注射劑的制備

實驗一 注射劑的制備,一、實驗目的1掌握延緩藥物氧化分解的基本方法。2掌握注射劑的生產工藝流程和操作要點。3. 通過維生素C處方穩(wěn)定性的考察，熟悉注射劑處方設計的一般思路。,二、實驗原理 注射液處方的設計應根據劑型特點、主藥的理化性質及臨床使用要求，從制劑的穩(wěn)定性（物理、化學及生物學穩(wěn)定性）、安全性（毒副作用）和有效性（速效、長效等）三個主要方面綜合考慮，統(tǒng)籌兼顧，分清主、次因素，用科學方法進行原、輔料（品種、用量）的選擇，還要考慮生產條件和成本等問題。,本實驗通過對維生素C注射液處方組成的 穩(wěn)定性影響因素的考察，確定并設計處方，再按擬定的處方進行制備。初步掌握注射劑（小針）的研制和生產過程。維生素C（抗壞血酸）的干燥固體較穩(wěn)定，但在潮濕狀態(tài)或溶液中，則很快變色，含量下降。這是由于維生素C的分子結構中，在羰基毗鄰的位置上有二個烯醇基，很容易被氧化生成黃色的雙酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的無效物質。,因此，維生素C注射液的處方設計應重點考慮如何延緩藥物的氧化分解，以提高制劑的穩(wěn)定性。維生素C的氧化過程常會受到溶液的pH值、空氣中的氧、重金屬離子和加熱時間（如加熱溶解與滅菌時間）等因素的影響。通常延緩藥物氧化分解可采用下列措施。,(1)除氧(2)加抗氧劑 (3)調節(jié)pH (4)加金屬離子螯合劑,根據上述原則，對于維生素C注射液處方組成的穩(wěn)定性影響因素主要考察下列幾方面：加熱時間的影響；溶液pH對維生素C氧化的影響，并求出最穩(wěn)定pH（pHm）；含氧量的影響，以及在通入CO2和加抗氧劑后的抗氧化效果；重金屬離子的影響以及加入螯合劑的效果。,注射劑生產過程包括原輔料的準備、配制、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。,三、實驗儀器與材料儀器：721型可見分光光度計，pH計，灌注器，水浴，電爐，G3垂熔玻璃漏斗，安瓿（2ml），熔封器，量瓶等。材料：維生素C，碳酸氫鈉，注射用水，二氧化碳，亞硫酸氫鈉，硫酸銅，硫酸鐵，依地酸二鈉，濃硫酸，高錳酸鉀，蒸餾水等。,四 、實驗內容 （一）Vc注射液（抗壞血酸）制備【處方】 維生素C 5.0g 依地酸二鈉 0.005g碳酸氫鈉 約2.4g（調PH為5.07.0） 焦亞硫酸鈉 0.2g注射用水加至 100ml,【制備】 （1） 在配制容器中，加處方量80%的注射用水，煮沸，放置至室溫，或通二氧化碳至飽和（約2030min）。（2） 按處方稱取依地酸二鈉，加至80ml注射用水中溶解，加維生素C溶解后，加入焦亞硫酸鈉溶解。（3） 分次緩慢加入碳酸氫鈉粉末，不斷攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌至氣泡產生后，緩慢加碳酸氫鈉固體調節(jié)藥液pH至5.86.2。,（4） 吸附：加0.1g針用炭，室溫攪拌10min。（5） 過濾：用濾紙過濾除炭，用0.45m孔徑的微孔濾膜精濾。（6） 補液與灌封：添加二氧化碳飽和的注射用水至全量，檢查濾液的澄明度，合格后灌裝，2ml/支，熔封。（7） 滅菌：100滅菌15min。,【用途】Vc(vitamin C injection)臨床上用于預防及治療壞血病，并用于出血性疾病，鼻、肺、腎、子宮及其它器官的出血。肌注或靜脈注射，一次0.10.25g，一日0.250.5g。,【質量檢查】裝量、澄明度、PH、含量測定、熱原、無菌檢查、顏色。,【處方及工藝分析】1維生素C分子中有烯二醇式結構，顯強酸性，注射時刺激性大，產生疼痛，故加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）調節(jié)pH，以避免疼痛，并增強本品的穩(wěn)定性。,2本品易氧化水解，原輔料的質量，特別是維生素C原料和碳酸氫鈉，是影響Vc注射液的關鍵?？諝庵械难鯕?、溶液PH和金屬離子（特別是銅離子）對其穩(wěn)定性影響較大。因此處方中加入抗氧劑、金屬離子絡合劑及PH調節(jié)劑，工藝中采用充惰性氣體等措施，以提高產品穩(wěn)定性。但實驗表明，抗氧劑只能改善本品色澤，對制劑的含量變化幾乎無作用，亞硫酸鹽和半胱氨酸對改善本品色澤作用顯著。,3本品穩(wěn)定性與溫度有關。實驗表明，用100流通蒸汽30min滅菌，含量降低3%；而100流通蒸汽15min滅菌，含量僅降低2%，故以100流通蒸汽15min滅菌為宜。,（二）處方穩(wěn)定性影響因素的考察1加熱時間的影響取注射用水80ml，加入維生素C 12.5g，分次加入碳酸氫鈉5g，邊加邊攪拌使完全溶解，補加注射用水至100mL，測定pH值應為5.86.2（如未達要求可再加碳酸氫鈉調節(jié)），用G3垂熔玻璃漏斗過濾23次使澄明，取溶液10ml另器保存，其余均灌封于2ml處理過的安瓿中。將安瓿放入沸水中煮沸，按下表所示，,間隔一定時間取出5支安瓿，放入冷水中冷卻后，將每次取出的5支安瓿內的樣液于小燒杯中混合均勻，以蒸餾水作空白，用721型可見分光光度計，在420nm波長處測定各樣液的透光率，按下式計算透光率比，將結果記錄于表格中。,2含氧量的影響用注射用水及通CO2氣體飽和5min的注射用水，按1項下工藝分別配成125g/L的A、B兩種維生素C溶液各50ml，分別測定透光率。然后將A、B溶液分別分成兩份，按下表的附加條件進行操作。溶液分別灌封于2ml安瓿中，并作標記。然后置沸水中煮沸40min，取出后放入冷水中冷卻。每類各取5支安瓿，將各類5支安瓿中的樣液分別于小燒杯中混合均勻，同1法測定透光率，按上式計算透光率比，并將結果填于表格中。,3重金屬離子的影響按1項下工藝配成250g/L維生素C溶液80ml，精密量取15ml置25ml量瓶中，共5份，按下表所示，加入各種試劑，用注射用水稀釋至刻度，立即測定每一份樣液的透光率。然后將每份溶液灌封于2ml安瓿中，作好標記，放入沸水中煮沸40min后取出。各取5支安瓿，將安瓿內樣液混勻，以蒸餾水作空白測定透光率，并按上式計算透光率比，將結果填于表格中。,4pH的影響稱取維生素C 15g，配成125g/L溶液120ml，過濾。精密量取溶液20ml置50ml燒杯中，共量取6份。分別加碳酸氫鈉粉末0.2、0.6、0.8、1.0、1.2、1.3g左右，調節(jié)pH為4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0（用pH計測定），立即測定每一份樣液透光率，然后將它們灌封于2ml安瓿中，作好標記，放入沸水中煮沸40min后取出，冷卻，各取5支安瓿，混勻，以蒸餾水為空白，測定透光率，按上式計算透光率比，并將結果填于表格中。,5注釋(1)用碳酸氫鈉調節(jié)pH時，要將其分次加入，邊加邊充分攪拌，否則易產生大量氣泡而使溶液溢出。(2)灌注時，勿使藥液濺到安瓿頸的上端，以防熔封時出現焦頭。(3)待水浴沸騰時再將樣品放入，并開始計算時間。(4)每次所取5支安瓿的樣液應于潔凈干燥的小燒杯中充分混勻，以免影響透光率的測定。(5)各重金屬離子的溶液要于量瓶中配制。,（三）維生素C注射液處方設計與制備1處方和工藝流程的擬定（1）學生根據實驗（一）各因素的考察結論，擬定維生素C注射液的處方。（2）學生根據主藥、輔料的性質，自己 擬定工藝流程。（3）由實驗指導老師對學生擬定的處方、工藝流程進行審定。,2注射劑的制備(1)備料 按經過老師審定的處方，準確稱?。ɑ蛄咳。┨幏街幸?guī)定的量（需有另一同學核對），填入表格中。,(2)工藝流程 按處方量取配量80%的注射用水，通入二氧化碳氣體（約1020min）使其飽和，先加入穩(wěn)定劑，攪拌溶解，混勻，后加入藥物，使溶解，混勻，調節(jié)藥液pH為5.07.0，用G3垂熔玻璃漏斗過濾，并從濾器上補加經二氧化碳飽和的注射用水至全量。在二氧化碳氣流下灌封于潔凈、滅菌、干燥的2ml安瓿中，并放于沸水中煮沸15min滅菌，滅菌完畢將安瓿趁熱放進冷的10.0g/L亞甲藍水溶液中檢漏，沖洗，擦干后剔除封口不嚴的帶色安瓿。,3澄明度檢查照衛(wèi)生部標準澄明度檢查細則和判斷標準的規(guī)定檢查，將有混濁、玻璃屑、纖維、色點和焦頭等情況者作廢品計，計算成品率。4pH值測定應為5.07.0。5用途本品為維生素類藥，參與機體新陳代謝，增加機體的抵抗力，用于防治壞血病，促進創(chuàng)傷及骨折愈合，預防冠心病。,6注釋(1)注射劑在制備過程中應盡量避免微生物污染，對灌封等關鍵操作步驟，生產上多采用層流潔凈空氣技術，局部灌封處達到100級。要根據主藥的性質及注射劑的規(guī)格選擇適當的滅菌方法，以達到滅菌徹底又保證藥物穩(wěn)定的目的。,(2)使用的安瓿必須符合國家標準GB2634-90，經檢驗合格。安瓿使用前，作如下處理：目前，玻璃廠生產的“易折”曲頸安瓿，不需切割、圓口，直接洗滌。 洗滌 干燥,(3) 配液用的容器、用具使用前必須進行清洗，去除污染的熱原。原輔料必須符合有關規(guī)定。原輔料純度較高的可用“稀配法”配制，反之用“濃配法”。配液時將碳酸氫鈉分次撒入維生素C溶液中，邊加邊攪，以防產生大量氣泡使溶液溢出。配制過程中溶液不得接觸金屬離子。藥液過濾，多采用砂濾棒垂熔玻璃濾球微孔濾膜（孔徑0.650.8m）三級串聯(lián)過濾。為了加快濾速，可用加壓過濾、減壓過濾或高位靜壓過濾。,(4) 用惰性氣體飽和注射用水，可以驅除水中的氧，在惰性氣流下灌封藥液可以置換安瓿中的空氣。但惰性氣體使用時一般應先通過洗氣裝置，以除去其中微量雜質。,(5) 在灌裝前，先調節(jié)灌注器裝置，按藥典規(guī)定適當增加裝量，以保證注射用量不少于標示量。在灌裝藥液時，要快拉慢壓，隨灌隨封。切勿將藥液濺到安瓿頸部，或在回針時將針頭上的藥液沾到安瓿頸部，以免封口時產生焦頭。熔封時火焰要調節(jié)好，防止產生鼓泡、封口不嚴等現象。熔封后的安瓿頸端應圓滑，無尖頭、癟頭現象。,(6) 本品的穩(wěn)定性與滅菌溫度和加熱時間密切相關，100滅菌30min，主藥含量減少3%，而100滅菌15min，含量只減少2%，故本品采用10015min滅菌。由于滅菌時間短，在整個操作過程應盡量避免微生物污染。當滅菌時間達到后，應盡快將安瓿取出，先用溫水沖洗，再用冷水沖，使迅速冷卻，檢漏同時進行。,(7) 注射劑質量檢查與評定內容，除了檢查澄明度外，在有條件時，還可按中國藥典2005版規(guī)定做下列檢查項目：裝量；含量測定；熱原；顏色；無菌。,五、實驗結果(1