免疫抑制劑的應(yīng)用及作用機(jī)理

免疫抑制劑的臨床應(yīng)用及其作用機(jī)理,前 言,“免疫”是人體極其重要的自衛(wèi)功能。人體依靠自身的免疫力，能抵御種類龐大的的各種疾病。免疫力由兩大部分組成，一是細(xì)胞免疫，一是體液免疫。前者由T細(xì)胞組成，后者由免疫球蛋白組成當(dāng)異體物質(zhì)入侵，如細(xì)菌和各種異性蛋白侵入機(jī)體和危害機(jī)體健康時(shí)，免疫細(xì)胞就會(huì)將它們包圍、分解、吞噬予以消滅和清除，免疫球蛋白大量制造變成抗體加強(qiáng)對(duì)入侵者對(duì)抗。這就是正常人的免疫力和免疫的表現(xiàn)方式 正常的免疫是適度及時(shí)的，在高級(jí)神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)控制下進(jìn)行。如調(diào)控失常，出現(xiàn)和發(fā)生不正常的免疫反應(yīng)，不僅對(duì)機(jī)體無益，甚而會(huì)損害機(jī)體，形成自身免疫性疾病,臨床常見自身免疫病,器官特異性自身免疫?。航M織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對(duì)的某一器官慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬變、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、原發(fā)性血小板紫癜、自身免疫性溶血性貧血等等,系統(tǒng)性自身免疫病由于抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積于血管壁等導(dǎo)致全身多器官損害，稱系統(tǒng)性自身疫病。又稱為膠原病或結(jié)締組織病，這是由于免疫損傷導(dǎo)致血管壁及間質(zhì)的纖維素樣壞死性炎及隨后產(chǎn)生多器官的膠原纖維增生所致系統(tǒng)性自身免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、口眼干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、硬皮病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Wegener肉芽腫病,癥 狀,病人血清中常可檢出高滴度自身抗體出現(xiàn)與免疫反應(yīng)有關(guān)的病理變化，病變部位有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥大多數(shù)原因不明，可能與遺傳、感染、藥物及環(huán)境等因素有關(guān)病程一般較長(zhǎng)，多為發(fā)作與緩解反復(fù)交替出現(xiàn)一般女性多于男性,特 點(diǎn),這類疾病有一個(gè)共同點(diǎn)，都需用免疫抑制療法來抑制針對(duì)自身機(jī)體的免疫反應(yīng)降低機(jī)體的免疫應(yīng)答能力,改善疾病的發(fā)生發(fā)展過程目前免疫抑制劑分五大類:腎上腺皮質(zhì)激素類真菌代謝產(chǎn)物類細(xì)胞毒類生物制劑類其他類,免疫抑制劑,一類通過抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，而使組織損傷得以減輕的化學(xué)或生物物質(zhì)。其具有免疫抑制作用，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng),一類通過抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，而使組織損傷得以減輕的化學(xué)或生物物質(zhì)，同時(shí)因?yàn)槠渚哂忻庖咭种谱饔?，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)。,免疫抑制劑的發(fā)展歷程,早期的免疫抑制方案為破壞性的全身放射性療法,各類激素應(yīng)用于器官移植后的免疫抑制,各類高效免疫抑制劑應(yīng)用于器官移植,20世紀(jì)初,20世紀(jì)40年代,20世紀(jì)70年代,需要免疫抑制劑的狀態(tài),自身免疫性疾病中有重要臟器受損者，如腎損害、中樞神經(jīng)受損、血管炎、免疫因素所致的肌肉病變。單純激素治療未達(dá)滿意效果替代激素，作為維持治療藥物因毒副作用，不同免疫抑制劑之間的替換,1腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素 對(duì)免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)有抑制作用抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和提呈抑制介質(zhì)如花生四烯酸的產(chǎn)生,抑制T淋巴細(xì)胞增殖,抑制T細(xì)胞依賴的免疫活性,抑制移植物抗宿主反應(yīng)抑制編碼IL-1、IL-2、IL-6、-干擾素和TNF-等細(xì)胞因子基因的表達(dá)抑制B細(xì)胞增殖及其轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞,使抗體產(chǎn)生減少對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫均有抑制作用,其非特異性抗炎作用亦參與免疫抑制作用,11潑尼松(prednisone),潑尼松 為人工合成的激素類似物。本身無生物活性,在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后才有活性用于特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP) 、自身免疫性溶血性貧血、過敏性紫癜等疾病,亦是異基因骨髓移植防治排斥反應(yīng)的常用藥臨床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病的聯(lián)合化療藥物之一副作用： 多見鈉水潴留、血糖升高、骨質(zhì)疏松、感染、眼壓升高等,13地塞米松(dexamethasone),地塞米松 抗炎、抗過敏效應(yīng)更強(qiáng),但HPA抑制作用強(qiáng)臨床主要短期應(yīng)用于ITP、自身免疫性溶血性貧血、過敏性紫癜等,待疾病控制后改為口服潑尼松作為化療藥之一治療淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等,2真菌代謝產(chǎn)物類,環(huán)孢素(cyclosporin,CsA)他克莫司(tacrolimus,FK506)雷帕霉素(rapamycin)咪唑立賓(mizoribine)、新月環(huán)六肽,21環(huán)孢素(cyclosporin,CsA),環(huán)孢素是一選擇性作用于T細(xì)胞的免疫抑制藥對(duì)T細(xì)胞激活的早期有強(qiáng)烈抑制作用,阻斷淋巴細(xì)胞在抗原刺激下的增生、分化和成熟,減少IL-2產(chǎn)生,抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷活力抑制TH細(xì)胞,增強(qiáng)TS細(xì)胞功能,是目前器官移植中最主要的防治排斥反應(yīng)的藥物用于再障、ITP、MDS等免疫抑制治療用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度、腎功能和血壓,22他克莫司(tacrolimus,FK506),他克莫司 免疫抑制作用比CsA強(qiáng)10100倍作用機(jī)制：抑制T細(xì)胞活化基因如IL-2、IL-4、TNF-、INF-等的轉(zhuǎn)錄活性,抑制T細(xì)胞活化國(guó)外用于包括骨髓移植術(shù)后的抗排斥反應(yīng)毒性較大,主要有腎、神經(jīng)、胃腸道及心血管毒性,23雷帕霉素(rapamycin),雷帕霉素 主要抑制T細(xì)胞活性,免疫抑制活性優(yōu)于CsA和FK506。對(duì)急、慢性排斥反應(yīng)、GVHD均可能有療效咪唑立賓(mizoribine)、新月環(huán)六肽(cyclomunine) 等真菌代謝物提取物,亦有免疫抑制作用,3細(xì)胞毒類藥物,細(xì)胞毒性藥物 既可用來抑制免疫，又用于治療癌癥 ?？捎糜诠撬枰浦部古懦夥磻?yīng)和治療自身免疫性疾病。常用藥物如下：環(huán)磷酰胺甲氨喋呤硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil),31環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),環(huán)磷酰胺為烷化劑選擇性殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞,限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞,對(duì)B細(xì)胞作用更顯著,使B細(xì)胞減少,抗體產(chǎn)生受抑制抑制宿主抗移植物反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng),抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病用于難治性ITP、自身免疫性溶血性貧血和骨髓移植抗排斥反應(yīng)。還用于急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾病的化療白血病的防治和急性淋巴細(xì)胞白血病的鞏固強(qiáng)化治療,32甲氨喋呤(methotrexate,MTX),甲氨喋呤 為抗葉酸類抗代謝藥阻止免疫母細(xì)胞的分裂增殖,抑制抗體產(chǎn)生,對(duì)體液免疫及細(xì)胞免疫均有抑制作用。主要用于骨髓移植防治GVHD用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治和急性淋巴細(xì)胞白血病的鞏固強(qiáng)化治療,33硫唑嘌呤(azathioprine,AZP),硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)為巰基嘌呤類抗代謝藥對(duì)T細(xì)胞抑制作用強(qiáng)于對(duì)B細(xì)胞抑制作用,可顯著抑制宿主抗移植物反應(yīng)和遲發(fā)超敏反應(yīng)臨床可單用或與CsA和/或皮質(zhì)激素、驍悉合用防治骨髓移植的排斥反應(yīng),也用于ITP、自身免疫性溶血性貧血等的免疫治療,34麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil),麥考酚酸酯即驍悉(cellcept)為新型免疫抑劑,1995年在美國(guó)上市,1997年在中國(guó)上市其免疫抑制活性產(chǎn)物為麥考酚酸(MPA),是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑MPA對(duì)淋巴細(xì)胞有高度選擇作用,抑制淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成,抑制移植排斥反應(yīng),延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間臨床上聯(lián)合CsA、潑尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植術(shù)后防治GVHD,肝腎毒性較低也用于ITP、再障等自身免疫病的治療,4生物制劑(抗體藥物),抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyte globulin抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)莫羅單抗-CD3 (muromonab-CD3)賽尼哌 (zenapax),41抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyte globulin,抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)是用人淋巴細(xì)胞免疫馬、兔等動(dòng)物后從動(dòng)物血清中分離純化而成可與人淋巴細(xì)胞結(jié)合,阻斷被結(jié)合的淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原,在補(bǔ)體作用下,使淋巴細(xì)胞溶解抑制以T細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫,也可抑制抗體生成。臨床用于重型再障的治療及骨髓移植抗排斥反應(yīng)副作用主要為血清學(xué)反應(yīng),42抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG),抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)用人胸腺細(xì)胞免疫動(dòng)物后從動(dòng)物血清中分離純化而成主要抑制T淋巴細(xì)胞其作用、用途及副作用與ALG相似,43莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3),莫羅單抗-CD3 是利用雜交技術(shù)制備的具有專一特異性的鼠單克隆抗體特異地與T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合,阻斷抗原與抗原識(shí)別復(fù)合物的結(jié)合阻斷T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放。從而抑制T細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)，主要用于骨髓移植后排斥反應(yīng)骨髓移植前從供體骨髓中清除T細(xì)胞,預(yù)防骨髓移植時(shí)并發(fā)的GVHD可與CsA和皮質(zhì)激素合用不良反應(yīng)有細(xì)胞因子釋放綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等,44賽尼哌(zenapax),賽尼哌為新型免疫抑制劑。含有達(dá)利株單抗(daclizumab),是一種重組并人源化的IgG1抗體功能類似于IL-2受體拮抗劑,與IL-2受體復(fù)合物(在激活的T細(xì)胞表面表達(dá))高特異性結(jié)合,抑制IL-2的結(jié)合和生物活性抑制了IL-2介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞激活,即抑制了移植排斥反應(yīng)中細(xì)胞免疫反應(yīng)的關(guān)鍵通道主要用于器官移植后排斥反應(yīng)的誘導(dǎo)治療,5其他,雷公藤總甙(tripterygium wilfordii) 達(dá)那唑(danazol)為雄激素類藥,51雷公藤總甙(tripterygium wilfordii),雷公藤總甙系從植物雷公藤的去皮根中提取抑制淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)抑制抗體形成,抑制IL-2生成臨床用于紫癜性腎炎、ITP等免疫病治療不良反應(yīng)多見,但可逆,52達(dá)那唑(danazol),達(dá)那唑(danazol)為雄激素類藥同時(shí)具有免疫抑制作用用于ITP、血友病、自身免疫性溶血性貧血等治療,小 結(jié)（1）,免疫抑制劑目前已成為器官移植及自身免疫性疾病治療中不可缺少的藥物之一免疫抑制劑不可避免地帶來一些副作用,其中有些還相當(dāng)嚴(yán)重一些免疫抑制劑有幾個(gè)共同的副作用:如感染(尤其是病毒感染)、致癌、致畸、細(xì)胞毒等作用合理選擇適應(yīng)癥,慎