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【精品】藥化總結(jié) 藥物代謝在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)1.調(diào)節(jié)藥物的作用時(shí)間，研究代謝過程，代謝速率氟奮乃靜（治療精神分裂，作用時(shí)間1天）-R基換成庚酸酯/癸酸酯，作用時(shí)間24周2.調(diào)節(jié)藥物的作用部位（轉(zhuǎn)運(yùn)、分布到特定的部位）己烯雌酚（治療前列腺癌，雌激素副作用）-己烯雌酚磷酸（PC組織磷酸酯酶含量高，定向分布到癌組織，降低副作用）3.提高藥物生物利用度，提高在體內(nèi)有效成分的利用氨芐西林（胃腸道離子形式，F(xiàn)=20%30%）-匹氨西林（F=95%,體內(nèi)抗菌作用24X，血藥濃度高，t1/2長(zhǎng)）4.增加藥物穩(wěn)定性前列腺素E2-縮酮類前藥，穩(wěn)定性增加，可口服，體內(nèi)代謝釋放前藥的作用1.改善藥物吸收、生物利用度氨芐西林的口服吸收率為40，其匹氨西林（前藥）幾乎可以定量吸收（9899%）2.延長(zhǎng)作用時(shí)間氟奮乃靜（治療精神分裂，作用時(shí)間1天）-R基換成庚酸酯/癸酸酯，作用時(shí)間24周3.消除不適宜的制劑性質(zhì)氯霉素-（苦味）-氯霉素棕櫚酸酯（無苦味）4.提高化學(xué)穩(wěn)定性PGE2-羧基與對(duì)羥基苯甲酸甲酯酯化。 5.降低毒副作用消炎痛（對(duì)胃腸道的刺激），羧基酯化6.提高作用部位特異性己烯雌酚（治療前列腺癌，雌激素副作用）-己烯雌酚磷酸（PC組織磷酸酯酶含量高，定向分布到癌組織，降低副作用）藥代動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK)肝臟第一相反應(yīng)官能團(tuán)反應(yīng)，在酶催化下，對(duì)藥物分子通過氧化、還原、水解而引入或暴露出極性基團(tuán)，生成羥基、羧基、氨基、巰基等第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)，在酶催化下，phase I產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經(jīng)共價(jià)結(jié)合，形成極性大，易溶于水和易排出體外的軛合物。 相關(guān)的酶1.氧化酶（脫氫酶）氧化烷烴類、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細(xì)胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）2.還原酶加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶3.水解酶酯、酰胺的水解4.其他芳構(gòu)化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶生物利用度（bioavailability)制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評(píng)價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。 與脂溶性和pKa相關(guān)。 ?被動(dòng)擴(kuò)散大多數(shù)藥物，?logP?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高度化學(xué)特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶?易化擴(kuò)散葡萄糖、B12,m ethotrexate?內(nèi)吞作用脂肪、油滴、蛋白質(zhì)。 核酸、多糖、蛋白質(zhì)可作藥物特異性載體??？讛U(kuò)散300Da）代謝氧化1.芳環(huán)和烯烴的氧化羥化符合芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理（給電子鄰對(duì)位；吸電子間位）;立體位阻較小的部位兩個(gè)苯環(huán)相同只氧化一個(gè)，不同則氧化電子云豐富的芳環(huán)雙鍵-環(huán)氧-突變黃曲霉素-雙鍵-肝癌2.飽和烴的羥基化烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同時(shí)發(fā)生-加羥基-羧基布洛芬與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰的C-羥基化-地西泮胺的氧化普萘洛爾含O化合物的氧化撲熱息痛生成相應(yīng)的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH?CH3CHO?CH3COOH乙醛大量積聚和體內(nèi)大分子生成加成物，引起細(xì)胞毒性、肝臟毒性CH3OH?HCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，毒性大于乙醇含S化合物的氧化脫硫（C=S?C=O）；S氧化?亞砜、砜還原醛氧化成酸比還原成醇反應(yīng)更容易R(shí)-NO2的還原?R-NH2羥胺，毒性大（致癌，細(xì)胞毒）氮還原N=N?NH2水解aspirin-水楊酸內(nèi)源性分子葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase I I共同特點(diǎn)1）內(nèi)源性物質(zhì)活化2）與Phase I代謝產(chǎn)物結(jié)合（轉(zhuǎn)移酶催化）可被結(jié)合的基團(tuán)羥基、羧基、氨基、巰基葡萄糖醛酸軛合大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。 例外嗎啡-6-葡醛酸苷鎮(zhèn)痛活性45X硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應(yīng) 藥物與跨膜蛋白結(jié)合，影響通道的開關(guān)，信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞膜電位變化，或離子濃度改變。 如煙堿樣乙酰膽堿受體，GABAA受體，谷氨酸受體，5-羥色胺受體，甘氨酸受體GPCR:結(jié)合GTP,跨膜蛋白，N端膜外，7個(gè)a helix（2025AA each)圍成疏水腔穴，配體結(jié)合位點(diǎn).結(jié)合GTP激動(dòng)GPCR的配體內(nèi)源性胺，阿片生物堿，類花生酸，脂質(zhì)信號(hào)分子，肽類，蛋白配體效應(yīng)分子酶、選擇性Ca2+,K+通道作用于GPCR的藥物b-腎上腺能受體、組胺H1受體、組胺H2受體、阿片m iu受體、5-HT3受體、多巴胺D2受體蛋白-激酶型受體將細(xì)胞膜內(nèi)的效應(yīng)蛋白磷酸化，底物位點(diǎn)是tyrosine residue,包括胰島素,細(xì)胞因子,EGFR，PDGFR，VEGFR，Bcr-abl kinase跨膜蛋白，400700AA，胞外結(jié)構(gòu)域同源性較低，胞內(nèi)序列保守，膜附近是ATP結(jié)合位點(diǎn)，ATP磷酸化蛋白的tyrosine。 受體激活后刺激癌基因(oncogene)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，是抗癌藥物的重要靶標(biāo)I matinib(Glivec byNovartis for10cancers eg.CML,GI STs),targetin gBcr-Abl kinaseLeflonom idefor RA,psoriatic arthritis,targeting PDGFR，F(xiàn)=80%t1/2=2weeks細(xì)胞核激素受體調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄，包括甾類激素（雌激素、孕激素、雄激素、皮質(zhì)激素）、甲狀腺素、維生素D 3、維生素A等受體。 酶藥物酶靶人體內(nèi)固有的酶/侵入體內(nèi)病原體的酶系藥物對(duì)酶產(chǎn)生激活、誘導(dǎo)、抑制、復(fù)活等作用是藥物的重要靶點(diǎn)，1/3藥物是酶抑制劑。 抑制劑通常結(jié)合到酶的催化活性中心。 I sozyme(同工酶)結(jié)構(gòu)類似，催化相同的反應(yīng)，但反應(yīng)底物和產(chǎn)物不同。 特異性抑制劑，避免off-target副作用甲氨蝶呤-DHFR轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白去甲腎上腺素?cái)z取蛋白、5-HT重?cái)z取蛋白、神經(jīng)末梢膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、P-糖蛋白。 氯米帕明核酸DNA,RNA。 氮芥免疫系統(tǒng)骨髓、淋巴結(jié)、脾、扁桃體、各種淋巴細(xì)胞。 機(jī)體的正常免疫反應(yīng)是消除入侵微生物和自身穩(wěn)定的重要機(jī)制;免疫增強(qiáng)疫苗、丙種球蛋白、干擾素;免疫抑制環(huán)孢素基因遺傳密碼正?；蚧蚱渌泄δ艿幕?qū)塍w內(nèi)表達(dá)而獲得療效，基因治療，人胰島素、人生長(zhǎng)素、乙肝疫苗抗癌藥物致癌因素內(nèi)因突變/DNA插入或缺失/表觀遺傳改變/轉(zhuǎn)錄或翻譯機(jī)制失誤/遺傳外因病毒（EB）/細(xì)菌感染/化學(xué)污染（氯乙烯，石棉）/a,b,g,X射線，UVC1.作用于DNA的藥物（氮芥)2.抗代謝藥（甲氨蝶呤)3.抗微管蛋白劑（紫杉醇、長(zhǎng)春堿)4.分子靶向藥物（I matinib)作用于DNA的藥物1烷化劑:用化學(xué)性質(zhì)活潑的化合物親電中心與DNA親核中心共價(jià)鍵結(jié)合，烷化劑以烷基取代集團(tuán)中的氫原子，使DNA斷裂或使復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，DNA結(jié)構(gòu)功能損壞?細(xì)胞死亡達(dá)卡巴嗪-（Dacarbazine）:-黑色素瘤替莫唑胺-T2交聯(lián)劑不同長(zhǎng)度的化學(xué)橋連接兩個(gè)DNA烷化集團(tuán)，在同一條/兩條互補(bǔ)鏈上堿基烷化。 耐藥性DNA修復(fù)酶識(shí)別交聯(lián)導(dǎo)致的DNA螺旋變形，切除該加和物。 環(huán)磷酰胺（Cyclophospham ide）氮丙啶類噻替派絲裂霉素-C，Mitom ycin-C作用基團(tuán)醌、氮丙啶、氨基甲酸酯，DNA小溝G的N2優(yōu)先形成加合物腫瘤中心血供不足而含氧量低，可選擇性發(fā)生醌基還原。 治療上消化道癌，乳腺癌，淺表膀胱腫瘤，水溶液不穩(wěn)定，酸堿高溫下加速分解甲磺酸酯類(非氮芥類烷化劑）白消安亞硝基脲類（nitrosoureas)卡氮芥3鉑配合物活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷鍵，順式與DNA作用，反式無效4.DNA嵌入劑結(jié)構(gòu)形狀扁平，由三至四個(gè)合并芳香環(huán)組成，嵌入DNA分子，平面集團(tuán)與螺旋的軸線垂直并通過氫鍵和范德華力與上下堿基對(duì)相互作用。 許多優(yōu)先選擇富含GC序列機(jī)制1結(jié)合DNA，干擾DNA轉(zhuǎn)錄等過程機(jī)制2結(jié)合DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶，片段斷裂機(jī)制3結(jié)合細(xì)胞膜，改變膜流動(dòng)性和離子通道，干擾細(xì)胞內(nèi)生化平衡毒性半醌結(jié)構(gòu)行車導(dǎo)致自由基或羥基產(chǎn)生，螯合Ca2+,Fe2+,DNA和細(xì)胞損傷，心臟毒性Dactinom ycin放線菌素D Doxorubicin阿霉素5.DNA切割劑6，DNA Topoisomerases inhibitorsDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Topo Iinhibitors TopoIIinhibitors抗代謝藥干擾DNA合成藥作用于細(xì)胞周期（主要S期）腫瘤細(xì)胞合成中所需原料purine,pyrim idine,folate（葉酸）原理將正常代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變（生物電子等排體），得到代謝拮抗物代替正常代謝物摻入生物大分子，形成非功能的偽生物大分子，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，lethal synthesis1.嘧啶拮抗物（抑制細(xì)胞周期S期DNA合成、阻遏細(xì)胞G1/S期進(jìn)程）氟尿嘧啶Fluorouracil代謝活性成分FUdRP是胸苷酸抑制劑，治療實(shí)體癌效果好，副作用嚴(yán)重Cytarabin e阿糖胞苷治療AML正常代謝產(chǎn)物是核糖苷，阿糖核糖的差向異構(gòu)體t1/2短，胞嘧啶脫氨酶作用下代謝為無活性的尿嘧啶阿糖胞苷2.嘌呤拮抗物Mercaptopurine巰嘌呤6-MP是代謝物次黃嘌呤的生物電子等排體OH?SH3.Dihydrofolate reductaseinhibitors(葉酸拮抗劑)*MTX堿中心為N1，相鄰的C2-NH2嘧啶環(huán)處于親脂性凹槽中，N1/C2-NH2陽離子與DHFR asp26結(jié)合。 C4-NH2與Leu4,Ala97形成氫鍵Glu的a-COOH與Arg57側(cè)鏈形成離子鍵相互作用對(duì)氨基苯甲酰基處于疏水口袋Leu27,Phe30,Phe49,Pro50,Leu54喋啶Pteridine環(huán)處于口袋Leu4,Ala6,Leu27,Phe30,Ala97二氫葉酸對(duì)氨基苯甲酰和谷氨酸結(jié)合類似于MTX N1非結(jié)合，C2-NH2和C4-OH與水分子結(jié)合，N3與Asp26成氫鍵N5非結(jié)合，N8與Leu4以Van derWaals結(jié)合結(jié)構(gòu)較為松散抗微管蛋白劑G2準(zhǔn)備原料，包括微管蛋白（絲狀結(jié)構(gòu)，有絲分裂、維持形態(tài)、輸送管道）微管組裝和去組裝處于動(dòng)態(tài)平衡，破壞這一平衡狀態(tài)的化合物能阻斷細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡秋水仙堿Colchicine抑制細(xì)胞核分裂過程中紡錘體的形成長(zhǎng)春堿binblastine與微管蛋白有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)長(zhǎng)春地辛vindesine長(zhǎng)春瑞濱Vinorelbine Paclitaxel/taxol紫杉醇抑制紡錘體的降解，促進(jìn)微管組裝，穩(wěn)定微管復(fù)合物，抑制微管蛋白二聚體去組裝，降低非聚合的微管蛋白濃度分子靶向藥物作用在腫瘤細(xì)胞中特異/上調(diào)的生化途徑和蛋白途徑。 細(xì)胞廣泛利用細(xì)胞內(nèi)外機(jī)制來傳遞信號(hào)，包括生長(zhǎng)、凋亡和蛋白降解。 腫瘤細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)通路可上調(diào)或依賴性產(chǎn)生，這些信號(hào)通路的抑制可產(chǎn)生抗腫瘤作用，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑/第二信使抑制劑毒性低，口服給藥1.Kinase inhibitors（激酶抑制劑）2.Ras信號(hào)通路抑制劑3.細(xì)胞周期抑制劑4.Ub-Proteasom e抑制劑5.m TOR酶抑制劑1激酶抑制劑磷酸化蛋白的氨基酸殘基作為分子開關(guān)啟動(dòng)細(xì)胞活動(dòng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；作為分子連接器結(jié)合蛋白分子1.Serine/threonine-specific kinases2.Tyrosine-specific kinases3.Mixed functionkinases Receptorkinases:疏水跨膜區(qū)+胞外配體結(jié)合區(qū)+位于細(xì)胞質(zhì)的激酶區(qū)；erbB(HER),Platelet-derived growth factor receptor;vascular endothelialgrowthfactorreceptor,e.g.,I GF-1R,KI T,m utantFLt-3受體Nonreceptor kinases:無跨膜區(qū)/胞外區(qū)，可能脂質(zhì)修飾后膜定位到細(xì)胞質(zhì)表面，固定在磷脂雙分子層或非共價(jià)結(jié)合到膜受體，eg.ABL,JAK,FAK,SRC Receptortyrosine kinase唯一負(fù)責(zé)跨膜信號(hào)傳遞的激酶，配體結(jié)合到RTK，誘導(dǎo)二聚/寡聚，激活激酶非受體激酶的激活由胞外信號(hào)誘導(dǎo)藥物調(diào)節(jié)激酶活性?不同激酶的應(yīng)用可產(chǎn)生相反的影響，e.g.,TGF-b的激活可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)?激酶殘基中去除磷酸化物，切斷激酶信號(hào)?酶活性降低/阻斷可調(diào)節(jié)信號(hào)，?激酶和其相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)定位腫瘤蛋白激酶在起始階段主要起致病作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不可控的增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移蛋白激酶突變e.g.,BCR-ABL突變體是CML病原，存在于15%-30%de ALL，100%CML蛋白激酶Overexpression EGFR,ErbB2/Her2/neu,ErbB-3,ErbB-4在Breast Cancer中過表達(dá)；PDGFR在腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌前列腺癌中過表達(dá)；SRC激酶結(jié)腸癌藥物設(shè)計(jì)思路干擾蛋白質(zhì)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷信號(hào)傳遞I matinib,Gleevec經(jīng)典靶向激酶藥物，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑染色體易位?異常的BCR-ABL激酶?白血病細(xì)胞不可控增殖?CML Druker發(fā)現(xiàn)im atinib治療CML，90%患者獲得顯著的完全緩解的血液疾病反應(yīng)EGFR inhibitors細(xì)胞周期抑制劑Cyclin-dependent kinase,CDK4/6作為細(xì)胞外信號(hào)的中心整合子，在G1期磷酸化腫瘤抑制蛋白pRb,導(dǎo)致pRb失活。 細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)被Ras信號(hào)通路upregu