NSAIDs相關(guān)性腸?。瓘堈裼?ppt

NSAIDs小腸病變 南京市第一醫(yī)院消化科 張振玉 2 回顧NSAIDs發(fā)展史 早在古埃及就有記載 稱楊柳樹的皮和葉有止痛作用 1860年Hoffman報(bào)告人工合成乙酰水楊酸 標(biāo)志著抗炎鎮(zhèn)痛藥由植物藥步入了化學(xué)藥 1899年 乙酰水楊酸正式進(jìn)入臨床 命名阿司匹林 開始用于治療疼痛 關(guān)節(jié)炎和發(fā)熱等 1949年 保泰松上市 用于抗炎鎮(zhèn)痛 第一次將他定義為NSAIDS 以區(qū)別甾類激素 1999年特異性COX 2抑制劑問世 代表藥物為羅非昔布和塞來(lái)昔布 至今世界上已有50種以上不同的化合物投放市場(chǎng) 3 NSAIDs的廣泛應(yīng)用 NSAIDs有抗炎 鎮(zhèn)痛 散熱作用廣泛應(yīng)用于 骨性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕 類風(fēng)濕等慢性關(guān)節(jié)炎治療 肌肉 骨骼疼痛及其他疼痛治療 阿司匹林有助于預(yù)防心腦血管病 最新發(fā)現(xiàn)COX 2抑制劑對(duì)腫瘤的預(yù)防治療 4 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為七類 水楊酸類 以阿斯匹林為代表 吲哚類衍生物 以吲哚美辛和舒林酸為代表 丙酸衍生物 以布洛芬 芬必得和奈普生為代表 滅酸類 以雙氯芬酸 扶他林 為代表 唑酮類 以安乃近為代表 昔康類 以炎痛昔康和美洛昔康為代表 昔布類 以塞來(lái)昔布和羅非昔布為代表 根據(jù)藥物對(duì)兩種異構(gòu)酶的選擇性的不同可分類為非選擇性 選擇性和高選擇性COX 2抑制劑 5 NSAIDs相關(guān)胃腸病流行病學(xué) 約2 4 可有明顯的胃腸道并發(fā)癥 1 8 開始用藥后1年內(nèi) 因相關(guān)PU住院 約20 的長(zhǎng)期用藥者可出現(xiàn)PU NSAIDs可增加PU并發(fā)癥的發(fā)生率約4 6倍 老年人中PU并發(fā)癥和相關(guān)死亡率約25 與NSAIDs有關(guān) 6 NSAIDs所致胃腸道損害 deaths 17 000 107 000 hospitalizations 1 1 5 GIulcercomplicationinpersonstaketraditionalNSAIDs greatestclinicalimpact TheanalysesfromUSALaineL Gastroenterology 2001 120 594 606 7 與患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素 高齡患者 65歲 75歲者為高危 有消化性潰瘍或上消化道并發(fā)癥病史者 Hp感染 吸煙 飲酒 消化不良病史 性別 男性略多于女性 藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素 所用NSAIDs副作用較明顯 所用NSAIDs劑量較高或同時(shí)應(yīng)用兩種NSAIDs NSAIDs與抗凝劑同服 NSAIDs與皮質(zhì)類固醇同服 NSAIDs GI損害相關(guān)危險(xiǎn)因素 8 NSAIDs的用藥劑量 NSAIDs潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性與NSAIDs的用量有關(guān) 用量越大 發(fā)生潰瘍的危險(xiǎn)性越高 低劑量 75 325mg d 阿斯匹林 出血性PU的相對(duì)危險(xiǎn)度RR 75mg d為2 3 150mg d為3 1 300mg d為3 6 3 9 甚至30mg d的阿斯匹林仍可導(dǎo)致胃腸出血 9 胃腸出血和穿孔發(fā)生與NSAIDs劑量相關(guān) 雙氯芬酸 吡羅昔康 布洛芬 對(duì)乙酰氨基芬 10 服用NSAIDs患者的年齡與胃腸損害 60歲以上的老年患者NSAIDs相關(guān)性胃腸損害約占總數(shù)的40 Hallas等報(bào)告每增加1歲 胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加4 其原因可能是老年人多存在血管硬化 血管彈性差 影響止血 且血清蛋白 肝臟血流及腎小球?yàn)V過率降低 使NSAIDs在體內(nèi)蓄積 增加毒性 干擾凝血機(jī)制 11 發(fā)病機(jī)制NSAIDsinducedGIinjury NSAIDs對(duì)黏膜的直接毒性作用NSAIDs多呈弱酸性 在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài) 自由彌散出入黏膜上皮細(xì)胞 造成細(xì)胞滲透性增加 在細(xì)胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中 藥物離解度增加 形成大量的H 可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用 干擾細(xì)胞代謝 導(dǎo)致細(xì)胞死亡 破壞上皮細(xì)胞層的完整性 12 李兆申 許國(guó)銘等 胃粘膜損傷與保護(hù) 基礎(chǔ)與臨床 P477 9 NSAIDs抑制前列腺素削弱防御因子 13 增加白細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞間粘附 NSAIDs 中性粒細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞粘附增加 缺血和乏氧細(xì)胞損傷 內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷 粘膜潰瘍形成 Wallaceetal 1997 PGTNF NEWIDEA 14 NSAIDs上消化道不良反應(yīng)的防治方法 盡量避免這些藥物 在使用非選擇性NSAIDs時(shí)盡量減少用藥劑量 選擇具有較小的胃腸道反應(yīng)的非選擇性NSAIDs如布洛芬 識(shí)別具有發(fā)生NSAIDs誘導(dǎo)的胃腸道并發(fā)癥的高危人群 使用高選擇性COX 2抑制劑類藥物 同時(shí)使用胃粘膜保護(hù)性藥物如制酸劑 胃粘膜保護(hù)劑及前列腺素替代物 其他 如根治幽門螺桿菌感染 15 MUCOSAStudy NSAID Misoprostol800 g d N 8843 Week 0 24 NSAID placebo EndpointseriousGIcomplications Relativeriskreduction40 p value0 049 Silversteinetal AnnInternMed95 Dropoutrate27 5 duetoGIsideeffects Numberneededtotreat NNT 264 16 選用新型NSAIDs藥物 目前使用較多的是高選擇性COX 2抑制劑 大量的研究表明 使用高選擇性COX 2抑制劑時(shí)胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs明顯減少 患者具有良好的胃腸道耐受性 這類藥物較傳統(tǒng)NSAIDs昂貴 在一定程度上限制了進(jìn)一步廣泛應(yīng)用 隨著選擇性COX 2抑制劑在臨床應(yīng)用的增多 一些作者發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管系統(tǒng)有一定副作用 在選擇時(shí)需權(quán)衡利弊 認(rèn)真評(píng)估此類藥物的優(yōu)勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn) 17 新型NSAIDs NO NSAID它是在傳統(tǒng)NSAID上偶聯(lián)一個(gè)能釋放一氧化氮的部分 當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后 可立即釋放出一氧化氮和NSAID NSAIDs發(fā)揮其解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎作用 而NO保持胃黏膜的完整性 減少NSAID對(duì)胃腸道的副反應(yīng) 雙氯芬酸 米索前列醇 本藥含有雙氯芬酸和米索前列醇 前者有抗炎 止痛和解熱作用 后者對(duì)胃和十二指腸粘膜有保護(hù)作用 18 開發(fā)應(yīng)用NSAIDs藥物新劑型 NSAIDs的腸溶制劑 緩釋制劑 控釋制劑等新劑型問世 既減少了普通制劑在短時(shí)間內(nèi)大量釋放而引起的胃腸刺激癥狀 又方便了患者服藥 這些劑型在降低胃腸道出血 穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)方面并無(wú)優(yōu)勢(shì) 外用劑型的使用 可避免藥物對(duì)胃腸的直接刺激 且很少引起內(nèi)臟損害 但僅適用于局部抗炎鎮(zhèn)痛 且療效并不理想 如能開發(fā)新的無(wú)活性的前體藥物或研制復(fù)方制劑則有望在保證療效的前提下盡量減少不良反應(yīng)發(fā)生率 19 如何正確使用NSAIDs 首先評(píng)估 GwentPartnershipMedicines TherapeuticsCommittee June2005 20 NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷 NSAIDs還可引起小腸出血 蛋白質(zhì)丟失性腸病 回腸吸收功能障礙 腸通透性升高及結(jié)腸出血 穿孔等 統(tǒng)稱為NSAIDs相關(guān)性腸病 目前認(rèn)為NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷比NSAIDs相關(guān)性胃黏膜損傷更為常見 Bjarnason教授研究發(fā)現(xiàn) 使用傳統(tǒng)NSAIDs一周時(shí) 50 70 患者會(huì)發(fā)生相關(guān)小腸炎癥 Graham對(duì)慢性NSAIDs服用者行膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)有71 的患者發(fā)生了小腸損傷 Lengeling等總結(jié)1900例連續(xù)的空腸鏡檢查結(jié)果 發(fā)現(xiàn)40例潰瘍性空腸炎 其中33例患者近期服用NASIDs 21 診斷要點(diǎn) 服藥史 內(nèi)鏡 部位多見于胃底 胃體及胃竇 長(zhǎng)期服ASA者則可發(fā)生全消化道損傷 60 70 有小腸炎癥 可并發(fā)小腸出血 22 最新直接證據(jù) 雙氯芬酸2周即可引起小腸損傷 40名健康志愿者入選膠囊內(nèi)鏡及鈣衛(wèi)蛋白的基線值測(cè)定75mgbid緩釋片雙氯芬酸 合用20mgqd奧美拉唑 14天膠囊內(nèi)鏡及鈣衛(wèi)蛋白測(cè)定 40 有小腸損傷 75 出現(xiàn)重復(fù)的鈣衛(wèi)蛋白濃度增加 膠囊內(nèi)鏡 2000年5月PaulSwain在美國(guó)加州圣地亞哥DDW報(bào)告了他的初步研究結(jié)果2001年8月通過美國(guó)FDA獲準(zhǔn)上市2002年4月通過中國(guó)SDA獲準(zhǔn)上市 24 Capsuleendoscopicappearanceofsmallbowel 25 26 27 NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷發(fā)病機(jī)制 三級(jí)打擊 學(xué)說(shuō) three hithypothesis 首先是NSAIDs的酸性部分直接損傷膜磷脂 并使氧化磷酸化解偶聯(lián)而損傷線粒體 這種作用似乎可被甲硝唑所阻斷 可能與甲硝唑可降低線粒體氧耗有關(guān) 線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭 Ca2 超載及大量自由基產(chǎn)生 結(jié)果使細(xì)胞間結(jié)構(gòu)完整性破壞及小腸通透性增加 細(xì)胞間完整性破壞 黏膜屏障受損使腸黏膜細(xì)胞易受腸內(nèi)容物包括膽汁 食物 細(xì)菌及各種酶的損傷 28 NSAIDs腸道副作用處理方法 當(dāng)發(fā)生NSAIDs相關(guān)性小腸損傷時(shí) 理想的處理方法是停藥 近來(lái)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明 甲硝唑?qū)SAIDs相關(guān)性小腸病具有一定的作用 其機(jī)制并非源于甲硝唑的抗菌作用 而與其可能直接影響線粒體氧化磷酸化有關(guān) 有研究發(fā)現(xiàn)口服柳氮磺胺吡啶能降低NSAIDs服用者的腸通透性 說(shuō)明柳氮磺胺吡啶對(duì)NSAIDs相關(guān)性腸病也具有一定的治療作用 早期曾有學(xué)者用大劑量米索前列醇治療吲哚美辛所致的腸滲透性升高有效 但無(wú)進(jìn)一步的數(shù)據(jù)證實(shí)米索前列醇的這一作用 29 瑞巴派特 瑞巴派特 膜固思達(dá) Mucosta 浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn) 與米索前列醇一樣 是一種細(xì)胞保護(hù)藥物 但是其副作用比米索前列醇明顯減少 Park等進(jìn)行了一項(xiàng)研究 入選者為20名健康志愿者 研究開始前行胃鏡下基礎(chǔ)胃黏膜血流測(cè)量 隨機(jī)分為2組 每組10人 分別口服布洛芬1800mg 安慰劑 以及布洛芬1800mg 瑞巴派特300mg 服用7天后重復(fù)檢測(cè)胃黏膜血流 結(jié)果顯示 口服藥物7天后 瑞巴派特組Lanza胃黏膜損害評(píng)分為1 3 1 0 沒有發(fā)生胃潰瘍 而安慰劑組為2 9 1 7 發(fā)現(xiàn)3個(gè)胃潰瘍 兩組有顯著差異 P 0 05 瑞巴派特組未發(fā)生3級(jí)以上胃黏膜損害 而對(duì)照組發(fā)生3例3級(jí)損害 3例5級(jí)損害 P 0 05 另外 在安慰劑組 與服藥前相比 服用布洛芬7天后 胃黏膜血流明顯下降 P 0 0008 瑞巴派特組服藥前后胃黏膜血流無(wú)明顯變化 30 Hond等在志愿者觀察NASIDs和谷氨酰胺對(duì)腸通透性