PCR心血管生物疾病知識(shí)

1,心腦血管個(gè)體化治療PCR基因檢測生物疾病背景知識(shí),江西東森科技發(fā)展有限公司 市場部,生物遺傳學(xué),2,DNA及生理結(jié)構(gòu)圖,分子基因?qū)W基本知識(shí),染色體：遺傳物質(zhì)深度壓縮形成的聚合體，位于細(xì)胞核內(nèi)（一般情況下呈染色質(zhì)存在）DNA：脫氧核糖核酸，組成遺傳物質(zhì)的基本單位。多個(gè)DNA分子組合成鏈,DNA,DNA鏈,染色體,氨基酸：構(gòu)成人體的基本分子之一。多肽：多個(gè)氨基酸組合成鏈形成多肽。蛋白質(zhì)：多個(gè)多肽組合并進(jìn)行三維的空間變化，具備生物活性，即稱為蛋白質(zhì)。,氨基酸,多肽,蛋白質(zhì),DNA,RNA,蛋白質(zhì),轉(zhuǎn)錄過程：即DNA經(jīng)過一對一的轉(zhuǎn)化，變?yōu)镽NA鏈,翻譯過程：RNA鏈經(jīng)過一對一的匹配，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)，構(gòu)成人體各重要組成部分,生物基因圖解,位點(diǎn)：基因在染色體上占有的特定位置叫基因位點(diǎn),基因位點(diǎn)不同決定每個(gè)個(gè)體的差異性?；蛐停阂粋€(gè)個(gè)體在不同位點(diǎn)所具有的特殊基因類型。雙倍體&單倍體：人體內(nèi)的染色體是以成倍的形式存在的，雙倍體中的一對染色體之間會(huì)存在這差異，這個(gè)差異就決定了個(gè)體間不同的差異及遺傳的變化，組合排序：在遺傳過程中，來自父母的染色體隨機(jī)組合形成新的雙倍體，則組合過程會(huì)產(chǎn)生不同類型的基因性狀，即組合排序。野生：指最常見最大量存在的基因型，注意：早期野生的定義多源自于西方人的數(shù)據(jù)，而亞洲人與西方人的基因存在顯著差異，所以野生型在亞洲人中很可能不占有多數(shù)！突變：指不同于野生型的基因型，其在人群中的占比遠(yuǎn)低于野生型。酶：具有生物活性的催化劑，通過生物活性促成生物化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行。藥物代謝酶：在藥物的代謝中起著重要的催化作用。藥物進(jìn)入人體后，一方面影響機(jī)體而產(chǎn)生藥理作用，同時(shí)也被機(jī)體進(jìn)行代謝處置，大多數(shù)藥物主要通過代謝轉(zhuǎn)化而喪失其藥理活性，并成為水溶性高的物質(zhì)排出體外,藥物代謝及藥物代謝酶簡介,面臨的問題：,1. 為避免有害藥物代謝性相互作用的發(fā)生，應(yīng)認(rèn)識(shí)藥物代謝的酶學(xué)基礎(chǔ)，了解藥酶的常見底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，合理選用同類藥品。2.應(yīng)在藥物研發(fā)盡可能早的階段, 進(jìn)行藥物代謝和藥物相互作用研究, 為藥物研發(fā)及臨床研究提供有用的信息,如何解決問題：,2006年FDA發(fā)布了針對藥品生產(chǎn)廠家的 FDA關(guān)于藥物相互作用研究指南( 草稿) ，指南反映了FDA的一個(gè)觀點(diǎn)：即新藥的代謝規(guī)律應(yīng)該在開發(fā)階段予以考察，新藥與其他藥物相互作用也應(yīng)該在開發(fā)階段進(jìn)行探討，這些都將作為新藥安全性和有效性評(píng)價(jià)資料的一部分。,應(yīng)在新藥開發(fā)過程中確定該藥物的代謝作用，同時(shí)探究其與其它藥物的相互作用，作為適當(dāng)評(píng)價(jià)安全性和有效性的一部分。FDA,1.藥物相互作用一般分為藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用兩大類。藥動(dòng)學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)階段, 其中代謝性相互作用發(fā)生率最高, 約占藥動(dòng)學(xué)相互作用40%，臨床意義最為重要。2.藥物代謝性相互作用是指2種或2種以上藥物同時(shí)或先后序貫用藥時(shí)，對代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，療效增強(qiáng)或產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。,藥物的作用以及副作用源自藥物在作用部位的濃度，通常與血藥濃度有關(guān)，后者又受到藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的影響。藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以通過原型的形式或者代謝成一種、多種有活性的或無活性的代謝產(chǎn)物被清除。體內(nèi)藥物濃度的主要調(diào)節(jié)因素之一是清除率。代謝是決定清除率的重要因素之一。藥物的清除或代謝作用通常是通過肝臟代謝，或是腎臟的排泄途徑。當(dāng)藥物主要以代謝方式清除時(shí)，代謝途徑對藥物的安全性和療效以及使用說明有很大的影響。,A .代謝作用,肝臟中的細(xì)胞色素P450酶在藥物代謝過程中起重要作用。,A .代謝作用,肝臟的消除主要由位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙?；推咸烟侨┧徂D(zhuǎn)移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系還可以顯著影響藥物吸收入體循環(huán)的藥量。 很多因素可以影響肝臟和腸道內(nèi)藥物的代謝，包括疾病的有無和/或合并用藥。然而，大多數(shù)影響因素通常在一段時(shí)間內(nèi)較為穩(wěn)定，而合并用藥則可以突然改變吸收和消除的代謝途徑，成為特別需要關(guān)注的因素。,A .代謝作用,當(dāng)一個(gè)藥物，包括前藥，代謝成一種或更多活性代謝產(chǎn)物時(shí)，合并用藥對肝臟和腸道代謝的影響作用則變得更為復(fù)雜。在這種情況下，藥物/前藥的安全性和有效性則不僅取決于母體藥物的暴露量，同時(shí)還決定于活性代謝產(chǎn)物的暴露量，而這些又與他們的結(jié)構(gòu)、分布以及消除有關(guān)。,A .代謝作用,藥物,CYP450,誘導(dǎo)或抑制,加快或減慢,藥物代謝產(chǎn)物,很多消除代謝途徑包括大多數(shù)通過細(xì)胞色素P450酶系代謝的途徑，都可被合并使用的治療藥物所抑制、激活或誘導(dǎo)。,B. 代謝性藥物藥物相互作用,B. 代謝性藥物藥物相互作用,已經(jīng)觀察到的由于代謝性藥物藥物相互作用導(dǎo)致的變化可能是很重大的相對大數(shù)量級(jí)或以上的藥物或代謝產(chǎn)物在血液和組織的濃度的減少或增加可能還包括毒性代謝產(chǎn)物的形成，或增加了毒性母體藥物的暴露量。,由于合并另一種藥物導(dǎo)致的暴露量發(fā)生重大改變的例子包括：,B. 代謝性藥物藥物相互作用,這些暴露量的顯著變化在很大程度上影響了藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的安全性和有效性特點(diǎn)。對于治療窗窄（NTR）的藥物，這種改變最為明顯且可預(yù)期。根據(jù)藥物相互作用的程度和因果關(guān)系，由于一個(gè)藥物的代謝可被其它藥物所顯著抑制，或這個(gè)藥物自身可抑制其它藥物的代謝，使得在說明書中用法用量的基礎(chǔ)上，可能需要對該藥物或它所相互作用藥物的劑量進(jìn)行較大的調(diào)整。,B. 代謝性藥物藥物相互作用,建立一種藥物及其代謝產(chǎn)物的靈敏和特異性的檢測方法，對于藥物代謝和相互作用的研究非常重要。建立這些檢測方法一直是藥物開發(fā)計(jì)劃中需要首先考慮的事情。一旦有了可靠的檢測方法，就具備了體外評(píng)價(jià)藥物代謝和藥物-藥物相互作用以及解釋這些結(jié)果的技術(shù)。 代謝作用和藥物-藥物相互作用應(yīng)當(dāng)盡早考慮并在藥物開發(fā)過程的后期也應(yīng)考慮。設(shè)計(jì)妥當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)/I期研究可以得到有關(guān)藥物代謝、相關(guān)代謝產(chǎn)物以及實(shí)際或可能的藥物相互作用方面的重要信息。,建立有關(guān)藥物代謝和藥物相互作用信息包括：,一,發(fā)現(xiàn)影響試驗(yàn)藥物及其代謝產(chǎn)物的所有主要代謝途徑，包括負(fù)責(zé)清除的特異性酶和形成的中間體,二,探討和預(yù)測試驗(yàn)藥物對其他藥物代謝的影響以及其他藥物對試驗(yàn)藥物的影響,藥物體內(nèi)代謝過程,無活性氯吡格雷,血小板,有活性的代謝產(chǎn)物,肝臟,CYP2C19,氯吡格雷代謝,24,Clin Pharmacol Ther.2011 Aug;90(2):328-32.J Am Coll Cardiol.2010Jul 20;56(4):321-41.,25,CYP2C19突變頻率,無活性凝血因子,維生素K的氧化還原酶,有活性凝血因子,凝血,編碼,靶點(diǎn),代謝,VKORC1,華法林,CYP2C9,27,28,CYP2C9和VKORC1突變頻率,他汀類藥物,編碼,SLCO1B1,肝臟,OATP1B1,血液,不良反應(yīng)增加肌病風(fēng)險(xiǎn)上升,肌病發(fā)生原理,30,2016成人血脂異常指南建議的他汀類藥物治療的劑量強(qiáng)度,ApoE基因型與表型,SLCO1B1頻率分布,ApoE基因型頻率分布,心血管疾病,35,疾病類別及治療,心血管疾病,前言,心腦血管意外是一種嚴(yán)重威脅人類特別是中老年人健康的常見病，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多” “四高一多”的特點(diǎn)，目前，我國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過2.7億人,前言,心血管疾病心血管病，是由于動(dòng)脈血管內(nèi)壁有脂肪、膽固醇等沉積，并伴隨著纖維組織的形成與鈣化等病變，即動(dòng)脈硬化這種病變發(fā)展至心臟冠狀動(dòng)脈時(shí)則形成冠心病，包括：心絞痛、心肌梗死以及急性死亡,前言,心血管疾病從正常動(dòng)脈到無癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈管腔狹窄，需要十余年到幾十年的時(shí)間但從無癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化到有癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化，如冠心病或腦中風(fēng)，只需要幾分鐘,前言,心血管疾病很多病人因?yàn)楹翢o思想準(zhǔn)備，也沒有預(yù)防措施，所以死亡率很高心臟病、高血壓、高脂血癥等都屬于心血管病,腦血管疾病腦血管病，是指由于各種原因?qū)е碌哪X血管的堵塞或破裂，致使腦血管功能障礙，引起相關(guān)癥狀腦血管病是一種危害人民健康，威脅生命，影響勞動(dòng)力的常見病和多發(fā)病,前言,前言,腦血管疾病常見的腦血管病大致可以分為缺血性腦中風(fēng)和出血性腦中風(fēng)出血性腦中風(fēng)，比如腦出血；缺血性腦中風(fēng)比如腦血栓、腦栓塞等,前言,冠狀動(dòng)脈性心臟病心絞痛心肌梗塞高血壓高脂血癥,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary artery heart disease, CHD)簡稱冠心病，是一種最常見的心臟病冠心病是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足而引起的心肌機(jī)能障礙和(或)器質(zhì)性病變，故又稱缺血性心肌病CHD是多種冠狀動(dòng)脈病的結(jié)果，但冠狀動(dòng)脈粥樣硬化占冠狀動(dòng)脈性心臟病的絕大多數(shù)(95%-99%),一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的發(fā)病因素年齡與性別：40歲以后冠心病發(fā)病率升高，女性絕經(jīng)期前發(fā)病率低于男性，絕經(jīng)期后與男性相等高脂血癥：除年齡外，脂質(zhì)代謝紊亂是冠心病最重要預(yù)測因素高血壓：高血壓與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展關(guān)系密切,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的發(fā)病因素吸煙：吸煙是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，是唯一最可避免的死亡原因，冠心病與吸煙之間存在著明顯的用量-反應(yīng)關(guān)系糖尿?。汗谛牟∈俏闯赡晏悄虿』颊呤滓乃酪颍谛牟≌继悄虿〔∪怂兴劳鲈蚝妥≡郝实慕?0%,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的發(fā)病因素肥胖癥：已明確為冠心病的首要危險(xiǎn)因素，可增加冠心病死亡率。肥胖被定義為體重指數(shù)(BMI=體重(kg)/身高平方(m2)在男性=27.8,女性=27.3久坐生活方式：不愛運(yùn)動(dòng)的人冠心病的發(fā)生和死亡危險(xiǎn)性將增加一倍尚有遺傳,飲酒,環(huán)境因素等,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,根據(jù)其臨床癥狀，冠心病可分為5型心絞痛型心肌梗塞型無癥狀性心肌缺血型心力衰竭和心律失常型猝死型,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇、暫時(shí)缺血與缺氧所引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥其特點(diǎn)為陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛感覺，可伴有其他癥狀，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)與左上肢,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛常發(fā)生于勞動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)，每次發(fā)作35min，可數(shù)日一次，也可一日數(shù)次，休息或用硝酸酯制劑后消失本病多見于男性，多數(shù)病人在40歲以上，勞累、情緒激動(dòng)、飽食、受寒、陰雨天氣、急性循環(huán)衰竭等為常見的誘因,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛心絞痛的直接發(fā)病原因是心肌供血不足，而心肌供血不足主要緣于冠心病如果血管中脂肪不斷沉積，就會(huì)形成斑塊；這種斑塊如果發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，就會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈縮窄，進(jìn)一步減少其對心肌的供血，也就形成了所謂的冠心病,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛其中冠狀動(dòng)脈內(nèi)脂肪不斷沉積逐漸形成斑塊的過程又稱為冠狀動(dòng)脈硬化,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛,左冠狀動(dòng)脈,右冠狀動(dòng)脈,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛發(fā)作時(shí)的治療休息 發(fā)作時(shí)立刻休息，一般病人在停止活動(dòng)后癥狀即可消除藥物治療 可使用作用快的硝酸酯制劑。這類藥物除擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低其阻力，增加其血流量外，還通過對周圍血管的擴(kuò)張作用，減少靜脈回心血量，減輕心臟的負(fù)擔(dān)，從而緩解心絞痛,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛發(fā)作時(shí)的治療硝酸甘油 置于舌下含化，使迅速為唾液所溶解而吸收，12分鐘即開始起作用，約半小時(shí)后作用消失；對約92%的病人有效，其中76%在3分鐘內(nèi)見效延遲見效或完全無效時(shí)提示病人并非患冠心病或患嚴(yán)重的冠心病，也可能所含的藥物已失效或未溶解，如屬后者可囑病人輕輕嚼碎之繼續(xù)含化,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛發(fā)作時(shí)的治療長期反復(fù)應(yīng)用可由于產(chǎn)生耐藥性而效力減低，停用10天以上，可恢復(fù)有效。近年還有噴霧劑和膠囊制劑可用不良作用有頭昏、頭脹痛、頭部跳動(dòng)感、面紅、心悸等，偶有血壓下降，因此第一次用藥時(shí)，病人宜取平臥位，必要時(shí)吸氧,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心絞痛發(fā)作時(shí)的治療二硝酸異山梨醇（消心痛）：可用510mg，舌下含化，25分鐘見效，作用維持23小時(shí)或用噴霧劑噴入口腔，每次1.25mg，1分鐘見效,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞心肌梗死是指心肌的缺血性壞死，為在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈的血流急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌出現(xiàn)嚴(yán)重而持久地急性缺血，最終導(dǎo)致心肌的缺血性壞死發(fā)生急性心肌梗死的病人常有持久的胸骨后劇烈疼痛、發(fā)熱等,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞心肌梗死屬冠心病的嚴(yán)重類型心肌梗死的原因，多數(shù)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或在此基礎(chǔ)上血栓形成，造成血管管腔堵塞所致,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療心臟支架手術(shù)是最近20年來開展的治療冠心病的新技術(shù)簡單的說，心臟支架手術(shù)治療的過程是穿刺血管，使導(dǎo)管在血管中前行，到達(dá)冠狀動(dòng)脈開口處，用特殊的傳送系統(tǒng)將支架輸送到需要安放的部位，放置、撤出導(dǎo)管，結(jié)束手術(shù),一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療,球囊血管成形術(shù),一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療,支 架 術(shù),一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療病人在局部麻醉的情況下，接受手術(shù)，一般在穿刺24小時(shí)后就可以下床，手術(shù)過程并不復(fù)雜一般術(shù)后三天即可出院,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療做了支架，血管通了，原來缺血的心肌獲得血供，病情緩解了，但不能認(rèn)為冠心病就好了，因?yàn)橹Ъ軆?nèi)還可繼續(xù)“長出”動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，使血管腔再度狹窄而最新的有藥物涂層的支架，可使支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率由原來的20%降低到10%以下，為更多的冠心病患者架起了生命通道,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療搭橋手術(shù)顧名思義，是取病人本身的血管（如胸闊內(nèi)動(dòng)脈、下肢的大隱靜脈等）或者血管替代品，將狹窄冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端和主動(dòng)脈連接起來，讓血液饒過狹窄的部分，到達(dá)缺血的部位，改善心肌血液供應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到緩解心絞痛癥狀，改善心臟功能，提高患者生活質(zhì)量及延長壽命的目的,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療這種手術(shù)稱為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，是在充滿動(dòng)脈血的主動(dòng)脈根部和缺血心肌之間建立起一條暢通的路徑因此，有人形象地將其稱為在心臟上架起了“橋梁”，俗稱“搭橋術(shù)”,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,心肌梗塞的治療,搭 橋 術(shù),一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防了解易患因素男性在40歲后冠心病發(fā)病率升高，女性絕經(jīng)期前發(fā)病率低于男性，絕經(jīng)期后與男性相等，冠心病家族遺傳也是冠心病的危險(xiǎn)因素,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防了解易患因素因此，這些人群定期體檢是很重要的，并且要預(yù)防高血壓、血脂異常和糖尿病的發(fā)生。一旦患有高血壓、血脂異常和糖尿病，除重視危險(xiǎn)因素干預(yù)外，更要積極控制好血壓、血脂和血糖,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防糾正9個(gè)危險(xiǎn)因素冠心病嚴(yán)重影響患者的生活和工作，甚至對患者的生命構(gòu)成嚴(yán)重的威脅雖然冠心病是中老年人的常見病和多發(fā)病，但其動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)卻是從少兒期開始的,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防糾正9個(gè)危險(xiǎn)因素這其間的幾十年，為預(yù)防工作提供了極為寶貴的時(shí)間冠心病9個(gè)容易并可能被糾正的危險(xiǎn)因素：血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病、腹型肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、每日攝入的水果和蔬菜減少、大量飲酒和社會(huì)心理因素,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防吸煙者應(yīng)力勸戒除，吸煙不光是動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，也是心絞痛、心肌梗死和再梗死的危險(xiǎn)因素嗜煙者冠心病發(fā)病率和病死率是不吸煙者的26倍，與每日吸煙支數(shù)呈正比心肌梗死后恢復(fù)的患者，繼續(xù)吸煙者再梗死發(fā)生率大約為不吸煙或吸煙已戒除者的倍,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防挪威多研究中心顯示，在心肌梗死后17個(gè)月中，戒煙者較繼續(xù)吸煙者再梗塞減少45，在3年后，戒煙者較吸煙者心臟原因死亡及再梗死明顯降低被動(dòng)吸煙與吸煙者有相同危險(xiǎn)，故應(yīng)力勸患者的親屬戒煙，患者恢復(fù)工作后最好應(yīng)在無煙環(huán)境中工作,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防吸煙可能誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣，血小板聚集，減低冠狀動(dòng)脈及側(cè)支循環(huán)儲(chǔ)備能力伴有高膽固醇血癥者，吸煙程度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變呈高度相關(guān)，吸煙可使冠狀動(dòng)脈病變加重，這些可能都地易誘發(fā)再梗死的原因,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防改善生活方式20世紀(jì)60年代以前，美國冠心病的發(fā)病率和死亡率一度曾上升很快，但自此以后，冠心病發(fā)病率和殘廢率卻有大幅度的下降究其原因，主要?dú)w功于生活方式的改善,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防改善生活方式即減少膽固醇的攝入和控制吸煙等，從而降低了發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素但在我國，隨著人們生活水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)的不合理、吸煙等易患因素的影響，使冠心病的發(fā)病率和殘廢率呈逐年上升的趨勢,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防飲食習(xí)慣與冠心病之間有密切關(guān)系平時(shí)喜歡吃高膽固醇食物的人，冠心病的發(fā)病率明顯升高因此，應(yīng)提倡健康的生活方式：戒煙；膳食結(jié)構(gòu)合理，避免攝入過多的脂肪和大量的甜食；加強(qiáng)體育鍛煉，經(jīng)常運(yùn)動(dòng),一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防飲食習(xí)慣與冠心病之間有密切關(guān)系有證據(jù)顯示，每周做23次中等強(qiáng)度以上的運(yùn)動(dòng)，可減少得心臟疾病的危險(xiǎn)但突然做劇烈運(yùn)動(dòng)很危險(xiǎn)，必須循序漸進(jìn)地進(jìn)行超重和肥胖者更應(yīng)主動(dòng)減少熱量攝入，并加大運(yùn)動(dòng)量,一、冠狀動(dòng)脈性心臟病,冠心病的預(yù)防飲食習(xí)慣與冠心病之間有密切關(guān)系精神壓力對冠心病的影響容易被人們所忽視，平時(shí)應(yīng)尋求各種途徑來調(diào)解生活上的壓力可以通過培養(yǎng)業(yè)余愛好或運(yùn)動(dòng)來緩解日常生活中的緊張情緒,二、高血壓,高血壓是指在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓增高(=140/90mmHg),二、高血壓,二、高血壓,二、高血壓,高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn),二、高血壓,高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn),二、高血壓,易患人群父母、兄弟、姐妹等有高血壓病史者肥胖者過分?jǐn)z取鹽分者過度飲酒者,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”鹽已逐步被世界公認(rèn)為“秘密殺手”在工業(yè)發(fā)達(dá)的西方國家，被鹽送進(jìn)墳?zāi)沟纳扔泻瘜W(xué)物質(zhì)造成的受害者還要多,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”西方國家的居民，已逐步養(yǎng)成吃生菜和水煮蔬菜；在餐桌上放鹽瓶，用餐時(shí)自己撒上少許鹽的飲食習(xí)慣,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”在日本，從第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后的初期的艱難日子，到20世紀(jì)末，隨著生活條件的改善，人們已從吃咸魚干到吃大量新鮮蔬菜、水果，平均攝鹽量由每人每天29g下降到10g以下,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”老年人“口味重”，年輕人“口味淡”，這種飲食習(xí)慣上的改變是日本人高血壓發(fā)病率逐年下降的一個(gè)主要原因隨之中風(fēng)患者也明顯減少,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國的北方，特別是東北地區(qū)，由于氣候寒冷，蔬菜、水果較少，平均每人每天吃鹽12-18g，而在南方就較低，從而造成東北地區(qū)男性高血壓發(fā)病率比南方如上海地區(qū)，要高1倍左右,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”看看中國人的飲食習(xí)慣，早餐往往是稀飯、饅頭加各類咸菜（或腐乳），單一塊4cm見方的腐乳就約含鹽5g，一小碟咸菜（如榨菜）含鹽4g這樣，每天一塊腐乳就已達(dá)到世界衛(wèi)生組織規(guī)定的日食鹽攝入標(biāo)準(zhǔn)（4-6g）,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”另外，我國許多人平時(shí)在燒菜或燒湯時(shí)都有放味精的習(xí)慣，而1g味精含鹽0.5g許多蔬菜如空心菜、豆芽、蝦類、紫菜里都含有一定的鈉鹽,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”在日常生活中，同樣進(jìn)食高鹽食品，有的人血壓會(huì)升高，有的人血壓不升高，通過對5000余人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中鹽敏感者達(dá)30%，而高血壓病人中的鹽敏感者達(dá)60%,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”這些敏感者日常攝鹽量并不比正常人高，只是因?yàn)樗麄兙哂羞z傳性腎排鈉障礙，易于發(fā)生體內(nèi)鈉的潴留，才導(dǎo)致高血壓的發(fā)生,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓低鹽鹽，危害生命的“秘密殺手”那么，為什么要全民限鹽呢？因?yàn)辂}不但可以使不少人發(fā)生高血壓，而且還會(huì)直接損傷全身各處的血管壁，引起血管硬化，導(dǎo)致心肌梗死或腎功能衰退,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓減肥體重減少1公斤，血壓下降1毫米汞柱一胖生百病，肥胖會(huì)導(dǎo)致一些可危及生命的疾病。高血壓和肥胖是一對“好兄弟”，它們形影不離高血壓病人中一半左右是胖子，而肥胖人群中有一半是高血壓,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓減肥要預(yù)防高血壓的發(fā)生，其中首要的一個(gè)問題就是要防止肥胖的發(fā)生什么人需要減肥呢？計(jì)算自己是否達(dá)到理想體重的方法是通過計(jì)算體重指數(shù)（BMI），當(dāng)BMI超過24時(shí)就要引起重視；發(fā)現(xiàn)自己超重了，就應(yīng)及時(shí)減肥,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓減肥運(yùn)動(dòng)是減肥的良方，快走、跑步、游泳、騎自行車都很適合“快走”是簡單易行的運(yùn)動(dòng)方式，通常每次鍛煉時(shí)間應(yīng)超過30分鐘，并逐步延長到1小時(shí)應(yīng)該盡量少吃油膩飲食、限酒，控制總攝入量，防止因肥胖引起高血壓,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓減壓不良心理因素可導(dǎo)致高血壓現(xiàn)在社會(huì)上競爭激烈，工作節(jié)奏明顯加快，不少人由于工作壓力過大，心理狀態(tài)容易產(chǎn)生不平衡，心血管疾病發(fā)生的比率會(huì)隨心率增加而直線上升,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓減壓心理健康是指個(gè)人、人群以及生活環(huán)境之間能否保持良好的協(xié)調(diào)，能否正確對待自己、別人和社會(huì)的一種心理狀態(tài)要重視心理健康，重視性格修養(yǎng)，面對壓力要保持良好的心理狀態(tài)和健康的生活方式,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓戒煙限酒酗酒是高血壓、中風(fēng)的主要原因之一，特別是飲高度酒精含量的白酒俄羅斯人喜歡喝伏特加酒，中風(fēng)在世界上“名列前茅”；而歐洲人不飲白酒，多喝葡萄酒和啤酒，中風(fēng)明顯要少,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓戒煙限酒喝一杯白酒（2兩），必定會(huì)引起心率加快，血壓上升，長期飲酒會(huì)成癮，形成惡性循環(huán)，并常以中風(fēng)告終,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓戒煙限酒吸煙會(huì)導(dǎo)致高血壓研究證明，吸一支煙后心率每分鐘增加5-20次/分，收縮壓增加10-25mmhg這是為什么呢？,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓戒煙限酒因?yàn)闊熑~內(nèi)含有尼古?。焿A）會(huì)興奮中樞神經(jīng)和交感神經(jīng)，使心率加快，同時(shí)也促使腎上腺釋放大量兒茶酚胺，使小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致血壓升高尼古丁還會(huì)刺激血管內(nèi)的化學(xué)感受器，反射性地引起血壓升高,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓戒煙限酒長期大量吸煙還會(huì)促進(jìn)大動(dòng)脈粥樣硬化，小動(dòng)脈內(nèi)膜逐漸增厚，使整個(gè)血管逐漸硬化。同時(shí)由于吸煙者血液中一氧化碳血紅蛋白含量增多，從而降低了血液的含氧量,二、高血壓,遠(yuǎn)離高血壓戒煙限酒動(dòng)脈內(nèi)膜缺氧，動(dòng)脈壁內(nèi)脂的含氧量增加，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的形成因此，無高血壓的人戒煙可預(yù)防了高血壓的發(fā)生，有高血壓的人更應(yīng)戒煙,二、高血壓,血脂是指血漿或血清中所含的脂類甘油三酯（TG）游離脂肪酸（FFA）膽固醇（CH）磷脂（PL）,三、高脂血癥,動(dòng)物脂肪,三、高脂血癥,植物油,三、高脂血癥,甘油三酯,三、高脂血癥,甘油與脂肪酸,三、高脂血癥,游離脂肪酸,飽和脂肪酸,不飽和脂肪酸,三、高脂血癥,膽固醇與脂肪,膽固醇,脂肪,三、高脂血癥,雄激素,雌激素,膽固醇,膽固醇,三、高脂血癥,磷脂,三、高脂血癥,磷脂,三、高脂血癥,磷脂,三、高脂血癥,磷脂,三、高脂血癥,高脂血癥的臨床表現(xiàn)脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的動(dòng)脈粥樣硬化，產(chǎn)生冠心病和周圍血管病等,三、高脂血癥,高脂血癥的臨床表現(xiàn)由于高脂血癥時(shí)黃色瘤的發(fā)生率并不十分高，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展則需要相當(dāng)長的時(shí)間，所以多數(shù)高脂血癥患者并無任何癥狀和異常體征發(fā)現(xiàn)而患者的高脂血癥則常常是在進(jìn)行血液生化檢驗(yàn)(測定血膽固醇和甘油三酯)時(shí)被發(fā)現(xiàn)的,三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防限制高脂肪食品嚴(yán)格選擇膽固醇含量低的食品，如蔬菜、豆制品、瘦肉、海蜇等，尤其是多吃含纖維素多的蔬菜，可以減少腸內(nèi)膽固醇的吸收,三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防限制高脂肪食品不過，不能片面強(qiáng)調(diào)限制高脂肪的攝入，因?yàn)橐恍┍匦柚舅岬臄z入對身體是有益的適量的攝入含較多不飽和脂肪酸（控制飽和脂肪酸）的飲食是合理的,三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防限制高脂肪食品各種植物油類，如花生油、豆油、菜籽油等均含有豐富的多不飽和脂肪酸，而動(dòng)物油類，如豬油、羊油、牛油則主要含飽和脂肪酸食物的膽固醇全部來自動(dòng)物油食品，蛋黃、動(dòng)物內(nèi)臟、魚子和腦等，含膽固醇較高，應(yīng)忌用或少用,三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防改變做菜方式做菜少放油,盡量以蒸,煮,涼泮為主，少吃煎炸食品限制甜食糖可在肝臟中轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性甘油三酯，使血漿中甘油三酯的濃度增高，所以應(yīng)限制甜食的攝入,三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防減輕體重對體重超過正常標(biāo)準(zhǔn)的人，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下逐步減輕體重，以每月減重12公斤為宜降體重時(shí)的飲食原則是低脂肪、低糖、足夠的蛋白質(zhì),三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防加強(qiáng)體力活動(dòng)和體育鍛煉體力活動(dòng)不僅能增加熱能的消耗，而且可以增強(qiáng)機(jī)體代謝，提高體內(nèi)某些酶，尤其是脂蛋白酯酶的活性，有利于甘油三酯的運(yùn)輸和分解，從而降低血中脂質(zhì),三、高脂血癥,高脂血癥的預(yù)防戒煙，少飲酒適量飲酒，可使血清中高密度脂蛋白明顯增高，低密度脂蛋白水平降低；因此，適量飲酒可使冠心病的患病率下降酗酒或長期飲酒，則可以刺激肝臟合成更多的內(nèi)源性甘油三酯，使血液中低密度脂蛋白的濃度增高引起高膽固醇血癥,三、高脂血癥,華法林,一、華法林多靶點(diǎn)抑制凝血因子發(fā)揮作用,華法林通過維生素K依賴的多作用靶點(diǎn)來抑制凝血因子的a、a、a、a以來發(fā)揮其抗栓作用。,二、華法林有效預(yù)防房顫相關(guān)的卒中,以往的研究已經(jīng)明確的證實(shí)這類藥物能非常有效地降低卒中事件的發(fā)生率，降幅達(dá)67%；而且能使房顫患者的死亡率下降26%。,三、新型口服抗凝劑彌補(bǔ)華法林的局限,傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林的特點(diǎn)： 需要常規(guī)抗凝監(jiān)測； 頻繁的劑量調(diào)整； 抗凝效果不可預(yù)測； 狹窄的治療窗（INR范圍2.0-3.0）； 藥物-食物相互作用； 藥物-藥物相互作用； 緩慢起效/失效； 華法林抵抗。,三、新型口服抗凝劑彌補(bǔ)華法林的局限,近年來涌現(xiàn)除了很多新型口服抗凝藥物（NOAC），這些藥物有很多方面的優(yōu)勢： 穩(wěn)定、可預(yù)測的抗凝效果； 不受治療床限制； 起效迅速； 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測； 無食物相互作用； 不經(jīng)CYP450酶代謝，較少發(fā)生藥物相互作用； 特異性阻斷凝血途徑； 良好的安全性。,四、華法林不可取代的地位,（一）人工瓣植入物/瓣膜病性房顫卒中預(yù)防現(xiàn)在NOAC類藥物主要是在非瓣膜病房顫以及VTE的預(yù)防和治療方面取得了證據(jù)。但是在瓣膜性心臟病以及機(jī)械瓣或生物瓣置換的患者中，目前NOAC類藥物時(shí)沒有評(píng)價(jià)的。新型口服抗凝藥物達(dá)比加群在機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者中進(jìn)行了評(píng)價(jià)，可以看到這項(xiàng)研究是失敗的血栓栓塞事件和出血事件都是明顯增加的。因此，這項(xiàng)試驗(yàn)被提前終止了。這項(xiàng)研究直接導(dǎo)致了2014年AHA/ACC/HRS房顫指南中指出，對于植入機(jī)械人工心臟瓣膜的患者不能服用達(dá)比加群（B級(jí)推薦有害）。,四、華法林不可取代的地位,2014年AHA/ACC/HRS房顫指南對房顫合并人工心臟瓣膜抗栓治療的推薦,四、華法林不可取代的地位,（二）冠心病伴房顫的抗栓治療冠心病合并房顫的患者很多，在這個(gè)領(lǐng)域中的抗栓治療就變得比較復(fù)雜。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)試驗(yàn)共納入3630例心肌梗死后患者，隨機(jī)分配到：華法林組（n=1216，目標(biāo)INR:2.8-4.2）、阿司匹林組（n=1206，劑量160mg）或阿司匹林+華法林組（n=1208，阿司匹林75mg，華法林目標(biāo)INR:2.0-2.5），以平價(jià)三種方案二級(jí)預(yù)防的療效和安全性。結(jié)果顯示華法林在冠心病二級(jí)預(yù)防中的作用是非常明確的。目前2014AHA/ACC/HRS房顫指南中仍然是推薦華法林+阿司匹林聯(lián)合用于冠心病的二級(jí)預(yù)防，而不是NOAC類藥物+抗血小板藥物的聯(lián)合治療。當(dāng)然NOAC類藥物有關(guān)于此的研究也在進(jìn)行當(dāng)中，但療效和安全性還有待于進(jìn)一步證實(shí)。,四、華法林不可取代的地位,（二）冠心病伴房顫的抗栓治療,四、華法林不可取代的地位,（三）腎功能不全新型口服抗凝藥物在臨床應(yīng)用中有一個(gè)明確需要關(guān)注的問題就是其肌酐清除率的問題。因?yàn)樗诓煌谋壤鲜切枰?jīng)過腎臟排泄的，而華法林幾乎100%都是經(jīng)過肝臟代謝的。所以，對腎功能下降的患者來說新型口服抗凝藥的應(yīng)用還是受到了很大的限制的。,四、華法林不可取代的地位,（三）腎功能不全,四、華法林不可取代的地位,2014AHA/ACC/HRS房顫指南對嚴(yán)重腎功能不全的患者推薦使用華法林抗凝,四、華法林不可取代的地位,（四）藥物相互作用新型口服抗凝藥物的優(yōu)勢之一是它的藥物相互作用少，但是少不代表沒有。那么在這些領(lǐng)域中依然是需要依賴華法林的應(yīng)用的。,四、華法林不可取代的地位,（五）藥物費(fèi)用此外，治療的費(fèi)用也是不得不考慮的問題。華法林以低廉的價(jià)格在臨床上有非常廣闊的應(yīng)用前景。,五、如何用好華法林,如何用好華法林仍然是在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)需要我們關(guān)注的問題。（一）華法林的藥理作用機(jī)制華法林的合理應(yīng)用，首先要關(guān)注它的藥理作用。,五、如何用好華法林,華法林主要是通過抑制這些凝血因子的活化從而起到抗栓的作用。同時(shí)也引起的短暫的高凝狀態(tài)。但是對已經(jīng)合成的這些凝血因子，華法林是沒有作用的。因此，華法林只有等到已經(jīng)生成的凝血因子代謝掉之后才能起到抗凝的作用。所以華法林抗凝作用出現(xiàn)的時(shí)間也是相對延遲的。,五、如何用好華法林,（二）影響華法林劑量差異的因素這些因素包括：遺傳因素種族因素人口學(xué)特征：年齡、性別、體表面積等藥物、食物等相互作用（影響PK、PD）機(jī)體的狀態(tài)血漿VK水平,五、如何用好華法林,從總體上來說，這些影響因素可以分為兩大類，一大類是遺傳方面的因素，一大類是環(huán)境方面的因素。遺傳因素對華法林劑量的影響。1、華法林轉(zhuǎn)運(yùn)：ORM1/ORM2、ABCb1；2、華法林代謝：CYP2C9、CYP3A4、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A5；3、維生素K的攝入和循環(huán)再利用：VKORC1、CYP4F2、GGCX、CALU、APOE、EPHX1、NQO1、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）；4、維生素K依賴蛋白：F2、F7、F9、F10、PROC、PROS、PROZ、GAS6。其中紅色標(biāo)記的三個(gè)基因是目前全基因關(guān)聯(lián)研究和臨床實(shí)驗(yàn)證明的影響華法林劑量的遺傳因素。其他基因變異對華法林劑量影響很小，或無影響。,五、如何用好華法林,五、如何用好華法林,正是基于對基因多態(tài)性的關(guān)注，美國FDA兩次更新華法林藥品說明書：1、2007年8月，美國FDA更新華法林的藥品說明書，添加了VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性對華法林劑量的影響等信息。2、2010年1月，美國FDA再次更新華法林藥品說明書，提供了一個(gè)基于VKORC1和CYP2C9基因型的華法林推薦劑量簡明樣表。,五、如何用好華法林,華法林劑量受遺傳因素影響可以概括為：1、華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性VKORC1和CYP2C9；2、華法林的先天性抵抗，該類患者需高出平均5-20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，與華法林對肝臟受體的親和力改變有關(guān)；3、凝血因子的基因突變。環(huán)境對華法林劑量的影響。所謂環(huán)境并不是真的指外在環(huán)境，而是指出了遺傳因素之外的因素。,五、如何用好華法林,2012年的ACCP9有一個(gè)有關(guān)CYP2C9的表格，主要告訴大家有哪些藥物、食物和狀態(tài)會(huì)對華法林的狀態(tài)產(chǎn)生影響。主要內(nèi)容可以概括為兩個(gè)方面：1、通過對華法林代謝酶CYP2C9的影響，加強(qiáng)或減弱華法林的作用；2、不同食物維生素K含量不同，影響華法林的作用。這不代表這么多種食物、藥物都不能吃了，而是說我們要關(guān)注它們對華法林的影響，做好華法林的監(jiān)測工作，及時(shí)得調(diào)整好劑量。但是不建議進(jìn)行預(yù)先調(diào)整：你還沒開始用這個(gè)藥，只是準(zhǔn)備用，就預(yù)先開始調(diào)整華法林的劑量，這個(gè)是不建議的。因?yàn)檫@樣的相互作用在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生什么作用是不可預(yù)知的，只有在合并應(yīng)用之后，通過加強(qiáng)監(jiān)測INR我們才能知道怎么調(diào)整劑量是合適的。盡量應(yīng)用不具有相互作用的藥物來代替。,五、如何用好華法林,其他一些會(huì)增強(qiáng)華法林抗凝作用的因素包括： 肝功能不全合成凝血因子能力下降； 發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)導(dǎo)致維生素K依賴的凝血因子分解代謝增加； 心衰加重伴肝淤血加重； 晚期腎臟疾病降低CYP2C9； 高齡：血漿維生素K依賴凝血因子水平下降。,五、如何用好華法林,（三）華法林的初始劑量和維持劑量1、華法林的初始劑量應(yīng)用華法林初始負(fù)荷劑量的目的：損傷達(dá)到治療范圍的INR；增加VTE患者治療的安全性和便捷性，包括縮短達(dá)標(biāo)事件、不增加出血及血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)、減少注射LMWH的不便捷性、縮短住院時(shí)間、方便門診患者應(yīng)用等。關(guān)于是否應(yīng)該應(yīng)用華法林初始負(fù)荷劑量有很多相關(guān)的研究。2012年ACCP9推薦門診患者的華法林治療從10mg/d開始，先應(yīng)用2天，之后更加INR監(jiān)測值進(jìn)行劑量調(diào)整（C級(jí)）。但是我國在2012年華法林中國專家共識(shí)中沒有采用ACCP9當(dāng)中負(fù)荷劑量的建議，而是做出了如下的建議：。,五、如何用好華法林,以上建議主要是考慮到種族差異、基因多態(tài)性的問題以及我國存在很多復(fù)雜的合并用藥的問題，負(fù)荷劑量可能會(huì)帶來不安全隱患，因此做出了如上推薦。,五、如何用好華法林,此外，還有人使用數(shù)學(xué)的方法做了一個(gè)華法林初始劑量的IWPC預(yù)測模型，可解釋約53%的華法林劑量個(gè)體差異。隨后進(jìn)行的隨機(jī)研究探索了應(yīng)用預(yù)測模型所能帶來的好處。從這項(xiàng)研究中我們可以看到，它能改善初始劑量的有效性和準(zhǔn)確性，但是對于INR超出治療窗事件的降低是沒有明確改善的?，F(xiàn)有證據(jù)顯示基因檢測知道初始治療與常規(guī)治療組相比，在TTR及達(dá)到治療窗的時(shí)間無差異，也無合理的效價(jià)比。因此，在2012年的ACCP9指南中沒有建議我們進(jìn)行常規(guī)的基因檢測來指導(dǎo)維生素K拮抗劑，也就是華法林的初始劑量的設(shè)定的（B級(jí)）。所以說，目前華法林初始劑量仍以經(jīng)驗(yàn)為主。,五、如何用好華法林,2、華法林的維持劑量匯總RCT顯示劑量預(yù)測系統(tǒng)在維持劑量預(yù)測較對照進(jìn)一步提高TTR4.5%（95%CI:2.4%-6.7%），但是對血栓栓塞、出血、死亡無影響。因此，2012年ACCP9對此的建議是：維持劑量的計(jì)算可以參照數(shù)學(xué)模型（C級(jí)）。在2014ESC年會(huì)上公布了一項(xiàng)比較基因指導(dǎo)與常規(guī)華法林劑量的meta分析，共納入了9項(xiàng)研究，主要結(jié)果的討論如下：1、基因指導(dǎo)與常規(guī)華法林劑量相比達(dá)到維持劑量的時(shí)間明顯縮短；2、基因指導(dǎo)顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)；3、栓塞事件方面沒有看到明顯的差別；4、在全因死亡率方面也沒有明顯的差別；,五、如何用好華法林,（四）INR監(jiān)測頻度長期INR的監(jiān)測頻度受以下因素影響： 患者的依從性 健康狀況的變化 相互作用藥物的應(yīng)用與停用 飲食變化 劑量調(diào)整的質(zhì)量 患者INR的穩(wěn)定三項(xiàng)RCT評(píng)價(jià)了穩(wěn)定患者INR監(jiān)測頻度（4周、6周、12周）對血栓栓塞、出血、INR控制的影響，結(jié)果無明顯差別。,五、如何用好華法林,2012年ACCP9推薦接受維生素K拮抗劑治療的患者可以每12周（而不是每4周）進(jìn)行一次INR監(jiān)測以維持INR值的穩(wěn)定性（B級(jí)）。自我檢測系統(tǒng)（PST/PSM）與常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測比較的匯總分析顯示：PST/PSM顯著降低栓塞并發(fā)癥；但不減少出血或總死亡率。,164,INR異常升高或出血時(shí)的處理,源自中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)共同制定的華法林抗凝治療的中國專家共識(shí),他汀類藥物,最成功的降脂藥 他汀類藥物,166,主要包括：阿（托）伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀等，可泛指羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。,一，他汀的作用機(jī)制,他汀可泛指羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鯊烯,膽固醇,STATINS,他汀: HMG-CoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶A）還原酶抑制劑,減少肝臟膽固醇的合成,HMG-CoA （3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑,LDL的代謝和清除增加,VLDL 轉(zhuǎn)化成LDL的量減少,LDL受體上調(diào),VLDL的產(chǎn)生減少,TC, LDL-C和TG減少,他汀類藥物作用機(jī)制,二，他汀類藥物六大功能,1，穩(wěn)定斑塊預(yù)防其破裂，主要是通過對降低血脂的含量，打破血脂與斑塊內(nèi)脂質(zhì)的平衡，使斑塊內(nèi)脂肪由斑塊內(nèi)逐漸向血漿轉(zhuǎn)移而減少，從而由軟斑塊向硬斑塊轉(zhuǎn)化，這樣就減少了發(fā)生事件的集會(huì)，這也是我們將他汀作為穩(wěn)定軟斑塊，防止事件的主要依據(jù)。 2，他汀對心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒張功能，加強(qiáng)有動(dòng)脈粥粥樣硬化的血管對擴(kuò)血管物質(zhì)的反映，增加血流供給量。,二，他汀類藥物六大功能,3，他汀可以通過降低血漿纖維蛋白原含量、減少血小板活性、抑制血小板活動(dòng)物質(zhì)的釋放；也通過自身充當(dāng)抗凝物而改善血液的高凝狀態(tài)，尤其是對高纖維蛋白原、高膽固醇血癥所導(dǎo)致的血液粘稠度增高、血栓危險(xiǎn)性大的病人可能更有意義：通過降低血液粘稠度而預(yù)防血栓的形成，從另一角度預(yù)防了心血管事件的發(fā)生。,二，他汀類藥物六大功能,4，他汀可以降低低密度脂蛋白膽固醇在體內(nèi)的氧化。 5，他汀可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。6，改善動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)后的功能，只要血漿膽固醇降低1%，心血管死亡率將下降2%。,降低LDL-C,穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊,降低事件,內(nèi)皮功能失調(diào),炎癥/氧化,斑塊形成,不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成,他?。喝娓深A(yù)動(dòng)脈粥樣硬化全過程,長期阿司匹林冠心病 1/5,綜合控制多重可改變危險(xiǎn)因素成為近半個(gè)世紀(jì)心血管疾病防治重心,降壓,降膽固醇,抗血小板,收縮壓10mmHg冠心病 1/6,TC1mmol/L冠心病 1/4,既往他汀循證重心：探討降低LDL-C與事件關(guān)系,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,他汀17年循證歷程：奠定了心血管病藥物治療的基石地位,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S = 他汀治療 P = 安慰劑治療,發(fā)生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀,篩查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),冠心病患者積極他汀治療已成趨勢,冠心病患者LDL-C水平：lower is better,Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21.,三大藥物防治卒中ASA,SPRACL研究之后他汀成為動(dòng)脈粥樣硬化性卒中防治的基石,Stroke. 2007;38:1110-1112,所有動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以他汀為基礎(chǔ)的抗血小板藥、他汀、降壓藥的ASA治療方案,斑塊容積變化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,進(jìn)展,逆轉(zhuǎn),+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,中位數(shù) LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位數(shù) CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：他汀的抗炎作用對動(dòng)脈粥樣硬化病變影響明顯,他汀，各種指南均強(qiáng)烈推薦的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2008AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack,2007年中國成人血脂異常防治指南推薦：冠心病患者的降脂治療要更積極,中國缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南 2010 ,中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-7.,動(dòng)脈粥樣硬化人群,多項(xiàng)指南一致推薦：所有CHD患者都應(yīng)使用他汀，無需考慮基線LDL-C水平,2006 ESC穩(wěn)定性心絞痛指南所有CHD患者都推薦使用他汀。因?yàn)檫@些患者風(fēng)險(xiǎn)高，而他汀治療在膽固醇水平正常的患者中也顯示了獲益,2007 中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南所有CHD和穩(wěn)定性心絞痛患者接受他汀類藥物治療,2010 中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南所有無禁忌證的STEMI患者人院后應(yīng)盡早開始他汀治療