抗精神失常藥2014-2015-1

抗精神失常藥,郝軍榮藥理教研室,抗 精 神 失 常 藥,精神失常是多種原因引起的精神活動(dòng)障礙一類(lèi)疾 病的總稱(chēng)。包括: 精神分裂癥，亦稱(chēng)精神病（抗精神病藥） 抑郁癥 （抗抑郁癥藥） 躁狂癥 （抗躁狂癥藥） 焦慮癥 （抗焦慮癥藥）,苯二氮卓類(lèi),第一節(jié) 抗精神病藥 精神病又稱(chēng)精神分裂癥，是一組以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)分離為主要特征的最常見(jiàn)的一類(lèi)精神病。根據(jù)臨床癥狀，將其分為兩型，即型和型。前者以陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)、妄想）為主，后者則以陰性狀癥（情感淡漠，主動(dòng)性缺乏）為主。,抗精神病藥又稱(chēng)神經(jīng)安定藥。因?yàn)橹饕糜谥委熅穹至寻Y，也稱(chēng)為抗精神分裂癥藥 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、硫雜蒽類(lèi)及其他類(lèi)。 本章述及藥物大多對(duì)型治療效果好，對(duì)型則效果較差甚至無(wú)效。,抗精神失常藥物的作用機(jī)制（一）阻斷中樞-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng) 多巴胺受體。（二）阻斷5-HT受體。,腦內(nèi)DA神經(jīng)系統(tǒng)及其功能黑質(zhì)紋狀體通路 該通路所含DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞。 DA帕金森?。ㄅ两鹕C合癥） DA不自主運(yùn)動(dòng)（手足徐動(dòng)癥、舞蹈?。┲心X邊緣系統(tǒng)通路中腦皮質(zhì)系統(tǒng)通路結(jié)節(jié)漏斗通路 與內(nèi)分泌功能有關(guān),與精神活動(dòng)、思維、情感反應(yīng)有關(guān)。,腦內(nèi)DA受體及其亞型 已證實(shí)腦內(nèi)存在5種DA 亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5） D1樣受體（D1like receptors）D1、D5亞型 D2樣受體（D2like receptors） D2、D3、D4亞型 主要存在D2樣受值得注意的是D4 亞型受體與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。前僅發(fā)現(xiàn)氯氮平對(duì)其具有高親和力，這是十分富有意義的發(fā)現(xiàn)。 結(jié)節(jié)漏斗通路主要存在D2樣受體中的D2 亞型 黑質(zhì)紋狀體存在 D1樣受體和D2樣受體,中腦邊緣系統(tǒng),中腦皮質(zhì)通路,一些非經(jīng)典的抗精神病藥通過(guò)阻斷5-TH和 D2受體起作用。 氯氮平-選擇性作用于D4受體，對(duì)M膽堿受體 和NA受體也有較高親和力； 利培酮-阻斷5-TH的作用強(qiáng)阻斷D2受體的作用 所以長(zhǎng)期使用二者不會(huì)出現(xiàn)錐體外系的不良反應(yīng)。,一、吩噻嗪類(lèi) 氯丙嗪是這類(lèi)藥物的典型代表，也是目前應(yīng)用最廣的抗精神病藥物。,氯丙嗪（chlorpromazine),藥理作用及機(jī)制（一）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 1、抗精神病作用 2、鎮(zhèn)吐作用 3、對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用（二）對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 （三）對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,氯丙嗪（chlorpromazine) 藥理作用及機(jī)制 （一）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 1、抗精神病作用（neuroleptic effect，神經(jīng)安定作用） 動(dòng)物試驗(yàn)中氯丙嗪能顯著控制活動(dòng)狀態(tài)和躁狂狀態(tài)不損傷感覺(jué)能力；易誘導(dǎo)入睡，但動(dòng)物對(duì)刺激有良好的覺(jué)醒反應(yīng)，與巴比妥類(lèi)催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉；能減少動(dòng)物的攻擊行為，使之馴服，易于接近。 正常人口服氯丙嗪后，可出現(xiàn)安靜，活動(dòng)減少，感情淡漠和注意力下降，對(duì)周?chē)挛锊桓信d趣，答話(huà)緩滯，而理智正常，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚，隨后又易入睡。 精神分裂癥患者服用后有良好的抗精神病作用，能迅速控制病人興奮躁動(dòng)狀態(tài)，大劑量連續(xù)用藥能消除患者的幻覺(jué)和妄想等癥狀，減輕思維障礙、理智恢復(fù)、情緒安定，生活自理。,2、鎮(zhèn)吐作用 氯丙嗪有較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用，小劑量抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)引起的嘔吐（阻斷D2受體），大劑量直接抑制嘔吐中樞，但不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐（如暈動(dòng)癥），對(duì)頑固性呃逆有效。 3、對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用 直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈；不但降低發(fā)熱者體溫也能降低正常體溫；其降溫作用隨外界環(huán)境溫度的變化而變化。,（二）對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 無(wú)治療意義，主要表現(xiàn)副作用。 抗受體體位性低血壓 抗M受體引起口干、便秘、視力模糊等副作用 （三）對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放，使催乳素分泌增加，可致乳房腫大、泌乳； 抑制促性腺激素的釋放，使卵泡刺激素和黃體生成素分泌減少，因而抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)； 抑制垂體生長(zhǎng)激素釋放，影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，可試用于巨人癥治療。,臨床應(yīng)用 1、精神分裂癥 氯丙嗪主要用于型精神分裂癥，尤其對(duì)急性患者效果顯著，但不能根治，對(duì)慢性精分癥療效差，對(duì)型精分癥（情感淡漠、主動(dòng)性缺乏）無(wú)效，甚至加重病情；對(duì)各種器質(zhì)性精神?。ㄈ缒X動(dòng)脈硬化、感染中毒性精神病等）和癥狀性精神病的興奮、幻覺(jué)和妄想癥狀也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。 2、嘔吐和頑固性呃逆 氯丙嗪對(duì)多種藥物（如強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾病（尿毒癥和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；對(duì)頑固性呃逆也有顯著療效，對(duì)暈動(dòng)癥引起的嘔吐無(wú)效。,3、低溫麻醉與人工冬眠 氯丙嗪加物理降溫（冰袋、冰?。┛捎糜诘蜏芈樽怼?與哌替定，異丙嗪組成人工冬眠合劑。 可使患者深睡，體溫、基礎(chǔ)代謝及組織耗氧量均降低，增強(qiáng)患者對(duì)缺O(jiān)2的耐受力，降低機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)性，有利于危重患者度過(guò)缺氧、缺能階段，為進(jìn)行其他搶救措施贏得時(shí)間。例如嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。,不良反應(yīng)及注意 1、常見(jiàn)不良反應(yīng)： 中樞抑制癥狀（嗜睡、淡漠、無(wú)力等）； M受體阻斷癥狀（口干、便秘、視力模糊等）； 受體阻斷癥狀（體位性低血壓）；眼壓升高，青光眼禁用。 局部刺激性較強(qiáng)，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。,2、錐體外系反應(yīng) 帕金森綜合癥(Parkinsoism)：表情呆板，肌張力增高，動(dòng)作遲緩，肌肉震顫、流涎等； 靜坐不能(akathisia)：坐立不安，反復(fù)徘徊(強(qiáng)迫癥狀)。 急性肌張力障礙(acute dystonia)：多出現(xiàn)用藥后15天。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙等。 機(jī)制：阻斷黑質(zhì)紋狀體D2樣受體，膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解(安坦)； 長(zhǎng)期用藥后還可引起一種特殊而持久的運(yùn)動(dòng)障礙遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinsia)，表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，停藥后長(zhǎng)期不消失，目前尚難治療。,3、精神異常 注意與原有疾病鑒別，減量或者停藥。4、驚厥與癲癇 必要時(shí)加用抗癲癇藥。5、過(guò)敏反應(yīng) 常見(jiàn)皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、 粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對(duì)癥處理。6、心血管/內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 直立性低血壓，持續(xù)性低血壓休克。心律失常。 分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生 長(zhǎng)等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。7、急性中毒 一次吞服大劑量引起，致昏睡、血壓下降或休克，心肌損 害，需要對(duì)癥治療。,其他吩噻嗪類(lèi)藥物奮乃靜(perpheenazine)：作用緩和，具有鎮(zhèn)靜作用，心血管、肝臟及造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)：二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗幻覺(jué)妄想作用，適用于偏執(zhí)型和慢性精分癥。硫利達(dá)嗪（thioridazine,甲硫達(dá)嗪）：鎮(zhèn)靜作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用緩和等優(yōu)點(diǎn)。,二、硫雜蒽類(lèi) 氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登） 作用特點(diǎn) 其調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)，但抗幻覺(jué)妄想作用不如氯丙嗪，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應(yīng)較輕，錐體外系癥狀也較少。 臨床適用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥的患者。,三、丁酰苯類(lèi) 氟哌啶醇（haloperidol） 作用特點(diǎn) 選擇性阻斷D2樣受體，有很強(qiáng)的抗精神病作用，能明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮作用，同時(shí)對(duì)慢性癥狀有較好療效。錐體外系反應(yīng)發(fā)生率高，程度嚴(yán)重，但其對(duì)心血管系統(tǒng)反應(yīng)輕、對(duì)肝功能影響小而保留其應(yīng)用價(jià)值。,氟哌利多（droperidol） 作用與氟哌啶醇基本相似。 臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺(jué)消失、精神恍惚，對(duì)環(huán)境淡漠，被稱(chēng)為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neuroleptanalgesia)，作為一種外科麻醉，可以進(jìn)行小的手術(shù)，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等，其特點(diǎn)是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。 也可用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。,四、其他類(lèi) 舒必利（sulplride) 作用特點(diǎn) 對(duì)緊張型精神分裂癥療效高，奏效快，有藥物電休克之稱(chēng)。減輕幻覺(jué)和妄想作用，改善病人與周?chē)佑|，活躍情緒，對(duì)憂(yōu)郁癥也有治療作用，對(duì)其他藥物無(wú)效的難治性病例也有一定療效。 選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)D2受體，對(duì)紋狀體D2受體親和力低，因此錐體外系不良反應(yīng)少。,氯氮平（clozapine) 本品屬苯二氮卓類(lèi)，為廣譜神經(jīng)安定藥。 抗精神病作用機(jī)制為阻斷5-HT2A受體和D2受體，協(xié)調(diào)5-HT和DA系統(tǒng)的相互平衡而發(fā)揮治療作用，被稱(chēng)為5-HT-DA受體拮抗藥(serotonin-dopamine antagonist;SDA）。 抗精神病作用較強(qiáng)，其他藥物無(wú)效者常能奏效。主要用于其他抗精神病藥無(wú)效或錐體外系反應(yīng)過(guò)強(qiáng)的患者。亦用于治療躁狂癥病人，對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用經(jīng)典抗精神病藥（如氯丙嗪）而引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙也有明顯改善作用。 幾無(wú)錐體外系反應(yīng)，亦無(wú)內(nèi)分泌方面不良反應(yīng)，嚴(yán)重的是產(chǎn)生粒細(xì)胞減少或缺乏，用藥前和用藥時(shí)定期做白細(xì)胞檢查。及時(shí)發(fā)現(xiàn)，立即停藥，并積極搶救（如使用抗生素，輸白細(xì)胞或輸 血，適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素），?？啥蛇^(guò)危險(xiǎn)而恢復(fù)。,利培酮(risperidone，維思通） 是新近研制并投入臨床使用的第二代非典型抗精神病藥物。適用于急性和慢性精神分裂癥，對(duì)陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)、妄想、思維障礙、敵視、懷疑）和陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交退縮、少語(yǔ)）均有效，對(duì)認(rèn)知功能及情感障礙亦有改善作用。但對(duì)興奮癥狀療效欠佳。由于本藥劑量小，用藥方便，錐體外系反應(yīng)及抗膽堿反應(yīng)均輕，病人樂(lè)于接受，目前已成為一線(xiàn)藥物，唯本品90年代才開(kāi)始應(yīng)用，正在積累經(jīng)驗(yàn)。,第二節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥 躁狂抑郁癥又稱(chēng)情感性精神障礙(affective disorders)，是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病。 躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作單相型 躁狂和抑郁兩者交替發(fā)作雙相型 病因 單胺學(xué)說(shuō) 可能與腦內(nèi)單胺類(lèi)功能失衡有關(guān)。,抗躁狂癥藥,躁狂癥是情感性精神障礙的另一種表現(xiàn)：情感活動(dòng)呈病態(tài)性高漲，表現(xiàn)興奮、多話(huà)、多動(dòng)作，直至發(fā)生躁狂行為。 發(fā)病機(jī)制 單胺學(xué)說(shuō) 5-HT NA抗躁狂癥藥又稱(chēng)精神穩(wěn)定劑，是指用于治療和預(yù)防以情緒高漲、煩躁不安、活動(dòng)過(guò)度和思維語(yǔ)言不能自制為特征的躁狂癥或雙向性情感障礙（躁狂抑郁癥）的一類(lèi)藥物。治療藥物：抗精神病藥、抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鈉）、碳酸鋰和枸櫞酸鈉。,抗躁狂藥 碳酸鋰（lithium carbonate） 藥理作用及機(jī)制 本品主要以鋰離子形式發(fā)揮作用。是治療躁狂癥的首選藥。 治療量時(shí)對(duì)正常人精神活動(dòng)幾無(wú)影響，但對(duì)躁狂病人則療效顯著，主要用于躁狂癥，對(duì)抑郁癥有時(shí)也有效，可以治療躁狂抑郁癥?？刂圃昕癜l(fā)作，使患者言談和行為恢復(fù)正常。,不良反應(yīng) 1、常見(jiàn)胃腸道刺激癥狀，乏力，手震顫，口渴多尿，體重增加等。輕者可在用藥過(guò)程中自行消失，但手震顫與多尿則不會(huì)消失。重者需減量或停藥。 2、鋰鹽治療濃度與中毒濃度相近，安全范圍小，治療有效濃度約為0.81.25mmol/L，超過(guò)2mmol/L即可出現(xiàn)中毒。早期表現(xiàn)有發(fā)音不清，震顫加重，共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)譫妄、意識(shí)障礙、驚厥、昏迷，可以致死。老年、腎功不良，脫水和鈉攝入不足可促發(fā)中毒發(fā)生。 中毒時(shí)無(wú)解毒藥。只有采取各種措施促進(jìn)鋰排出，必要時(shí)做血液透析，應(yīng)用鋰鹽必須監(jiān)測(cè)血藥濃度。,第三節(jié) 抗 抑 郁 癥 藥 抑郁癥是情感障礙精神病的一種，以情緒低落抑郁消極為主要癥狀，其病因與發(fā)作類(lèi)型尚未統(tǒng)一，分類(lèi)和命名也不一致。 心因性或反應(yīng)性抑郁癥（外界因素所致） 內(nèi)源性抑郁癥（無(wú)明顯外因） 其他：更年期抑郁癥、藥源性抑郁癥等 發(fā)作表現(xiàn)：?jiǎn)蜗嘈?情感障礙以抑郁癥為主 雙相型 抑郁和躁狂間隔發(fā)作 抑郁癥的治療應(yīng)采用綜合措施，藥物治療是其中重要部分，但不宜單純依靠藥物，例如對(duì)心因性抑郁癥在誘因消除后常可自動(dòng)緩解，并非都需用藥，心理治療和環(huán)境改善常起重要作用。,抗抑郁癥藥：抑制NA、5-TH再攝取的藥物 - 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥-丙咪嗪抑制NA再攝取藥物 -地昔帕明抑制5-TH再攝取藥物-氟西汀其他類(lèi),丙米嗪（imipramine, 米帕明） 藥理作用與機(jī)制 1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 對(duì)抑郁癥患者，能明顯提高情緒，精神振奮，消除自責(zé)，減輕運(yùn)動(dòng)抑制，連續(xù)用藥23周療效才顯著，故不作應(yīng)急治療用藥。 對(duì)正常人，不僅不表現(xiàn)興奮或提高情緒 ，反而出現(xiàn)思睡，乏力，注意力不集中，思維能力降低等現(xiàn)象。 作用機(jī)制：屬非選擇性單胺再攝取抑制藥，確切機(jī)制，尚不明確。目前認(rèn)為，主要阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢（前膜）的再攝取，從而使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，而發(fā)揮抗抑郁作用。,丙米嗪（imipramine, 米帕明） 藥理作用與機(jī)制 2.對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響 治療量即出現(xiàn)顯著的M膽堿受體阻斷作用，表現(xiàn)為視力模糊，口干，便秘尿儲(chǔ)留等。 3.對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 治療量降低血壓，致心律失常。,丙米嗪（imipramine, 米帕明） 臨床應(yīng)用 1、治療抑郁癥各種