MHC及其編碼分子-醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-2-07.

,B細(xì)胞,BCR(mIg),Ag,Ab,特異性結(jié)合,激活補(bǔ)體,ADCC,調(diào)理作用,I型超敏反應(yīng),Th細(xì)胞,細(xì)胞內(nèi)Ag,靶細(xì)胞,Tc細(xì)胞,TCR,抗原肽MHC I類,APC,MHC II+肽,TCR,白細(xì)胞分化抗原和粘附分子,細(xì)胞因子,主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,一. HLA分子（人類的MHC分子）,分類、結(jié)構(gòu)、分布、作用,分類,HLA I類分子HLA II類分子,HLA-A、HLA-B、HLA-C,HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP,結(jié)構(gòu),I 類分子II類分子,鏈鏈,鏈鏈,(重鏈),(輕鏈),(2 m，非MHC基因編碼),1、2、3、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段,1、2、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段,1、2、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段,HLA 分 子,2,1,1,1,2,2,2微球蛋白,I 類分子,II 類分子,肽結(jié)合區(qū),免疫球蛋白樣區(qū),跨膜區(qū),胞漿區(qū),C,C,C,N,N,分布與作用,I類分子II類分子,有核細(xì)胞表面,APC、活化的T細(xì)胞,提呈內(nèi)源性抗原,提呈外源性抗原,Tc,Th,二. 基本概念,MHC：,Major histocompatibility complex,主要組織相容性復(fù)合體,基因群,編碼的產(chǎn)物 提呈抗原，調(diào)控免疫應(yīng)答,MHC分子,HLA human leukocyte antigen 人類白細(xì)胞抗原,人類的MHC,HLA基因（或HLA基因復(fù)合體），位于6號(hào)染色體短臂,HLA分子（或HLA抗原）,三. MHC基因結(jié)構(gòu),MHC由I類、II類和III類基因組成，,主要可分為二部分：,經(jīng)典I類和II類基因,其它免疫功能相關(guān)基因,(一) 經(jīng)典的MHC I類和II類基因,人 小鼠,HLA,H-2,I類 A、B、C,II類 DP、 DQ、 DR,I類 K、D、L,II類 Ab、Aa、Eb、Ea,DPA DPB,DQA DQB,DRA DRB,(二) 免疫功能相關(guān)基因,1. 血清補(bǔ)體成分編碼基因,C4B、C4A、bf、C2,2. 抗原加工提呈相關(guān)基因,低分子量多肽基因(LMP)：,編碼蛋白酶體,內(nèi)源性抗原的酶解,抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（TAP）：,內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn),HLA-DM基因：,幫助外源性抗原肽段進(jìn)入MHC II類分子的抗原結(jié)合槽,HLA-DO基因：,HLA-DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白,TAP相關(guān)蛋白基因（tapasin)：,I類分子的裝配,屬III類基因,位于II類基因區(qū),3. 非經(jīng)典的I類基因（HLA-I b）,HLA-E、HLA-F、HLA-G等,NK等殺傷性細(xì)胞表面抑制性受體的配體,4. 炎癥相關(guān)基因,位于III類基因區(qū),腫瘤壞死因子（TNF）基因家族：,TNF、LTA、LTB,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因家族：,MHC I類相關(guān)基因（MIC）家族：,熱休克蛋白（HSP）基因家族：,四. MHC多態(tài)性及其意義,1. 多態(tài)性的概念：,一個(gè)基因座位在群體中存在多個(gè)等位基因,是群體概念,比方說(shuō)： HLA-A基因座位 有 A1、A2、A3、A4、A9五種等位基因,張三 A1、A2；李四 A3、A4；王五 A4、A9；趙六 A1、A9；孫七 A2、A4；錢八 A3、A9；,HLA-B27,HLA-B*2701HLA-B*2702HLA-B*2703HLA-B*2704HLA-B*27051HLA-B*27052HLA-B*2706HLA-B*2707,HLA-B*2708HLA-B*2709HLA-B*2710HLA-B*2711.HLA-B*2723,表1. 目前已知的HLA等位基因數(shù)量 2002年4月_ HLA I類基因 HLA II類基因_ A座位 B座位 C座位 DR座位 DQ座位 DP座位_基因數(shù)量 250 490 119 A座位 3 22 20 B座位 378 51 106_,2. HLA多態(tài)性的生物學(xué)意義,不同等位基因的產(chǎn)物,對(duì)不同抗原的遞呈能力不同,擁有不同等位基因的個(gè)體,對(duì)不同病原體的免疫應(yīng)答能力不同,整個(gè)群體擁有各種等位基因,群體可以抗御各種病原體,3. HLA基因的遺傳特點(diǎn)：,共顯性表達(dá) 單元型遺傳 連鎖不平衡,五. MHC分子與抗原肽的相互作用,1. MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位：,錨定殘基：,共同基序：,抗原肽上與MHC結(jié)合的特定部位,抗原肽錨定位上的氨基酸殘基,某一MHC所能提呈（結(jié)合）的抗原肽，,具有相同的錨定殘基,如：,HLA-A*0201 和 HLA-B*2705,錨定位均為P2和P9,錨定殘基不同，分別為P2 L/M、P9 L/V 與 P2 R、P9 L/F,共同基序不同，分別為X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V 與X-R-X-X-X-X-X-X-L/F,pocket,2. MHC與抗原肽相互作用的特點(diǎn),專一性 包容性,如：HLA-B27 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F,同一抗原分子被不同MHC提呈的表位可以不同,六. MHC的生物學(xué)功能,1. 提呈抗原,啟動(dòng)免疫應(yīng)答,介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的成熟（陰性選擇和陽(yáng)性選擇）,決定個(gè)體的疾病易感性,調(diào)控機(jī)體免疫功能,2. 參與固有免疫應(yīng)答,補(bǔ)體基因非經(jīng)典I類基因炎癥相關(guān)基因,七. HLA與臨床,1. HLA與器官移植,組織相容性 與 HLA等位基因匹配,2. HLA異常表達(dá)與疾病,HLA II類分子的異常表達(dá)與某些自身免疫病有關(guān),HLA I類分子表達(dá)減弱或缺陷與腫瘤免疫逃逸,3. H