陳民輝江蘇CFDA仿制藥質量一致性評價固體口服制劑的溶出曲線方法學研究

仿制藥質量一致性評價固體口服制劑的溶出曲線方法學研究,2014年12月,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院 陳民輝,背景溶出曲線研究的作用,為仿制產(chǎn)品體內生物等效性試驗提供研究指導,1,2,3,4,用于剖析參比制劑的內在技術特點,用于仿制藥與被仿制藥質量的一致性評價,建立用于質量控制的溶出度試驗方法,仿制藥質量一致性評價的技術指導原則,1,2,口服固體制劑的參比制劑確立指導原則,普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則,參比制劑的選擇,原研產(chǎn)品.,遴選,仿制產(chǎn)品.,溶出曲線評價方法的建立,選定參比,參比考察,確立方法,予試驗,查閱文獻,總體評估,適度的區(qū)分力,產(chǎn)品背景：酒石酸美托洛爾是世界十大暢銷藥品之一，全球銷量最大的受體阻滯劑，為治療高血壓、心絞痛的首選藥物。于1975年由ASTRA公司研制開發(fā)，商品名“倍他樂克”。參比制劑：為阿斯利康制藥有限公司無錫工廠生產(chǎn)提供的酒石酸美托洛爾普通片，包括25mg 、50mg和100mg三個規(guī)格，每規(guī)格3個批次。,案例酒石酸美托洛爾片溶出曲線方法的建立,酒石酸美托洛爾片樣品信息,1、原研產(chǎn)品的溶出度測定方法2、美國FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫、日本橙皮書、各國藥典及其他法定標準方法3、原研產(chǎn)品的技術特點及仿制產(chǎn)品的臨床療效差異性4、安全性相關的技術指標,查閱產(chǎn)品相關文獻,酒石酸美托洛爾片國內外標準對比表,結構式：解離常數(shù)（25）： pKa 9.737在各溶出介質中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上,酒石酸美托洛爾理化性質,日本橙皮書收載情況：溶出度試驗條件：槳法/50轉 A型（阿司利康）, B型（諾華）, A型（阿司利康）, B型（諾華）,1、解離常數(shù)（pKa）的測定2、pH-溶解度曲線圖的測定3、溶液穩(wěn)定性測定,原料藥理化性質的測定,采用電位pH滴定法，通過滴定過程中電位的變化，由儀器判斷終點。根據(jù)水溶液中共軛酸堿對應活度pH=pKa+log(A/B),當A=B，pH=pKa，該值對應于半中和電位點的pH，電位滴定儀工作站可從滴定曲線上自動評估得到強電離藥物的電離常數(shù)。結果測得酒石酸美托洛爾電解常數(shù)pKa為9.7，與日本橙皮書收載結果一致。,酒石酸美托洛爾pKa的測定,酒石酸美托洛爾溶解度測定結果,1、按照原料藥理化性質的測定給出酸性、中性、堿性和難溶性藥物等不同類別進行優(yōu)化選擇2、對于“pH值依賴型藥物”的溶出介質選擇3、腸溶型藥物的的溶出介質選擇,溶出條件的選擇,1、酸性藥物的普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、5.5-6.5和6.8-7.5、水。2、中性或堿性藥物/包衣普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、3.0-5.0和6.8、水。3、難溶性藥物普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、4.0-4.5和6.8、水4、腸溶制劑：1.0或1.2、6.0 、6.8和水,溶出介質的選擇,裝置的選擇,槳法,籃法,槳法+沉降籃,溶出裝置,方法條件,500ml,900ml,1000ml,槳法 5075轉/分鐘,籃法,75100轉/分鐘,5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分鐘,方法學驗證：專屬性、準確度、精密度、線性、定量限以及溶液的穩(wěn)定性等。,含量測定方法的選擇與驗證,CP2010,usp35,JP16,JP16,擬定的測定方案,PpH1.2,溶出介質,900ml,槳法50轉/分鐘,pH1.2、4.0、6.8、水,介質體積,溶出裝置,取樣時間,5、10、15、30、45、60、90、120分鐘, 水溶出介質的配制： 用水作為溶出介質。 pH 1.2溶出介質的配制： 取2.0g氯化鈉和7.0ml鹽酸，加水稀釋至1000ml，即得。 pH 4.0溶出介質的配制：取0.05mol/L醋酸溶液與0.05mol/L醋酸鈉溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。 pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶出介質的配制: 取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加水適量使溶解后，再加水定容至1000ml，即得。,四種溶出介質的配制方法,每種溶劑取3片樣品進行試驗。1、如4種溶出介質在15分鐘內均達到85時，不用改變溶出條件，即采用該條件用于溶出曲線測定比較2、如在規(guī)定的時間內溶出率達到85，并且只要有一種時間略長于15分鐘溶出介質（以下稱適合的介質），即可采用該條件用于溶出曲線測定比較。3、但當參比制劑達到85的時間過長時，則應進行適當追加試驗的探討（如介質種類的追加、轉速的提高、加入表面活性劑等），選擇適合的介質進行比較；,預試驗,參比制劑中間狀態(tài)批號的選擇方法,正式試驗采用12片/批，按照予試驗擬定的方案試驗。1、在參比制劑于規(guī)定的時間內平均溶出率可達85以上的溶出介質中，選取溶出速率最慢的介質。如果參比制劑在規(guī)定的時間內平均溶出率均未達85時，則選取溶出速率最快的介質。2、以所選介質中溶出量約為70%左右時處于中間狀態(tài)的作為中間狀態(tài)批號。,系統(tǒng)驗證,實驗研究,（1） 試驗前將自動溶出儀的管路用水充分清洗，確認自動取樣器工作正常。（2） 將溶出杯按照校驗的編號順序放置，試驗開始前分別測定每個溶出杯內溶出介質的溫度。溶出介質的溫度應為370.2范圍內。（3） 每批參比樣品按每種溶劑取12片分兩臺溶出儀平行試驗，試驗前稱取每片樣品的片重，依次投入溶出儀進行試驗。（4） 試驗中注意觀察自動取樣情況，如有異常，及時采用手動方式補充取樣。注意觀察溶出杯中是否有樣品粘壁、輔料堆積現(xiàn)象等。,試驗操作方案,1、試驗前，對每片樣品稱重、記錄。 溶媒的脫氣以及溶出介質的配制方法。2、試驗中，對樣品溶出過程的觀察。3、實驗結果的計算評估。,試驗操作,重復性試驗與精度評估,1、同品牌溶出儀間的重復性試驗2、不同品牌溶出儀間的重復性試驗3、不同實驗室間的重現(xiàn)性,異常結果的分析處理案例,對濾膜過濾和濾頭取樣兩種方式進行考察，結果發(fā)現(xiàn)濾膜過濾由于溶液循環(huán)和取樣影響極易造成樣品顆粒在濾膜處堆積，導致溶出杯中樣品量減少從而使得樣品溶出降低。我們還對最后取樣點同時進行手動取樣，以考察自動取樣系統(tǒng)是否存在吸附現(xiàn)象，結果表明系統(tǒng)無吸附。我們還對同一次溶出過程采取全程手動和自動兩種取樣方式，結果表明兩種取樣方式溶出結果一致。,不同品牌型號溶出儀的結果差異原因分析,SOTAX 1L VESSEL specification,Agilent 1L VESSEL specification,溶出曲線測定結果,參比制劑篩選結果,根據(jù)試驗結果，我們選取溶出曲線中間批號的樣品作為參比制劑樣品即1210051（25mg規(guī)格）和1210016（50mg規(guī)格）。,與日本橙皮標準溶出曲線比較,日本橙皮書溶出度試驗條件：槳板法/50轉、溶出介質pH1.2、4.0、6.8、水。我們制得的溶出曲線與橙皮書溶出曲線在溶出速率上有一定差別，除規(guī)格有差異外，日本注冊生產(chǎn)的酒石酸美托洛爾片制劑工藝與中國注冊生產(chǎn)的制劑工藝有一定區(qū)別。,溶出曲線評價方法的確立,1、溶出曲線評價方法整體評估 2、溶出曲線評價方法的確立 3、溶出