2009-2010(手性藥物的制備技術).ppt

第四章手性藥物的制備技術 手性的概念 Chirality 源自希臘文cheir 手或handedness Achiralobjectisnotsuperimposibleonitsmirrorimage Examplesincludehands screws propellers andkeys 碳四面體學說 與手性相關的術語 D L 參照D 或L 甘油醛的絕對構型確定的分子的絕對構型d l 右旋或左旋 根據化合物將平面偏振光的平面旋轉的方向確定R S 左或右 根據三個取代基的CIP優(yōu)先順序和取代基的排列順序確定對映體 Enantiomers 分子互相為不可重疊的實物和鏡像關系的立體異構體對映體過量 enantiomericexcess e e 光學純度的一種表征外消旋 racemic 外消旋體 racemate 外消旋化 racemization 手性藥物作用機理 藥物主要通過與體內酶 核酸等大分子中固有的結合位點產生誘導契合 從而抑制 或激活 該大分子的生理活性 達到治療的目的 生物體內大分子 如蛋白質 多糖 核苷和酶等 生物大分子多為手性分子 手性藥物的空間構型不同 其與生物大分子間的作用力亦有差異 進而導致藥物的吸收 分布 轉化和排泄過程存在差異 使藥物表現出不同的治療作用和毒副作用 R 腎上腺素與受體作用 S 腎上腺素與受體作用 1 靜電引力 2 氫鍵作用 3 螯合作用 可能因為氫鍵作用強度降低 表現出弱的生物活性 L 多巴的作用機理 帕金森氏病藥物L 多巴經過多巴脫酸酶催化形成無手性因素的活性成分 多巴胺 多巴胺可透過血腦屏障進入作用部位 而D 多巴不能被多巴脫酸酶催化 無法發(fā)揮治療效用 不能被人體代謝 手性藥物的生物活性類型 1 兩種對映體的作用相同 藥物作用為手性中心 但不涉及活性中心 屬于靜態(tài)手性類藥物 抗組胺 抗心律失常 手性藥物的生物活性類型 2 兩種對映體的作用相反 對映體與受體均有一定的親和力 但只有一種對映體具有活性 另一對映體反而起拮抗劑的作用 手性藥物的生物活性類型 3 一種對映體具有藥理活性 另一種弱或無活性 活性體 etuomer 非活性體 distomer 兩種異構體的藥理活性比 ER eudismicratio 手性藥物的生物活性類型 4 兩種對映體具有不同的藥理活性 藥物可作用于不同的靶器官 組織而呈現不同的作用模式 在臨床用于不同目的 2R 3S 丙氧芬鎮(zhèn)痛藥 2S 3R 丙氧芬鎮(zhèn)咳藥 手性藥物的生物活性類型 5 一種對映體具有藥理活性 另一種對映體具有毒性作用 又稱反應停 曾作為有效的鎮(zhèn)痛藥和止吐藥為許多孕婦使用 以消除妊娠早期反應 但S 異構體存在毒副作用 對胎兒有致畸作用 引發(fā)數千起 海豹兒 悲劇 手性藥物的生物活性類型 6 對映體的作用互補 R 異構體具利尿作用 但增加血中尿酸濃度 使尿酸結晶析出 引發(fā) 尿酸潴留 副作用 S 異構體可促進尿酸溶解排泄作用 R 異構體 S 異構體 1 4 1 8時效果最佳 手性藥物研究與開發(fā)的意義與需要 藥物中手性現象的普遍存在 藥政部門的管理 市場的需求與增長 P96 98 美國FDA于1992年發(fā)布手性藥物指導原則 1850種常用藥物中 存在手性現象的藥物為1045種 非手性藥物為805種 目前1200種開發(fā)中新藥中有2 3存在手性現象 手性藥物的數量與銷售額增長迅速 手性藥物市場增長率20 以上 全球最暢銷的500種藥物 手性藥物占一半以上 占銷售總額的52 Chiralswitch 單一對映體藥物的制備技術迅速發(fā)展 已成為藥物開發(fā)中的一個熱點 手性藥物的制備技術 拆分法 不對稱合成 手性源合成 結晶法 動力學拆分法 色譜拆分法 化學合成法 天然物提取 P101 102 生物催化法 包結拆分法 膜法拆分 影響手性藥物生產成本的主要因素 1 起始原料的成本2 拆分試劑 化學或生物催化劑的成本3 化學收率 轉化率 和產物的光學純度 選擇性 類似于兩個平行反應 4 反應步驟的數量盡可能少 S ROH R RX 外消旋的鹵代烴 手性醇 P102 103 拆分或不對稱合成盡可能早地進行 以提高原料 溶劑和反應溶劑的利用率 此外 隨著反應進行 中間體結構逐漸復雜 非目標對映體的外消旋化反應隨著困難 影響手性藥物生產成本的主要因素 5 拆分或不對稱合成在多步合成中位置 右美沙芬 兩條路線的反應步驟和收率均相同 但路線B更合適 生產效率比路線A提高一倍 生產相同質量的產品所需的原料 溶劑和反應器尺寸均比路線A少一半 影響手性藥物生產成本的主要因素 6 非目標對映體的轉化利用 p104 拆分外消旋體最多只能得到一半目標對映體 另一半非目標對映體如能轉化利用 可降低成本 主要有兩種途徑 外消旋化或構型翻轉 外消旋體拆分 RacemateResolution 內消旋酒石酸 S S or R R 內消旋體沒有對映異構體 拆分主要針對外消旋體 所謂拆分是指將兩個對映異構體的混合物分離開來 因對映異構體除旋光性不同外 其它物理性質很接近 難以用常規(guī)方法分離 分離難度很大 主要介紹結晶法 動力學拆分 色譜拆分 P105 結晶法拆分外消旋混合物 外消旋化合物 外消旋混合物 P105 不同構型分子間作用力小于同種構型分子間作用力 結晶時 一個晶核內只含有一種異構體 不同構型分子間作用力大于同種構型分子間作用力 結晶時 一個晶核內兩種異構體等量共存 結晶拆分法的原理在于溶解平衡存在差異 主要受分子間作用力影響 對映體分子之間 同種異構體之間 不同異構體之間 存在相互作用力 尤其在固態(tài) 純溶液 濃溶液狀態(tài)下 分子間作用影響結晶過程 溶液態(tài)轉變?yōu)楣虘B(tài) 因為不同構型的分子間作用力大于同種構型分子間的作用力 外消旋化合物的外消旋體的熔點最高 溶解度最小 因為不同構型的分子間作用力小于同種構型分子間的作用力 外消旋混合物的外消旋體的熔點最低 溶解度最大 熔點增加 意味著分子間作用力增加 溶解度降低 容易結晶析出 故只有外消旋混合物才能直接利用結晶法拆分 直接結晶法拆分外消旋體混合物 R Enantiomer Crystal P106 只對具有最低熔點和最大的溶解度的外消旋混合物有效 有兩種操作方法 同時結晶法有擇結晶法 同時結晶法 SimulataneousCrystallization R Enantiomer Crystal S Enantiomer Crystal 將外消旋混合物的過飽和溶液依次通入含有不同對映體晶種的兩個結晶室 同時得到兩種對映體結晶 剩余溶液再與新進入系統的外消旋混合物混合 加熱形成過飽和溶液 P106 R Enantiomer5g Crystal Racemate10g S Enantiomer5g Crystal 有擇結晶法 preferentialcystallization 在單一容器內交替加入兩種對映體晶種 交替收集兩種對映體結晶的拆分方法 如將R 對映體晶種加入外消旋體的飽和溶液 可得到一批R 對映體 再加入等量的外消旋體形成過飽和溶液后 加入S 對映體晶種則得到S 對映體 可無限進行下去 但為亞穩(wěn)態(tài)分離過程 對雜質影響敏感 部分外消旋化合物可與非手性的酸或堿成鹽 轉變?yōu)橥庀旌衔?溶液中過量的對映體可能自發(fā)性外消旋化 稱為結晶誘導的不對稱轉化 Racemate10g Crystal P106 具有一定光學純度的立體異構體的純化 分離精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物 即兩種對映體的含量不等 P107 M M 對外消旋混合物 總是可以結晶得到兩個對映體 對外消旋化合物 則對起始組成有要求 當兩個對映體組成在深紅色線區(qū)域內時 無法純化 因為在當組成處于該區(qū)域時 不同構型的分子間作用力將大于同種構型分子間的作用力 結晶只能得到等量共存的外消旋體 而在藍色線區(qū)域時 因同種構型的分子間作用力大于不同構型的分子間作用力 故結晶可得到某種純的對映體 非對映體結晶法 n鹽 p鹽 溶解度差異變大 d A l B l A l B 外消旋酸與光學純的堿 外消旋堿與光學純的酸形成非對映體鹽 物理化學性質差異增大 可方便分離得到兩種鹽 然后解離脫掉拆分劑 即光學純的堿或酸 P108 112 D L PG L PG CAS D PG CAS D PG CAS L PG CAS D L 苯甘氨酸兩個對映體分別與 樟腦磺酸形成兩個非對映體鹽 結晶分離出兩個非對映體鹽后 分別水解回收再利用樟腦磺酸 與此同時分別得到苯甘氨酸的兩個對映體 其中 L 苯甘氨酸外消旋化后再行拆分 苯甘氨酸 樟腦磺酸 p111 非對映體鹽 拆分劑 天然拆分劑合成拆分劑 光學純的中間體 1 拆分劑化學性質穩(wěn)定 不發(fā)生外消旋化 2 氫鍵作用有利于拆分 3 強堿或強酸型拆分劑更有利 4 拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團越近越好 5 拆分劑回收利用方便6 小分子量的拆分劑生產效率更高 p111 動力學拆分法 R P S Q R S兩對映體與同一物質發(fā)生化學反應 生成P和Q 但兩個反應速率相差懸殊 以致其中一個對映體絕大部分被反應消耗 而另一個對映體則絕大部分未被反應消耗 從而將分離難度大的 R S 分離轉化為分離難度小的 P S 分離 P115 R kR kS 生物催化的動力學拆分 用L 酰基轉化酶水解L 乙酰氨基酸 而不水解D 乙酰氨基酸 水解產物與未水解的D 乙酰氨基酸容易分離 稻曲酶蛋白酶只作用于 R 布洛芬鈉鹽 得到 R 布洛芬 進入有機相 很容易與未反應而仍存于水相的 S 布洛芬分離 P115 116 化學催化的動力學拆分 Sharpless不對稱環(huán)氧化 以叔丁基過氧化物為氧化劑 以四異丙氧基鈦和酒石酸二異丙酯為催化劑 氧化外消旋氨基醇的某一個異構體 而留下另一個對映體 該對映體的ee值高達95 以上 氧化產物與未氧化的對映體比最開始的氨基醇兩對映體容易分離 95 ee P116 原理與生物催化的動力學類似 只不過是利用化學反應而不是利用生物反應來拆分 對映異構體比E與動力學拆分效率 動力學拆分就是兩個對映體均參與反應 但兩個反應的速率相差懸殊 假設參與的反應均為一級反應 故稱假一級反應 兩個對映體假一級反應速率常數之比ER kR kS 顯然ER越大 拆分效果越佳 適于制備反應活性較低的對映體 已知某種外消旋化合物的R S兩種對映體的初始濃度為CR0和CS0 在某種催化劑作用下 兩對映體的假一級反應速率常數比為ER 當反應進行到一定時間后 若R Eantiomer的濃度為CR 請求取S Eantiomer的濃度CS 留作作業(yè) P117 118 色譜拆分法 氣相色譜法 液相色譜法 超臨界色譜法 毛細管電泳法 手性試劑衍生法 直接色譜拆分法 手性流動相添加劑法 手性固定相法 P118 119 手性固定相 chiralstationaryphase 法 ChiralStationaryPhase 兩對映體與手性固定相的作用強度不同 據此得以分離兩對映體 PulseFeed MobilePhase 目前已開發(fā)和應用的CSPs 1 蛋白質類鍵合相 2 多糖衍生化手性固定相 3 Pirkle刷型手性固定相 4 環(huán)糊精手性固定相 5 配位基交換型手性固定相 6 手性分子烙印固定相 手性溶質在手性固定相提供的不對稱環(huán)境中 由于空間構型不同 其與固定相的活性吸附點之間的相互作用強度存在差異 據此實現手性溶質的分離 手性識別機理 1 三點作用原理 手性識別機理 2 手性空穴與包容 操作不連續(xù)固定相利用率低 產率較難提高流動相消耗大 產品高度稀釋 蒸發(fā)回收能耗高 手性固定相法的優(yōu)缺點 拆分范圍廣 如多糖衍生化手性固定相 可拆分90 的手性物質 可實現大量制備 開發(fā)速度快 移動床 movingbed 色譜法 a 普通色譜 不能連續(xù)操作 否則后出發(fā)的兔子總會追上先出發(fā)的烏龜 b 如果跑帶向后移動的速率界于龜兔移動速率之間 則烏龜會隨跑帶向后移動 而兔子則仍向前運動 故可連續(xù)將龜兔放入跑帶 龜兔賽跑的思想應用于色譜分離即為移動床 吸附劑 或稱固定相 從上往下移動 而流動相從下向上移動 從而強保留組分隨固定相逐漸下移 而弱保留組分則隨流動相逐漸上移 這時可實現連續(xù)生產 與普通的色譜操作相比 產品質量穩(wěn)定 流動相消耗小 產品濃度高 產率提高 但要移動固定相顆粒 操作困難 固定相亦易破碎 移動床色譜 Movingbedchromatography 模擬移動床色譜 Simulatedmovingbedchromatography 色譜柱不動 原料液入口 洗脫液入口 萃取液 含強吸附組分 和萃余液 含弱吸附組分 出口等四個進出口位置周期性沿流動相方向依次同時前移至下一根柱子出口 以四個進出口位置為參照物 則相當于色譜柱 即固定相 相對于流動相后移 達到與移動床相同的效果 操作連續(xù) 同時也克服了固定相真正移動的缺點 街頭的霓虹燈看上去是燈在移動 但實際上只是燈的顏色在變化 燈并未移動 其它拆分新技術 超臨界色譜法 P119 120 流動相為超臨界流體為色譜方法為超臨界色譜 所謂超臨界流體 SupercriticalFluid SCF 是指超過臨界壓力和臨界溫度的流體 這種流體兼具氣體與液體的性質 1 粘度小 擴散系數大 密度高 2 比液體的擴散傳質速率大 比氣體具有較大的溶解能力 一些可用作超臨界流體的物質 超臨界色譜裝置 1 擴散系數 傳質速率以及最佳線速度均高于HPLC 2 分離溫度低于GC 選擇性高于GC 3 后處理簡單 產品回收方便 p120 不對稱合成法 AsymmetricSynthesis 1 不對稱合成的定義與表述 一種反應 其中底物分子中的非手性部分經過反應試劑作用 不等量地生成立體異構體產物的手性單元 也就是說 不對稱合成是這樣一個過程 它將潛手性單元轉化為手性單元 使得產生不等量的立體異構體產物 2 幾個概念 底物 一種母體反應原料 試劑 一種反應原料 用于在底物分子上引入官能團 產物 試劑與底物作用 在底物分子上引入某些官能團成為產物 輔劑 輔助試劑 催化劑 配體 某些手性催化劑上起到手性識別作用的物質 P121 苯乙酮的還原 R S 后方 Re潛手性面 進攻 前方 Si潛手性面 進攻 苯乙酮為底物 提供H的物質為試劑 產物的構型取決于H的進攻方向 這一方向必須要在不對稱環(huán)境中才能精準 不對稱環(huán)境可由催化劑提供 亦可由底物或 和試劑自身提供 羰基化合物的還原反應 只有在不對稱環(huán)境中進行的化學反應才能不等量地生成兩種構型的產物 降樟腦的還原反應即是由于底物分子的環(huán)狀結構產生不對稱環(huán)境 控制氫的進攻方向 從而不等量地生成兩種構型的產物 而下式的還原反應則由于底物提供的不對稱環(huán)境不足以影響新的手性中心形成過程H的進攻方向 從而等量地生成兩種構型的產物 不對稱合成反應的分類 1 手性底物控制反應 2 手性輔劑控制反應 3 手性試劑控制反應 4 雙不對稱合成反應 5 催化劑控制反應 不對稱合成反應的原理和分類 1 底物 試劑 產物 底物存在不對稱中心 又稱手性單元 且為單一對映體 用 表示 試劑用來在底物分子上引入一個新官能團 形成一個新的不對稱中心 如果手性底物中已經存在的手性單元與發(fā)生反應的部位相鄰 且對官能團的引入可產生分子內定向誘導效應 則在形成新手性單元的過程中 可選擇性得到新手性單元的某種構型 1 手性底物控制反應 手性底物控制反應的實例 底物存在手性中心 且為單一構型 當底物與試劑反應時 會引入一個新手性中心 新手性中心的構型取決于試劑引入方向 而試劑分子的進攻方向受到底物中已有手性中心的控制 似乎底物的手性被傳遞到新形成的不對稱碳原子上 已有手性中心似乎是新的單一構型手性中心的領路人 這一效應在環(huán)狀及剛性分子上能發(fā)揮較好的作用 P127 與N原子相連的化學鍵很容易扭轉 形成新手性中心時 已有手性單元的對新手性中心的構型取向作用不強 如通過金屬配位將底物轉變?yōu)樗苿傂苑肿?則可提高不對稱誘導效果 不對稱合成反應的原理和分類 2 2 手性輔劑控制反應 底物 輔劑 產物 輔劑 底物 輔劑 產物 輔劑中的手性單元起不對稱誘導效應 與手性底物控制反應類似 可將底物 輔劑 視為新的手性底物 仍為分子內作用力實現手性控制 在接下來與試劑反應過程中 輔劑單元中存在的手性單元會控制試劑分子的進攻方向 以致在形成新手性單元時 不等量地得到新手性單元的某種構型 然后將輔劑單元脫除得到某種構型占優(yōu)勢的產物 手性輔劑控制反應的實例 1 P128 129 非手性底物 如肉桂酸類化合物 先與光學純的輔劑 如手性二胺化合物 作用 在接下來與試劑的反應過程中 輔劑單元中的不對稱中心起到不對稱誘導作用 形成新手性中心某種單一構型 然后將輔劑單元脫除 手性輔劑控制反應的實例 2 手性純的樟腦磺內酰氨為手性輔劑 先與非手性的酰氯作用得到?；莾弱０?其手性單元誘導生成單一構型的新手性中心 最后將輔劑官能團脫除得到產物 教材p129 應用Corey手性輔劑 二乙基酮與各種醛反應得到順式加成產物 P135 136提到手性輔劑控制不對稱合成反應的概念和應用 不對稱合成反應的原理和分類 3 3 手性試劑控制反應 底物 試劑 產物 立體化學控制通過分子間的相互作用實現 立體化學控制的含義就是說 反應過程中 能夠控制反應方向 生成兩種構型的產物 其中某種構型的產物更容易得到 或者生成該種構型產物的反應速率更快 如下式 手性烯醇鹽 烯丙基金屬試劑與非手性醛底物分子結合 產物的構型取決于手性試劑的手性單元構型 P128 非手性醛 手性烯醇鹽 手性烯丙基金屬試劑 使用 R R 試劑 親核試劑從羰基的前方進攻 生成的醇的構型為S構型 使用 S S 試劑 親核試劑從羰基的后方進攻 生成的醇的構型為R構型 底物 試劑 產物 不對稱合成反應的原理和分類 4 4 雙不對稱合成反應 p128 手性底物與非手性的烯醇硼試劑反應 產物的ee值很低 僅為20 說明對手性底物中的手性單元對新手性單元的誘導效應不強 如果手性底物與手性的烯醇硼試劑反應 則對單一構型的新手性單元產物的生成具有更強的誘導效應 雙重誘導 故產物的ee值大幅提高 不對稱合成反應的原理和分類 5 5 催化劑控制反應 底物 試劑 催化劑 產物 底物 試劑 催化劑 配體 產物 前四種方法均需使用化學計量的純對映體化合物 底物 輔劑或試劑 即所投入的手性純物質與生成的手性純物質的量相當 稱為化學計量型不對稱合成反應 存在純對映體化合物的回收與再利用的缺點 使用手性催化劑控制化學反應 誘導非手性底物與非手性試劑反應 直接向手性產物轉化 更為合理有利 催化劑控制反應實例 1 P128 與前四種方法不同 少量的手性催化劑即可生產出大量的手性純產物 為非化學計量型不對稱合成反應 P128的例子還存在手性放大現象 催化劑ee值僅15 即可得到ee為95 的產物 催化劑控制反應實例 2 環(huán)三酮在L 脯氨酸作用下 發(fā)生高立體選擇性的分子內縮合反應 反應的化學收率可達100 而光學收率可達93 4 產物是全合成19 去甲類固醇的關鍵中間體 化學收率是包含所有構型的總產物的收率 光學收率則是目標構型產物的收率 P129 立體選擇性的含義是指生成單一構型的傾向和趨勢 或者說 生成不同構型產物的比例 與對映選擇性 光學選擇性 手性選擇性等的含義相同 催化劑控制反應實例 3 P133 紅色圓圈所示的縮水甘油衍生物 是一種重要的手性合成子 可以從烯丙基醇出發(fā) 在手性純的酒石酸二異丙酯 disisopropyltartrate DIPT 催化下得到 產物構型取決于催化劑的構型 光學純的縮水甘油衍生物末端1號碳和3號碳具有親電活性 與親核試劑競爭結合時 如1號碳原子結合 縮水甘油的構型可得以保持 如3號碳原子結合 則縮水甘油的構型翻轉 從S構型變?yōu)镽構型 S 奧美拉唑的合成 催化劑 配體 控制反應實例 1 P133 134 一種抗?jié)兯幬?曾長期居世界銷售排行榜榜手 以四丙異氧基鈦和光學純的酒石酸 S S DET 為催化劑 異丙基苯過氧化物 CHP 為氧化劑 可將前手性硫醚氧化成亞砜 具有非常高的立體選擇性 主要得到S 奧美拉唑 即依索拉唑 催化劑中 四丙異氧基鈦即為催化劑 而 S S DET為手性配體 催化劑主要加速氧化反應速率 而手性配體則控制氧化反應方向 即生成S 奧美拉唑 催化劑 配體 控制反應實例 2 P131 釕催化劑 手性二磷配體 不對稱催化加氫反應 加速加氫反應速率的為金屬釕的配合物 而控制加氫反應方向的為手性二磷配體 另例見P131L 多巴的手性二磷銠催化劑催化反應 釕 銠等均為過渡金屬 催化劑 配體 控制反應原理 催化劑多為過渡金屬 具有多個氧化態(tài)和偶合數目 催化劑可活化小分子 如加氫反應的氫氣H2 氧化反應的CO等 手性配體與過渡金屬的絡合可加快反應速度 ligand acceleratedcatalysis 并提高反應的立體選擇性 生成的催化劑 配體絡合物具有立體選擇性或區(qū)域選擇性 手性配體可區(qū)別潛手性底物的立體特征 手性配體來自天然原料 如酒石酸及其酯類 金雞納生物堿 以酒石酸等天然原料合成得到的手性二磷配體 手性配體與Ru Rh Pd等過渡金屬絡合 形成大小不等的環(huán)狀結構 這一環(huán)狀結構提供不對稱合成反應所需的不對稱環(huán)境 P126 不對稱合成反應的評價標準 1 誘導產生高度的對映選擇性 2 手性試劑或手性輔基易于制備 最好可循環(huán)使用 3 可制備兩種構型的對映體 4 最好是催化型的合成 5 反應速率高 P122 手性源合成法 手性源合成是指以價廉易得的天然或合成的手性化合物為原料