小容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則.doc

*制藥有限公司工藝規(guī)程 文件編號：PP-ZJ-*-* 題目: 小容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則編號: PP-ZJ-*-*起草人:部門審核:批準人:發(fā)布日期:日 期:日 期:日 期:生效日期:分發(fā)部門：生產(chǎn)車間、質(zhì)監(jiān)部、商務(wù)經(jīng)營部、技術(shù)部取代：目 錄1 小容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖、小容量注射劑車間概況（附圖）2 需要驗證的關(guān)鍵工序及工藝驗證（列表）3 操作過程及工藝條件4 技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護5 物料平衡及技經(jīng)指標6 設(shè)備一覽表7 崗位定員8 附件目錄（崗位操作、清潔規(guī)程）1 可滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)流程圖飲用水原料安瓿離子交換理 瓶配 制純化水過濾檢驗合格粗 濾粗 洗過濾精 洗多效蒸餾精 濾注射用水干燥滅菌灌 裝冷 卻封 口印 字燈 檢滅菌、檢漏全項檢驗合格包裝合格成品出廠入庫待驗紙盒紙箱 10000級區(qū)域 100000級區(qū)域小容量注射劑車間概況（附圖）說明：由質(zhì)監(jiān)科按潔凈廠房監(jiān)控制度SMP-ZL-014對潔凈區(qū)進行監(jiān)控，由工程設(shè)備科負責維修，車間應(yīng)根據(jù)實際使用情況提出相應(yīng)的建議，保證潔凈廠房在使用中符合GMP的規(guī)定。2需要驗證的關(guān)鍵工序及工藝驗證（列表）項目名稱驗證文件編號注射劑車間廠房空氣凈化系統(tǒng)VP-ZJ-001 VP-ZJ-021純化水系統(tǒng)VP-ZJ-002 VP-ZJ-022 注射用水系統(tǒng)VP-ZJ-003 VP-ZJ-023工藝用氣系統(tǒng)VP-ZJ-004 VP-ZJ-024 HBD-1隧道烘房VP-ZJ-005 VP-ZJ-025藥液濾過系統(tǒng)VP-ZJ-006 VP-ZJ-031藥液灌封系統(tǒng)（東線）VP-ZJ-007 VP-ZJ-031ACSD-5洗烘灌封聯(lián)動機VP-ZJ-008 VP-ZJ-026注射劑（東線）在線清洗、清潔VP-ZJ-009 VP-ZJ-029注射劑（西線）在線清洗、清潔VP-ZJ-010 VP-ZJ-030AQ-1.2安瓿檢漏滅菌柜（東線）VP-ZJ-011 VP-ZJ-027AQ-1.2安瓿檢漏滅菌柜（西線）VP-ZJ-012 VP-ZJ-028注射劑（東線）生產(chǎn)工藝驗證VP-ZJ-013 VP-ZJ-031注射劑（西線）生產(chǎn)工藝驗證VP-ZJ-014 VP-ZJ-032DGA8/1-2拉絲灌封機VP-ZJ-018 VP-ZJ-031說明：每年需按驗證管理制度SMP-ZL-012對上述關(guān)鍵工序及工藝進行驗證（再驗證或回顧性驗證）。若系統(tǒng)、設(shè)備設(shè)施發(fā)生變更則必須進行相應(yīng)的驗證。 驗證由廠驗證小組負責。車間應(yīng)根據(jù)情況及時提出相應(yīng)的申請。3操作過程及工藝條件3.1 工藝用水： 3.1.1 操作過程： 3.1.1.1 原水為符合國家飲用水的標準自來水。 3.1.1.2 純化水由原水經(jīng)石英砂過濾精濾（PE棒）陰床陽床混床紫外燈滅菌進入貯罐。 3.1.1.3 注射用水由純化水經(jīng)多效蒸餾水機經(jīng)過蒸餾而得。 3.1.2 工藝條件： 3.1.2.1 原水應(yīng)符合國家飲用水標準。 3.1.2.2 原水的預(yù)處理的進水流量應(yīng)3m3h。 3.1.2.3 溫床的流量為3m3h。 3.1.2.4 多放蒸餾水機蒸氣壓力應(yīng)在0.300.4Mpa之間，壓縮空氣壓力應(yīng)在0.30.4MPa之間。3.1.2.5 純化水的電導(dǎo)率應(yīng)2uscm，離子檢查符合中國藥典2005版二部“純化水”的標準。注射用水的電導(dǎo)率2uscm，離子檢查符合中國藥典2005版二部“注射用水”的標準。3.2 理瓶工序3.2.1 本公司可滅菌小容量注射劑所選用直接接觸藥品的容器為低硼硅玻璃安瓿，執(zhí)行國家藥品監(jiān)督管理局國家藥用包裝容器（材料）標準（試行）YBB00332002，以下均可簡稱安瓿。3.2.2 操作過程：按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取安瓿并除去外包裝，燒字安瓿要核對批號、品名、規(guī)格、數(shù)量。在理瓶間逐盤理好后送入聯(lián)動機清洗或送入粗洗間用純化水粗洗后送入精洗間超聲，注射用水甩干并檢查清潔符合規(guī)定后送隧道烘房。 3.2.3 工藝條件：3.2.3.1 純化水應(yīng)符合中國藥典2005年版二部標準 注射用水應(yīng)符合中國藥典2005年版二部標準3.2.3.2 洗瓶用注射用水水溫應(yīng)為505，沖瓶水壓應(yīng)在0.15-0.2MPa之間。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作過程3.3.1.1 按批生產(chǎn)指令，領(lǐng)取原輔料。3.3.1.2 特別注意：注射劑用原料藥，非水溶媒，部分輔料經(jīng)本公司檢驗核發(fā)的檢驗報告單加注了“供注射用”字樣，請仔細核對！ 3.3.1.3 根據(jù)原輔料檢驗報告書，對原輔料的品名、批號、生產(chǎn)廠家規(guī)程及數(shù)量核對，并分別標（量）取原輔料，各不同品種的具體操作按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。 3.3.1.4 原輔料的計算、稱量、投料必須進行復(fù)核，操作人、復(fù)核人均應(yīng)在原始記錄上簽名。 3.3.1.5 過濾前后，過濾器均需要做起泡點試驗，應(yīng)合格。 3.3.1.6 配料過程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具、膠管等均需做特別處理。 3.3.1.7 稱量時使用經(jīng)計量檢定合格，標有在有效期內(nèi)的合格證的衡器，每次使用前應(yīng)校正。 3.3.2 工藝條件：3.3.2.1 配制用注射用水應(yīng)符合中國藥典2005年版二部“注射用水標準”，每次配料前必須確認所用注射用水已按規(guī)定檢驗；并取得符合規(guī)定的結(jié)果及報告。3.3.2.2 將處方量藥用炭放入3000ml注射用水中煮沸，自然放冷。 3.3.2.3 其余工藝條件按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3.3.2.4 藥液從配制到滅菌的時間不超過12小時。 3.4 灌封： 3.4.1 操作過程：3.4.1.1 將已處理的灌裝機、活塞、針頭、液球、膠管等安裝好，用0.5m及0.22m濾芯過濾的新鮮注射用水洗滌,調(diào)試灌封機，并校正裝量，并抽干注射用水。同時根據(jù)需要調(diào)整管道煤氣和氧氣壓力。3.4.1.2 接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾，并檢查可見異物情況，合格后，開始灌封，灌封時每一小時抽檢裝量一次并每小時檢查藥液澄明情況一次，裝量差異應(yīng)符合產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”的規(guī)定，并填寫在原始記錄上。3.4.1.3 充氮要求應(yīng)符合產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”的規(guī)定。 3.4.2 工藝條件： 3.4.2.1 檢測裝量注射器，準確度1ml注射器應(yīng)至0.02ml、2ml注射器至0.1ml、5ml注射器至0.2ml、20ml注射器至1.0ml。已灌裝的半成品，必須在4小時內(nèi)滅菌。 3.5 滅菌及檢漏 3.5.1 操作過程：3.5.1.1 按批生產(chǎn)指令，設(shè)定好溫度、時間、真空度等數(shù)據(jù)。 3.5.1.2 將封口后的安瓿產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡，核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確后，送入安瓿檢漏滅菌柜中，關(guān)閉柜門，按下啟動鍵。滅菌檢漏結(jié)束后（過程由電腦控制）打開柜門，取出產(chǎn)品，再用純化水進一步?jīng)_洗，逐盤將進色水產(chǎn)品檢出后，送去濕房（1）去濕。 3.5.2 工藝條件： 3.5.2.1 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3.5.2.2 去濕房（1）溫度555，時間三小時。特殊情況見“工藝規(guī)程各論”。 3.6 燈檢： 3.6.1 操作過程 產(chǎn)品去濕后進入燈檢室，核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確后，按中國藥典2005版二部附錄進行可見異物檢查，剔除外觀不良品、內(nèi)在質(zhì)量不合格品和有裝量差異的，燈檢后產(chǎn)品送入去濕房（2）。 3.6.2 工藝條件 3.6.2.1 去濕房（2）溫度555，時間二小時。特殊情況見“工藝規(guī)程各論”。 3.7 印包： 3.7.1 操作過程：3.7.1.1 根據(jù)批包裝指令，按100%領(lǐng)取一切包裝材料。 3.7.1.2 按產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量等，并根據(jù)產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號，安裝印字銅板(品名、批號、規(guī)格由工序負責人和工序質(zhì)監(jiān)員核對)。3.7.1.3 核對無誤后開印包機，同時檢查印字字跡是否清晰并將印字后產(chǎn)品逐一裝入紙盒內(nèi)，每10小盒為一扎，同時檢查有無漏裝。3.7.1.5 需手工包裝的產(chǎn)品，每1小盒為一組，每5小盒或10小盒為1中盒，每10中盒或20中盒為一箱，最后裝入大箱中，由工序質(zhì)監(jiān)員核對裝箱單和拼箱單內(nèi)容,放入裝箱單和拼箱單，核對品名、規(guī)格、數(shù)量等無誤后封箱。 3.7.2 工藝條件： 3.7.2.1 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行4技術(shù)安全，工藝衛(wèi)生及勞動保護4.1 技術(shù)安全： 4.1.1 洗瓶工序操作人員操作時應(yīng)按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴格按設(shè)備操作規(guī)程進行操作，做到人離、關(guān)機、關(guān)水、關(guān)電。 4.1.2 藥液過濾器起泡點值為0.34Mpa（0.22m濾芯），完整性測試見 SOP-ZJ-50。 4.1.3 灌封應(yīng)嚴格控制管道煤氣，氧氣的壓力，封口完及時關(guān)閉管道煤氣和氧氣開關(guān)及一切電源開關(guān)。 4.1.4 包裝材料嚴格防火措施。 4.1.5 經(jīng)常檢查管道煤氣、氧氣有無泄漏。4.1.6 相關(guān)崗位應(yīng)防酸、堿等化學試劑損傷。4.2 工藝衛(wèi)生： 精洗、配料、灌封區(qū)域的風速、換氣次數(shù)、塵埃粒子、菌落數(shù)、溫濕度按“潔凈環(huán)境監(jiān)控制度”執(zhí)行。執(zhí)行廠房、設(shè)備的清潔規(guī)程和清場管理制度。 4.3 勞動保護： 4.3.1 產(chǎn)生粉塵的房間（如稱料間）在操作過程中，應(yīng)開啟除塵罩。4.3.2 操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬級區(qū)域需戴好口罩。4.3.3 使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。 4.3.4 除國家有關(guān)勞保規(guī)定外，本生產(chǎn)線無特殊勞保要求。5物料平衡及技經(jīng)指標參數(shù)單位技經(jīng)指標a 計劃配制量b 上批回收藥液量c 理論裝量d 安瓿領(lǐng)用數(shù)e 理瓶破損數(shù)f 安瓿結(jié)存數(shù)g 灌封半成品數(shù)h 滅菌取樣數(shù)i 燈檢剔除品數(shù)j 成品入庫數(shù)k 留樣量l 本批剩余藥液mlmlml支支支支支支支支ml1 理瓶收率=（d-e）/ d 100 %2 灌封半成品收率= c g /（a+b-l） 100 %3 燈檢合格率=（j+k）/（j+k+i） 100 %4 安瓿利用率= j /（d-f） 100 %5 總平衡率= （h+i+j+k） c+l /（a+b） 100 %6 成品率= j c /（a+b-l） 100 %規(guī)格理瓶收率灌封半成品收率燈檢合格率安瓿利用率總平衡率成品率1ml2ml2.5ml3ml5ml10ml20ml注：1. 取前三年的平均值作為平衡計算的指標5 %，制定為平衡在允許范圍內(nèi)為合格，上限100% 。2. 新產(chǎn)品為上一年度全年同容量規(guī)格產(chǎn)品的平均值。6設(shè)備一覽表 通用設(shè)備：設(shè) 備 名 稱型號規(guī)程單機生產(chǎn)能力臺 數(shù)備 注純化水制備系統(tǒng)3T/h1套多效蒸餾水機XD-500500kg/h1不銹鋼貯水罐3T1不銹鋼過濾桶NPIR10IC1不銹鋼格蘭富水泵CHI-2-401無油潤滑空氣壓縮機10T3NLE101 .66m3/min(0.69mpa)1折紙機DE-88000張/h2批號機3P20020002500只/h1K420D40004500只/h1PD-38045005000只/h1東線 設(shè) 備 名 稱 型號規(guī)程單機生產(chǎn)能力 臺 數(shù) 備 注不銹鋼淋瓶機AZJ-131530萬支/班2安瓿甩水機1530萬支/班3超聲波洗瓶機CBX-558萬支/h1遠紅外隧道烘箱HDB-1830萬支/班1搪玻璃配料鍋500L500L/鍋1不銹鋼配料鍋1000L1000L/鍋1拉絲灌封機LSAG 1/2.536005400支/ h5拉絲灌封機WFS-10-2015002500/ h5安瓿灌裝封口機DGA8/21.21.5萬支/h3安瓿檢漏滅菌柜AQ-1.22030萬支/班1安瓿印字機YZ 1/22.33.3萬支/h2 西線設(shè) 備 名 稱型號規(guī)程單機生產(chǎn)能力臺 數(shù)備 注洗烘灌封聯(lián)動機ASCD-5/1011.5萬支/h1搪玻璃配料鍋500L500L/鍋2安瓿檢漏滅菌柜AQ-1.21015萬支/班1安瓿印字機YZ 5/100.91.38萬支/ h17崗位定員崗位管理工藝員QA理瓶聯(lián)動機配料滅菌燈檢打批號手工包裝塑封總計人數(shù)1112622545610948附件目錄：（崗位操作、清潔規(guī)程）名 稱編 號理瓶工序崗位操作規(guī)程SOP-ZJ-032洗瓶工序崗位操作規(guī)程SOP-ZJ-033烘瓶工序崗位操作規(guī)程SOP-ZJ-035配料工序操作規(guī)程SOP-ZJ-037藥液過濾系統(tǒng)的安裝和完整性測試規(guī)程SOP-ZJ-050濾材使用規(guī)程SOP-ZJ-052濾器使用規(guī)程SOP-ZJ-053配料容器、管道、濾器清洗規(guī)程SOP-ZJ-054灌封工序操作規(guī)程SOP-Z