶型異構(gòu)。 將多晶型中可以分為三種類型,即穩(wěn)定型,亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型,它們的理化性質(zhì)不同。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型不穩(wěn)定性 溶解度小大大 溶解速度慢較快快 熔點高較低低 熵(穩(wěn)定性)低較高高 生物活性小較大大 因此,兼顧穩(wěn)定性和生物活性常希望制備亞穩(wěn)定性藥物(生物利用度高)。 由于不同晶型有不同的溶解度和生物活性,因而產(chǎn)生了不同的吸收速度,從而引起了治療性的差異,如無味氯霉素有多晶型存在,有A、B、C三種晶型及無定型,其中B型與無定型有效,而A、C無效,故早在1965年美國FDA對其原料晶型A制訂了不得超過10%的標準。四環(huán)素有兩種晶型,比的溶解度在胃液中大1.3倍,在腸液中大2倍多,而且家兔實驗中證實,比的血濃高2倍左右。 控制不同的結(jié)晶條件可以引起晶型的轉(zhuǎn)變,如干熱、熔融、粉碎、結(jié)晶條件不同等,所以可以改變控制不同條件力求得到希望的晶型。 生制還是防止亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化,常添加一些表面活性的物質(zhì)或粘度大的介質(zhì)延緩晶型的轉(zhuǎn)變。 三藥物在胃腸道的化學穩(wěn)定性 某些藥物在胃液的酸性條件下失活,例如: 芐青霉素在PH2時,分解半衰期 4.4分鐘 在PH5時,分解半衰期 23hr所以對這類藥物胃中不穩(wěn),腸中穩(wěn)定者可考慮制成腸溶制劑,在腸中不穩(wěn)定者可考慮其它措施,如成酯或前體藥物等。四藥物的生物藥劑學分類 (biopharmaceutics classification system, BCS)依據(jù)藥物的通透性和溶解特征,將藥物分成四大類:型藥物的溶解度和滲透率均較大,藥物的吸收通常是很好的。型藥物的溶解度較低,藥物的溶出是吸收的限速過程,通過增加溶解度可改善藥物的吸收。型藥物通透性較低,則生物膜是吸收的屏障,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程,可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。型藥物的溶解性和通透性均較低,藥物的水溶性和脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素,藥物的溶解度和油、水分配系數(shù)的變化可以改變藥物的吸收特性,主動轉(zhuǎn)運和PGP藥泵機制可能也是影響因素。類別溶解度通透性高高低高高低低低第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響劑型對藥物吸收的影響,在有關(guān)章節(jié)已有敘述,在此作一歸納比較。一、劑型對藥物吸收的影響 口服與其它給藥途徑相比顯效慢,規(guī)律性差,這主要是因為胃腸道的影響。在口服劑型中比較吸收速度: 水溶液乳濁液、混懸液散劑膠囊劑普通片劑包衣片劑腸溶片緩降制劑 吸收速度之所以有差異,是由于有些劑型的吸收過程中少某個環(huán)節(jié)。 溶液劑中藥物以分子或離子分散在溶媒中,所以不存在溶解過程,故在口服劑型中吸收最快。 混懸劑中藥物的顆粒在吸收藥必須要溶解,故其影響因素比溶液劑多,如粒子的大小晶型,附加劑,分散媒的性質(zhì),粘度等。 乳劑的生物利用度較混懸劑高,由于它的分散度好,有效表面積大,利于藥物的釋放和吸收。 散劑與混懸劑相似,也存在溶解問題。 膠囊劑在胃中必須崩解,再溶解,但崩解比片劑快的多,囊殼破裂后,藥粉可迅速分散,故藥物釋放溶出快,吸收較好。 片劑,由于壓片時釋加了機械力,并片劑中加有粘合劑,故必須經(jīng)過崩解,溶出才能被吸收,故每個環(huán)節(jié)都對生物利用度有影響。 腸溶液片和緩解制劑的影響因素更多,所以我們力求在輔料,包衣材料和工藝因素上改進以提高片劑的生物利用度。二、固體制劑的崩解與溶出 固體制劑體內(nèi)吸收過程(一)崩解 定義:系指固體制劑在檢查時限內(nèi)(中國藥典15min),全部崩解或溶散成碎粒,除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外,均應(yīng)通過篩網(wǎng)。 意義:崩解是溶出的必要步驟,對易溶性藥物崩解是吸收的決定性步驟。 (二)溶出試驗 對于難溶性藥物上述吸收過程中溶出是決定性的步驟,吸收量的多少決定于溶出的速度和程度。因此溶出是限速過程,崩解就不能反映內(nèi)在質(zhì)量,自60年代,提出了固體制劑的溶出度概念。 1溶出度 指固體制劑中藥物在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速度和程度。 要求做溶出的藥物有二類: 難溶性藥 安全指數(shù)窄的藥物,作用強烈。 85版藥典 7種藥做溶出試驗 90版藥典 44種藥做溶出試驗95版藥典 119種藥做溶出試驗USP XX-NF-XV/1980 60種藥做溶出試驗USP XX-NF-XVI/1985 400種藥做溶出試驗USP XX-NF-XVII/1990 462種藥做溶出試驗 說明這一質(zhì)量指標越來越被重視。 2意義難溶性藥物,溶出是吸收的限速過程,所以,僅以崩解時限考察片劑質(zhì)量顯然不能完全反映片劑的內(nèi)在質(zhì)量,而溶出度在一定程度上能反映藥物的吸收情況,可做為固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量指標。用溶出度參數(shù)描述藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律;比較不同之計過程,工藝對制劑質(zhì)量的影響;尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù),可以做為生物利用度的體外測定方法,可以預(yù)測體內(nèi)吸收情況。 3測定方法 轉(zhuǎn)蘭法 中國藥典第一法漿 法中國藥典第二,三法 此外有 循環(huán)法 介質(zhì):人工胃液,0.1mol/L鹽酸溶液 人工腸液,PH6.8磷酸緩沖液中國藥典規(guī)定轉(zhuǎn)蘭法(第一法);漿法(第二法和第三法)。 4.測定原理 固體制劑在胃腸道的溶出,實質(zhì)是溶解擴散過程。 S胃腸液與固體制劑按觸的表面積 Cs溶解度 C t時間胃腸液中藥物濃度 h 擴散層厚度 D 擴散系數(shù) D/h=k溶出速度常數(shù)溶出速度理論:Noyes-whitney 方程 dc/dt=ks(Cs-C)積分Ln(Cs/Cs-C)=kst 可見:t,C,Cs-C,Cs/Cs-C。即時間越長,溶出量越大。 Cs-C,dc/dt 濃度差越大,溶出速度越快。 所以,測定原理是基于溶解擴散原理,是溶出試驗方法設(shè)計的理論依據(jù),我們從溶出原理探討影響溶出因素。 (1)介質(zhì)體積溶出的動力是濃度差,減小C則可維持CsC,因此兩種途徑可保持較好的漏槽狀態(tài);A、加大溶出介質(zhì)體積(250ml、500、1000ml) B、減少投藥量,要求不超過藥物溶解度的10-20% (2)溶出介質(zhì)種類依據(jù):A:藥物吸收的部位,胃、腸,調(diào)PH梯度, B:藥物溶解度,特殊情況可用乙醇溶液,加表面活性劑。 (3)攪拌速度或流速與胃的蠕動相當。 提高轉(zhuǎn)速或流速意味著增大Cs與C之差,則使溶出速度加快,會造成與體內(nèi)吸收的相關(guān)性不同,所以應(yīng)調(diào)節(jié)到一個適當?shù)乃健?(4)溫度溫度上升1,會使溶解度上升5%左右故應(yīng)恒定到體溫370.5。 (5)儀器裝置 轉(zhuǎn)蘭,漿葉或樣品的位置,有無吸附的氣體均能影響固體制劑的溶出速率,如氣體當上升時會影響流型,當吸附在篩網(wǎng)上會降低其孔隙率,當吸附在片上會減少擴散面積。所以美國藥典已要求要驅(qū)除有些藥物的氣體。振動:儀器本身內(nèi)源性振動和外源性振動都會影響流型使被測物處于紊流態(tài)影響擴散。攪拌桿不垂直,轉(zhuǎn)蘭法中吊桿轉(zhuǎn)動時與軸線偏移的角度移偏心率大時,顯然影響流型故一些國家藥典已規(guī)定了偏心率允許范圍。 多次取樣后遞補釋放介質(zhì)會引起誤差有公式可校正。 5、數(shù)據(jù)處理 (1)藥典規(guī)定指標 中國藥典規(guī)定,溶出45分鐘取樣,平行6片試驗,應(yīng)溶出標示量的70%以上。即取1次樣,平行做6片,計算溶出度。 (2)每隔一定時間取樣1次,測定一系列時間藥物溶出百分數(shù),進行各種數(shù)學模型擬合,求取若干參數(shù),做為評價溶出性能的指標。 A、單指數(shù)模型,累積溶出百分率與時間關(guān)系;符合單指數(shù)方程 Y = y(1-e-kt) y :t時間的累積溶出百分率y:為溶出操作經(jīng)歷相當長時間以后藥的溶出的最大量,通常為100%或接近100%,將上式取對數(shù)得:Log(y-y)=Log y k/2.303t故 Log(y-y)對t作圖為一直線,從斜率可求得K,稱為溶出速率常數(shù),K的大小反映了溶出速率的快慢。 又y-Y=殘留待溶量這種方法也即以殘留待溶量的對數(shù)對時間作圖。例:有一種片劑,溶出實驗數(shù)據(jù)為取樣時間5101520304050累積溶出%24.1445.0559.2668.3880.9587.9890.00殘留待溶量%75.8654.9540.7431.6219.0512.0210.00Log(y-y)1.88001.74001.61001.50001.28001.08001.0000作圖,二點法求斜率: K=lgC1- lgC2/t2-t12.303 K =2.3031.740-1.610/15-10 =0.0598(分-1)線性回歸法:得方程Log(y-y)= -2.020t+1.93 r=-0.9896則:K= 2.3030.020=0.046 (分-1) B威布爾(Weibull)分布函數(shù)擬合,Weibull分布函數(shù)為: t F(t)= 0 t描述溶出速率數(shù)據(jù)的方程為: F(t)=1-e-(t-)m/t0其中F(t)為累積溶出百分率,t為時間,另有三個參數(shù)t0稱尺度參數(shù),表示時間的尺度。稱位置參數(shù)在溶出試驗中常為正或零正值表示時間延滯。m稱形狀參數(shù),表示曲線形狀特征由上函數(shù)表達式可以推出(取對數(shù)) LnLn1/1-F(t)=mln(t-)-Lnt0可見LnLn1/1-F(t)對ln(t-)作圖為一直線所以將釋放累積曲線以Weibull函數(shù)擬合可成直線,從直線上可以提取釋放參數(shù),具體做法有二種,一是用Weibull概率低作圖法,即以概率紙底邊橫軸上標以t的數(shù)值即 Lnt左邊縱坐標的F(t)數(shù)值,實際上是LnLn1/1-F(t)將實驗數(shù)據(jù)作圖擬合一條直線特別要照顧F(t)在30-70%范圍內(nèi)諸點,使之優(yōu)先貼近直線。從直線上找出釋放參數(shù)T50,(釋放50%所需時間),Td(釋放63.2%所需時間)。 從Weibull概率紙上X軸的M點,作平行于直線與Y軸相交,查出此交點在右邊縱軸上投影點的讀數(shù),不計正負號即得m的估計值?;貧w計算法: 據(jù)LnLn1/1-F(t)= mln(t-)-Lnt0將LnLn1/1-F(t)對ln(t-)進行線性回歸,列出回歸方程后,直按計算求出m,T50和Td值。其中為校正值,可取O或正值,可取不同值,使回歸系數(shù)盡量越大,線性越好,采用回歸法提取參數(shù)很方便,也比作圖法準確。例:全葉青蘭片累積釋放百分率取樣時間51530456080100累積溶出%49.881264.133079.810078.34887.886090.261390.2613殘留待溶量%50.118835.867020.190021.615212.11409.78879.7387Log(y-y)1.70001.55461.30511.33471.08320.98850.9885 Weibull函數(shù)擬合回歸法處理T(分)累積釋放%1-F(t) LnLn1/1-F (t) Ln(t-)=0Ln(t-)=0.2549.88120.50118-0.369941.60941.568621564.13300.358670.0250362.708052.694633079.81000.201900.169993.40123.394514578.38440.201650.426433.806663.802216087.88600.121140.740714.094344.011018090.26210.097380.84544.382034.3795210090.26160.97380.84544.605174.60317 =0 =0.2 r=0.9873 r=0.9873 a=-1.0696 b=0.42548方程y=0.42548x-1.0396 得m=0.42548 T50=5.220 F(t)=0.5時求x=Lnt的反對數(shù) Td =12.34 (容出63.2%的時間)C、Higuchi模型骨架型固體制劑單位面積釋放量Q與時間的單位平方根t1/2呈線性關(guān)系 Q=KHT1/2 常用于緩釋劑或微球,微束等制劑的釋放D、對數(shù)正態(tài)分布模型藥物釋放速率以單指數(shù)模型擬合時,在半對數(shù)坐標紙上各點若不成直線,可以試用該模型 Y=(lgt-)/式中、為對數(shù)正態(tài)分布模型的參數(shù),為對數(shù)均數(shù),為對數(shù)標準差,以累積溶出百分比Y對時間t,在對數(shù)正態(tài)分布概率低上作圖(直線),求出t0.5 t0.16或t0.84則可計算: =lg t0.5 =lg t0.5- lg t0.16 m=lg-1(+1.1512) S=mlg-1(2.3032)-11/2 通常、m大,溶出緩慢。ERitger-Peppas模型 Mt/M=ktnMt/ M為某一時刻累積釋放分數(shù),k為常數(shù),表征釋放速率大小,n特征參數(shù),與骨架形狀有關(guān)。小結(jié):1. 講解生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)后,重點講解了藥物的轉(zhuǎn)運機制。2. 講解了影響藥物吸收的生理因素、理化因素和劑型因素。3. 重點講解了溶出度的研究方法。4. 介紹了藥物的生物藥劑學分類。 思考題:1. 藥物的轉(zhuǎn)運機制有那些,各有什么特點。2. 舉例說明影響藥物胃腸道吸收的主要因素。3. 固體制劑溶出度研究的意義。4. 簡述溶出度參數(shù)提取的方法。第三章 非口服給藥的吸收 (一)注射吸收 通過注射給藥,給藥部位不同分為iv,im,皮下,皮內(nèi),脊椎腔內(nèi)、胸室、胸腹腔,其中iv不存在吸收過程,im應(yīng)用最多。 注射部位與吸收途徑 肌肉 肌肉組織中及結(jié)締組織附近含有豐富的毛細血管和淋巴管 毛細血管藥擴散 大血管循環(huán) 毛細淋巴管 藥物穿透毛細血管壁是通過單純擴散進行的。壁上有許多孔隙,直徑達A,所以只要藥物分子直徑30A 完全阻止通透。 所以,藥物分子不宜過大,最好200-800左右, 例如鐵山梨醇拘緣酸復(fù)合物(分子量1高分布 C、組織中濃度比血液中濃度低 T/P1低勻分布組織藥T/P血藥比值為判斷指標,藥物的分布屬那一類與其和組織的親合力及與血漿親合力大小有關(guān)。屬于A類藥物如安替比林, 屬于B類藥物如可待因,硫噴妥在腦內(nèi)轉(zhuǎn)運 屬于C類藥物如嗎啡在腦內(nèi)轉(zhuǎn)運 藥物在向體內(nèi)臟器分布時,決定分布速度及分布量的因素很多,現(xiàn)分述主要的如下。 1藥物與血漿蛋白結(jié)合 藥物可分為與血漿蛋白結(jié)合型與游離型兩種血漿蛋白不易從血管壁透過,與蛋白結(jié)合的藥物亦難自由向血管外擴散,故藥物與血漿蛋白結(jié)合對藥物的分布,排泄等影響很大,游離型藥物可以自由滲出血管壁,向體內(nèi)多部位轉(zhuǎn)運,故藥物轉(zhuǎn)運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度。 藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆的結(jié)合,本質(zhì)是藥吸附在蛋白質(zhì)表面,血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動態(tài)平衡關(guān)系,所以,藥物與蛋白的結(jié)合也是藥物貯存的一種形式,使血液中游離型藥物保持一定的水平和維持一定的時間。 蛋白結(jié)合率高的藥物,當體內(nèi)藥量低時,幾乎大部分存在于血漿中,而當體內(nèi)藥量增加至某種程度時,血漿中藥物所占的比例急劇下降,大量藥物轉(zhuǎn)移至組織中。 所以當應(yīng)用保泰松等結(jié)合率高的藥物時,由于增加服用量使蛋白結(jié)合出現(xiàn)飽和,或者并用蛋白結(jié)合更強的藥物后,由于競爭蛋白分子的結(jié)合,使結(jié)合力弱的藥物被轉(zhuǎn)換出來,可以導(dǎo)致分布的急劇變動,甚至可出現(xiàn)毒副作用。 2組織結(jié)合 除了藥物與血漿蛋白結(jié)合外,往往在分布組織中,也有多種結(jié)合成分,如組織細胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、酶以及粘多糖等高分了物質(zhì),亦能與藥物了生非特異性
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