藥品有效期變更研究及問題分析--主講人：謝紀(jì)珍2010.08山東.ppt

1 藥品有效期變更研究及問題分析主講人 謝紀(jì)珍聯(lián)系電話 0531 88562366E mail xiejizhen 山東省藥品審評認(rèn)證中心2010 8 2 主要內(nèi)容 一 補(bǔ)充申請的管理二 我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補(bǔ)充申請申報(bào)情況三 藥品有效期變更研究思路四 常見問題分析 3 補(bǔ)充申請管理 藥品注冊管理辦法 將變更按照事項(xiàng)分為三層進(jìn)行管理 國家局審批事項(xiàng) 18項(xiàng)省局審批國家局備案事項(xiàng) 11項(xiàng)省局備案事項(xiàng) 7項(xiàng)共計(jì)36項(xiàng)內(nèi)容 4 國家局審批事項(xiàng) 1 持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號2 使用藥品商品名稱3 增加中藥的功能主治 天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品 生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥4 變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑5 變更藥品規(guī)格 5 國家局審批事項(xiàng) 6 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝8 修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)9 替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10 進(jìn)口藥品 國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑 眼用制劑 氣霧劑 粉霧劑 噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器11 申請藥品組合包裝 6 國家局審批事項(xiàng) 12 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓13 修訂或增加中藥 天然藥物說明書中藥理毒理 臨床試驗(yàn) 藥代動力學(xué)等項(xiàng)目14 改變進(jìn)口藥品注冊證的登記項(xiàng)目 如藥品名稱 制藥廠商名稱 注冊地址 藥品有效期 包裝規(guī)格等15 改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地16 改變進(jìn)口藥品的國外包裝廠17 進(jìn)口藥品在中國國內(nèi)分包裝18 其他 7 省局審批及國家局備案事項(xiàng) 19 改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱20 國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地21 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 除上述第10事項(xiàng)外 22 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期23 改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地 8 省局審批及國家局備案事項(xiàng) 24 變更進(jìn)口藥品外觀 但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的25 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書26 補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容27 按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽28 改變進(jìn)口藥品注冊代理機(jī)構(gòu)29 其他 9 省局備案事項(xiàng) 30 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書31 補(bǔ)充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32 按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀 但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36 其他 10 補(bǔ)充申請 指新藥申請 仿制藥申請或者進(jìn)口藥申請經(jīng)批準(zhǔn)后 改變 增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊申請變更研制新藥 生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)的 應(yīng)提出補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容 11 變更是指藥品相關(guān)的各種信息的改變 包括在生產(chǎn) 質(zhì)量控制 安全性 有效性等方面所產(chǎn)生的變化 變更貫穿于藥品整個生命周期 變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè) 生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā) 生產(chǎn)情況 產(chǎn)品性質(zhì)等了解最為全面和準(zhǔn)確 生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因 變更的程度及對產(chǎn)品的影響程度 12 二 我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補(bǔ)充申請申報(bào)情況09年申報(bào)數(shù)量 61批準(zhǔn) 4910年1 6月申報(bào)數(shù)量 20批準(zhǔn) 15批準(zhǔn)比例 79 13 三 藥品有效期變更研究思路 14 需提供的申報(bào)資料 1 藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件2 證明性文件3 修訂的藥品說明書樣稿 并附詳細(xì)修訂說明4 修訂的藥品標(biāo)簽樣稿 并附詳細(xì)修訂說明5 藥學(xué)研究資料 15 需提供的申報(bào)資料 1 藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 包括與申請事項(xiàng)有關(guān)的本申報(bào)品種的各種批準(zhǔn)文件 如藥品注冊批件 補(bǔ)充申請批件 變更地址 修訂說明書 變更工藝等 商品名批準(zhǔn)文件 藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件 藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的文件 新藥證書 等 附件包括上述批件的附件 如藥品標(biāo)準(zhǔn) 說明書 標(biāo)簽樣稿及其他附件 16 需提供的申報(bào)資料 2 證明性文件 應(yīng)當(dāng)提供 藥品生產(chǎn)許可證 及其變更記錄頁 營業(yè)執(zhí)照 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP 認(rèn)證證書復(fù)印件等證明性文件 3 修訂的藥品說明書樣稿 并附詳細(xì)修訂說明 4 修訂的藥品標(biāo)簽樣稿 并附詳細(xì)修訂說明 17 需提供的申報(bào)資料 5 藥學(xué)研究資料 提供申報(bào)品種的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料 有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察 延長藥品有效期應(yīng)不超過長期穩(wěn)定性試驗(yàn)已完成的時間 18 穩(wěn)定性研究試驗(yàn)應(yīng)參照相關(guān)法律法規(guī)及指導(dǎo)原則 藥品注冊管理辦法 中國藥典 中藥 天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 等穩(wěn)定性試驗(yàn)資料除提供試驗(yàn)結(jié)果外 還應(yīng)提供相關(guān)的試驗(yàn)圖譜 包括薄層圖譜照片 有關(guān)物質(zhì)及含量測定的圖譜等穩(wěn)定性考察項(xiàng)目中能提供的圖譜 三批 一般要求生產(chǎn)規(guī)模 樣品的自檢報(bào)告 19 穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料一般包括以下內(nèi)容 1 供試藥品的品名 規(guī)格 劑型 批號 批產(chǎn)量 生產(chǎn)者 生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時間 并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 2 穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件 如溫度 光照強(qiáng)度 相對濕度 容器等 應(yīng)明確包裝 密封系統(tǒng)的性狀 如包材類型 形狀和顏色等 3 穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求 20 穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料一般包括以下內(nèi)容 4 在研究起始和試驗(yàn)中間的各個取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù) 一般應(yīng)以表格的方式提交 并附相應(yīng)的圖譜 5 檢測的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào) 不宜采用 符合要求 等表述 檢測結(jié)果應(yīng)該用每個制劑單位含有有效成份的量 或有效成份標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù) 如 g mg g等表述 并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率 如果在某個時間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測 應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD 6 應(yīng)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出結(jié)論 21 穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長期試驗(yàn) 22 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行 其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù) 樣品批次和規(guī)模 一般要求生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品 需說明批產(chǎn)量等信息 包裝狀態(tài) 市售包裝對于原料藥所用包裝應(yīng)采用模擬小桶 小桶所用材料與封裝條件應(yīng)與大包裝 實(shí)際包裝 一致 23 試驗(yàn)條件 溫度25 2 RH60 10 或溫度30 2 RH65 5 對溫度特別敏感的藥品 溫度6 2 對包裝在半透性容器的藥品 溫度25 2 RH40 5 或溫度30 2 RH35 5 穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求的環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測 24 考察時間點(diǎn) 由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律 因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化 一般的考察時間點(diǎn) 0個月 3個月 6個月 12個月 18個月 24個月 36個月 48個月等 考察時間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認(rèn)識 穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置 總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期 中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn) 對某些環(huán)境因素敏感的藥品 應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點(diǎn) 25 考察項(xiàng)目 應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化 并可能會影響到藥品的質(zhì)量 安全性和有效性的項(xiàng)目 以便客觀 全面地反映藥品的穩(wěn)定性 根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求 盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo) 一般地 考察項(xiàng)目可分為物理 化學(xué) 生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個方面 具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及 中國藥典 現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定 26 穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化 則應(yīng)改變試驗(yàn)條件再進(jìn)行試驗(yàn) 一般來說 原料藥的 顯著變化 應(yīng)包括 1 性狀如顏色 熔點(diǎn) 溶解度 比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 及晶型 水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 2 含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 3 有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物 異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 4 結(jié)晶水發(fā)生變化 27 一般來說 藥物制劑的 顯著變化 包括 1 含量測定中發(fā)生5 的變化 特殊情況應(yīng)加以說明 或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價指標(biāo) 2 任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 3 性狀 物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn) 如顏色 相分離 再混懸能力 結(jié)塊 硬度 每撳給藥劑量等 超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 4 pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 5 制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 28 有效期的確定 最終有效期的確定一般以長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果來確定 將結(jié)果與0個月的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較以確定有效期 由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性 一般應(yīng)按95 可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 得出合理的有效期 如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小 則取其平均值為有效期 如差別較大則取其最短的為有效期 若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小 提示藥品是很穩(wěn)定的 則可以不做統(tǒng)計(jì)分析 29 藥品有效期變更包括 延長藥品有效期 縮短藥品有效期 30 延長藥品有效期 1 前提條件 藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法 處方 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 直接接觸藥品的包裝材料和容器 貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)按照藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的 對于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已有藥用要求的輔料發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍 對于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)生變更 使藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍 31 延長藥品有效期 2 研究驗(yàn)證工作有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品 一般是指批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)的樣品 按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察 如果有充分的理由 也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn) 延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗(yàn)已完成的時間 藥品有效期最長不超過五年 32 縮短藥品有效期 這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而要求縮短藥品有效期 一般而言 通過縮短藥品有效期 可以更好地保證藥品質(zhì)量 變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 明確縮短有效期的原因 是什么原因?qū)е碌?是藥品研制時考察不充分 還是工藝變更等導(dǎo)致的藥品不穩(wěn)定 應(yīng)有充分的理由 33 有效期申請一般應(yīng)是12個月 18個月 24個月 30個月 36個月等 建議沒有特殊情況不要采用14個月 16個月 21個月等這些月份 34 說明 對于國家局新批準(zhǔn)的品種 如需延長藥品有效期 建議采用批準(zhǔn)后大生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品 重新進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)以確定其有效期 中國藥典附錄 C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 中規(guī)定 由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小 故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后 從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時 對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn) 35 四 常見問題分析 36 1 資料不全 證明性資料不全 原說明書 包裝標(biāo)簽 修訂說明不全 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料中缺少樣品的一般信息如 批號 批量 生產(chǎn)時間 試驗(yàn)考察時間等 沒有試驗(yàn)方法 試驗(yàn)條件 對于多規(guī)格或包裝的品種 只提供一個規(guī)格或包裝的穩(wěn)定性資料 穩(wěn)定性資料中缺少相關(guān)圖譜 薄層照片 有關(guān)物質(zhì)和含量測定的高效液相圖譜等 缺少變更的原因或穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)論 37 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目不全 應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典 相關(guān)指導(dǎo)原則制定考察項(xiàng)目常見缺少的項(xiàng)目有 有關(guān)物質(zhì) 微生物限度等對于化學(xué)藥品應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)的考察至少應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗(yàn)開始和終點(diǎn)的微生物限度考察結(jié)果 對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有的項(xiàng)目應(yīng)提供方法學(xué)研究資料 38 2 試驗(yàn)數(shù)據(jù)不祥 對于穩(wěn)定性試驗(yàn)的各個考察項(xiàng)目 能用具體數(shù)值表示的 應(yīng)用具體數(shù)值 不能只寫 符合規(guī)定 比如 含量測定 有關(guān)物質(zhì)要根據(jù)要求分出單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)的量 應(yīng)用具體的數(shù)字表示 39 3 真實(shí)性方面的問題 圖譜相同或類似 圖譜信息不符合一般常理 試驗(yàn)數(shù)據(jù)與圖譜不對應(yīng) 40 41 42 43 44 45 4 圖譜的規(guī)范性不符合要求 圖譜的排列次序不整齊 未建立與資料一一對應(yīng)的關(guān)系 缺少標(biāo)題 不清楚每張圖譜的實(shí)際內(nèi)容 缺少必要信息 禿頭 圖譜 對于進(jìn)樣時間 打印時間等沒有體現(xiàn) 部分信息采用非統(tǒng)一術(shù)語 難以理解和評價 46 建議 1 根據(jù)研究資料中各項(xiàng)研究內(nèi)容的先后順序 將圖譜與資料順序接合 應(yīng)盡可能將資料與圖譜裝訂在一起 以防兩者分離 難以對應(yīng) 2 對每一圖譜標(biāo)出必要而清晰的標(biāo)題 務(wù)求理解上不會出現(xiàn)誤判 而不是僅以 圖一 有關(guān)物質(zhì)圖譜一 穩(wěn)定性圖譜一 等方式列出 47 建議 3 對于HPLC GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜 應(yīng)標(biāo)明使用的色譜工作站 并保留規(guī)范的色譜工作站固有的色譜圖譜頭信息 包括實(shí)驗(yàn)者 試驗(yàn)內(nèi)容 進(jìn)樣時間等 4 圖譜應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名 作為原始性 可追溯性的關(guān)鍵信息 文件夾和文件名的命名應(yīng)合理 規(guī)范和便于圖譜的整理查閱 48 建議 5 圖譜應(yīng)標(biāo)明運(yùn)行時間和進(jìn)樣時間 并精確到秒 對于軟件本身使用 acquiredtime 作樣時間 試驗(yàn)時間 等含糊表述的 需說明是否就是進(jìn)樣時間 6 圖譜中色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時間 保留到小數(shù)點(diǎn)后三位 峰高 峰面積 理論板數(shù) 分離度等 49 建議 7 TLC照片須提供完整 非局部 的正上方拍攝照片原件 原點(diǎn)和溶劑前沿應(yīng)予以標(biāo)明 必要的信息應(yīng)注明