第四章 藥物的分布.ppt

第四章藥物的分布 第一節(jié)概述 定義 藥物的分布 distribution 是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后 由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器 組織 體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程 分布 distribution 藥物分布涉及到 藥物作用的強(qiáng)度藥物作用的速度藥物在體內(nèi)持續(xù)的時(shí)間藥物的毒副作用藥物在組織內(nèi)蓄積 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過程 藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡游離藥物透過毛細(xì)血管壁進(jìn)入細(xì)胞間液 與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞 作用部位R DRDD P DD代謝非特異性結(jié)合貯存 血漿D PD PD 分布 分布 排泄 吸收 一般組織D 藥理效應(yīng) 排泄物D D D 藥物 D 代謝物 P 血漿蛋白 P 組織蛋白 R 受體 藥物的體內(nèi)分布過程 一 組織分布與藥效 藥物 分布 組織 器官 受體 藥理作用藥物在血液中的形式 游離藥物 血漿蛋白藥物血漿結(jié)合型有效型 游離藥物 一 組織分布與藥效 分布速度與靶器官藥物濃度 藥物起效快慢 強(qiáng)弱 持續(xù)時(shí)間血藥濃度 藥效 持續(xù)時(shí)間 消除速度 藥物與組織有親和力 從血液去組織的游離藥物多到達(dá)非病灶部位 毒副作用到達(dá)病灶部位 適當(dāng)濃度 發(fā)揮藥效超過濃度 毒副作用 藥物去組織 心 肝 脾 肺 腎 的速度一樣 回來的量與組織親和力強(qiáng)弱有關(guān)停止用藥后 非病灶部位的游離藥物又回到血液 重新分布到病灶部位 二 組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)差異 脂溶性 戊巴比妥與硫噴妥構(gòu)型差異普萘洛爾 環(huán)己烯巴比妥 布洛芬 三 藥物的體內(nèi)分布與蓄積 蓄積概念 藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí) 某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢蓄積產(chǎn)生原因藥物對(duì)某些組織有特殊親和性藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度慢蓄積的意義 藥物貯庫和藥物中毒 三 藥物的體內(nèi)分布與蓄積 蓄積發(fā)生在非藥理作用部位 往往產(chǎn)生毒副作用ex 四環(huán)素沉積于骨骼 牙齒汞 銻 砷等重金屬沉積在肝 腎等內(nèi)臟組織中吩噻嗪與黑色素作用 引起視網(wǎng)膜病變 四 表觀分布容積 1 定義 在假設(shè)藥物充分分布的前提下 體內(nèi)藥物按血中濃度分布時(shí)所需體液總?cè)莘eV X C 單位 L或L kg 60Kg成人體液分布和比例 四 表觀分布容積 藥物分布的特性參數(shù) 評(píng)價(jià)藥物的分布程度藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合 接近真實(shí)分布容積伊文思蘭 血漿容積溴離子 細(xì)胞外液容積安替比林 體液總?cè)莘e 2 意義 V大 說明什么問題 1 藥物與組織器官的親和力大2 藥物分布廣泛 提問 某抗菌消炎藥 A藥V大 B藥V小 如果手受傷了 該選哪個(gè)藥 為什么 表觀分布容積有不有上限 下限 下限 0 041L kg如果藥物血漿蛋白結(jié)合率高 99 說明C大 V最小 提問 如果某藥V 5L 說明什么問題 表觀分布容積 藥物的分布偏小 藥物在體內(nèi)分布范圍有限 組織攝取少V偏大 藥物在體內(nèi)分布廣泛 或藥物與生物大分子大量結(jié)合極大 藥物在某特定組織中蓄積 藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時(shí) C血 C組時(shí) 藥物主要與血漿蛋白結(jié)合V真實(shí)分布容積 四 表觀分布容積 一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積 Vd 第二節(jié)影響分布的因素 一 體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對(duì)分布的影響二 藥物血漿蛋白結(jié)合力對(duì)分布的影響三 藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物分布的影響四 藥物與組織親和力的影響五 藥物相互作用對(duì)分布的影響 一 血循環(huán)與血管透過性對(duì)分布的影響 血液循環(huán) 取決于循環(huán)速度和灌注速率具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量 血管通透性 藥物透過毛細(xì)血管壁的方式有 被動(dòng)擴(kuò)散 大部分藥物微孔途徑 小分子藥物 分子量200 800 二 藥物血漿蛋白結(jié)合對(duì)分布的影響 藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物 蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程稱為藥物 蛋白結(jié)合 drug proteinbinding 常見的結(jié)合蛋白 白蛋白 1 酸性糖蛋白 AAG 脂蛋白 一 蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布 血漿蛋白結(jié)合率 轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性 飽和性 競爭性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫置換現(xiàn)象 血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn) 二 蛋白結(jié)合與藥效 藥物在血漿中的一種貯存形式可降低藥物的分布與消除速度 延長作用時(shí)間有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用血漿游離藥物濃度和藥物療效血漿蛋白結(jié)合率高的藥物 藥理作用將受到顯著影響 血漿蛋白結(jié)合率的改變顯著影響藥效 例 A與血漿蛋白結(jié)合率為99 A B聯(lián)合用藥后 A的血漿蛋白結(jié)合率只有49 結(jié)果游離型藥物增多 毒副作用增加 三 影響蛋白結(jié)合因素 藥物理化性質(zhì)給藥劑量藥物蛋白親和力藥物相互作用動(dòng)物種差性別差異生理 病理狀態(tài) 藥物與血漿蛋白結(jié)合的利與弊 有利 某些脂溶性藥物與血漿蛋白結(jié)合后水溶性增大 便于運(yùn)輸 對(duì)于某些毒副作用較大的藥物來說 與血漿蛋白結(jié)合后可起到減毒和保護(hù)機(jī)體的作用 以蛋白結(jié)合作為 貯庫 使血液中游離藥物濃度保持相對(duì)穩(wěn)定不利 結(jié)合后會(huì)影響藥物療效 如雙氯青霉素等蛋白結(jié)合較強(qiáng)的青霉素類藥物 當(dāng)遇血漿蛋白時(shí) 其抗菌效力顯著降低 三 藥物理化性質(zhì)對(duì)分布的影響 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 脂溶性 分子量 解離度媒介轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白結(jié)合 分子結(jié)構(gòu)胞飲與吞噬作用 分子量和微粒制劑因素使藥物絡(luò)合 增溶 微粒化 膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布 四 藥物與組織親和力對(duì)分布的影響 不同組織對(duì)藥物的親和力如蛋白 脂肪 DNA 酶以及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)合 引起特征分布貯存方式維持藥效積蓄中毒 五 藥物相互作用對(duì)分布的影響 競爭結(jié)合作用對(duì)低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大主要影響分布容積 半衰期 清除率 受體結(jié)合量 最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度 高度結(jié)合率 80 中度結(jié)合率 50 低度結(jié)合率 20 淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義 特定物質(zhì)如脂肪 蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病 炎癥 癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí) 必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用 第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn) 一 淋巴管生理構(gòu)造 一端封閉的盲管 通透性更大內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同血漿類似 蛋白質(zhì)含量較低淋巴結(jié)控制淋巴流動(dòng) 內(nèi)有吞噬細(xì)胞流速1 0 1 6ml kg h 流入血管量1 2L 天 二 從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細(xì)血管壁 藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度 肝 腸 頸部 皮膚 肌肉大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 可用淋巴藥物濃度 CL 和血漿藥物濃度 CP 的比值R來表示L為淋巴流量 P為透過性 S為表面積 三 從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) 分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體 微球 毫微粒 復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高 不同乳劑給藥的淋巴濃度以W O W型 W O型 O W型為序 四 從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 口服或直腸給藥時(shí)大部分接進(jìn)入血液 2 進(jìn)入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時(shí) 以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主 一 血腦屏障概念 腦組織對(duì)外來物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障 blood brainbarrierBBB 其功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境 第四節(jié)腦內(nèi)分布 腦屏障的生理基礎(chǔ) 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞無膜孔的毛細(xì)血管壁脂質(zhì)屏障腦屏障的種類 血液 腦組織屏障 血液 腦脊液屏障 腦脊液 腦屏障 腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120ml腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多 其他成分差別不大 腦脊液pH值比血漿偏酸0 1 二 腦脊液 三 藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的油水分配系數(shù) 決定性因素藥物分子大小 解離度血漿蛋白結(jié)合葡萄糖 氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物從腦組織排出 主要有兩條途徑 從腦脊液向血液中排出 通過具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液 四 藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出 頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造 增加化合物脂溶性 制備納米載藥系統(tǒng)粒 粒徑小于100nm 對(duì)納米粒進(jìn)行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體 如氨基酸載體 己糖載體 單羧酸載體等 在載藥微粒表面連接上相應(yīng)的配體 促進(jìn)藥物透過血腦屏障 通過鼻腔途徑給藥 嗅神經(jīng)通路 嗅黏膜上皮通路 血液循環(huán)通路 五 提高藥物腦內(nèi)分布的方法 第五節(jié)血細(xì)胞內(nèi)分布 意義 紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型 需要了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括被動(dòng)擴(kuò)散 促進(jìn)擴(kuò)散 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 和解離度和脂溶性有關(guān)體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 還取決于蛋白結(jié)合率 第六節(jié)胎兒內(nèi)分布 胎盤構(gòu)造和胎兒血液循環(huán) 胎盤中藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 胎盤屏障影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素 藥物理化性質(zhì)如脂溶性 解離度 分子量等藥物蛋白結(jié)合率胎盤生理狀況如血流量 代謝 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征胎兒內(nèi)分布血腦屏障不完善 血漿蛋白含量低 第七節(jié)脂肪組織分布 脂肪組織內(nèi)的藥物分布會(huì)降低某些藥物如農(nóng)藥 殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性 藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積 由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢 體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用 第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì) 微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過程1 在血液中分布 并隨血液進(jìn)行全身循環(huán) 在此過程中微粒會(huì)和血漿蛋白結(jié)合 會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解 2 穿過血管壁 在組織間隙積聚 3 通過細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) 4 細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) 一 微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置 二 影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素 一 細(xì)胞對(duì)微粒的作用 膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放 吸附 融合 內(nèi)吞 二 粒徑對(duì)分布的影響 粒徑大于7 m 被最小的肺血管機(jī)械地截留粒徑小于7 m 被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取粒徑小于0 2 m 大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量粒徑小于0 01 m 可進(jìn)入骨髓 帶正電的微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶負(fù)電的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒的表面 電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負(fù)電勢的絕對(duì)值越高 越易被血小板附著 微粒表面的電荷對(duì)藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義 三 電荷對(duì)分布的影響 微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物 受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng)如胰蛋白酶 淀粉酶等 三 微粒的生物降解對(duì)體內(nèi)分布的影響 血管通透性發(fā)生改變 會(huì)明顯影響微粒系統(tǒng)的分布EPR Enhancingpermeabilityandretaintion 效應(yīng)納米粒能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁的 縫隙 進(jìn)入腫瘤組織 而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善 造成粒子在腫瘤部位蓄積小于200納米的微粒在炎癥組織部位的分布明顯增加 可利用這一特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng) 四 病理生理狀況對(duì)分布的影響 三 微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì) 1 根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)2 根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)3 對(duì)微粒進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)4 根據(jù)物理化學(xué)原理的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì) 1 根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì) 銻劑和砷劑 脂質(zhì)體包裹 治療利什曼病毒性 療效 阿霉素 脂質(zhì)體包裹 化療 毒性 療效 2 根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì) 較大微粒 12 44 m 肺靶向分布0 5 0 7 m的微粒 肝和脾靶向分布小于0 2 m的微粒 減少吞