類風濕關(guān)節(jié)炎診療常規(guī)

2010類風濕關(guān)節(jié)炎診療指南解讀,張華,概述,類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritisRA)侵蝕性關(guān)節(jié)炎全身性自身免疫病女性多發(fā)，男女患病比例約1：3?？砂l(fā)生于任何年齡，以3050歲為發(fā)病的高峰。我國大陸地區(qū)的RA患病率約為02-04。本病表現(xiàn)為以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎。病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。尚可有發(fā)熱及疲乏等全身表現(xiàn)血清中可出現(xiàn)類風濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗體等多種自身抗體。,臨床表現(xiàn)-癥狀和體征,對稱性、持續(xù)性關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，伴有晨僵受累關(guān)節(jié)以近端指間關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)，腕、肘和足趾關(guān)節(jié)最為多見；少見頸椎、顳頜關(guān)節(jié)、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)。中、晚期的患者可出現(xiàn)手指的“天鵝頸”及“鈕扣花”樣畸形，關(guān)節(jié)強直和掌指關(guān)節(jié)半脫位，表現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)向尺側(cè)偏斜。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：皮下結(jié)節(jié)（稱為類風濕結(jié)節(jié)）、心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等受累。,臨床表現(xiàn)實驗室,1.輕至中度貧血，紅細胞沉降率(ESR)增快、C2.反應(yīng)蛋白(CRP)和血清19G、IgM、Iga升高，3.RF、抗CCP抗體、抗修飾型瓜氨酸化波形蛋白(MCV)抗體、抗P68抗體、抗瓜氨酸化纖維蛋白原(ACF)抗體、抗角蛋白抗體(AKA)或抗核周因子(APF)等多種自身抗體。這些實驗室檢查對RA的診斷和預(yù)后評估有重要意義。,臨床表現(xiàn)-影像學,1. x線檢查：雙手、腕關(guān)節(jié)以及其他受累關(guān)節(jié)的x線片對本病的診斷有重要意義。早期X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹及關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松；隨病情進展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)面破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)融合或脫位。根據(jù)關(guān)節(jié)破壞程度可將x線改變分為4期2磁共振成像(MRI)：MRI在顯示關(guān)節(jié)病變方面優(yōu)于x線，近年已越來越多地應(yīng)用到RA的診斷中。MRI可以顯示關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)初期出現(xiàn)的滑膜增厚、骨髓水腫和輕度關(guān)節(jié)面侵蝕，有益于RA的早期診斷。3超聲檢查：高頻超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)軟骨厚度及形態(tài)等，彩色多普勒血流顯像(CDFI)和彩色多普勒能量圖(CDE)能直觀地檢測關(guān)節(jié)組織內(nèi)血流的分布，反映滑膜增生的情況，并具有很高的敏感性。超聲檢查還可以動態(tài)判斷關(guān)節(jié)積液量的多少和距體表的距離，用以指導關(guān)節(jié)穿刺及治療。,診斷標準,RA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查。典型病例按1987年美國風濕病學會(ACR)的分類標準(表2)診斷并不困難，但對于不典型及早期RA易出現(xiàn)誤診或漏診。對這些患者，除RF和抗CCP抗體等檢查外，還可考慮MRI及超聲檢查，以利于早期診斷。對可疑RA的患者要定期復(fù)查和隨訪。2009年ACR和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)提出了新的RA分類標準和評分系統(tǒng)，即：至少1個關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)(臨床或超聲或MRI)；同時排除了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學RA骨破壞的改變，可診斷為RA。另外，該標準對關(guān)節(jié)受累情況、血清學指標、滑膜炎持續(xù)時間和急性時相反應(yīng)物4個部分進行評分，總得分6分以上也可診斷RA,總分6分可診斷類風濕關(guān)節(jié)炎,病情的判斷,判斷RA活動性的指標疲勞的程度、晨僵持續(xù)的時間關(guān)節(jié)疼痛腫脹的數(shù)目和程度炎性指標(如ESR、CRP)等。,臨床上可采用DAS28等標準判斷病情活動程度。此外，RA患者就診時應(yīng)對影響其預(yù)后的因素進行分析。這些因素包括病程、軀體功能障礙(如HAQ評分)、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、血清中自身抗體和HLADRlDR4是否陽性，以及早期出現(xiàn)x線提示的骨破壞等。,緩解標準,判斷RA的緩解標準有多種。下表4列出了ACR提出的RA臨床緩解的標準，但有活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的體質(zhì)量下降或發(fā)熱，則不能認為臨床緩解。,鑒別診斷,在RA的診斷中。應(yīng)注意與骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(uSpA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(Ss)及硬皮病等其他結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎鑒別。,鑒別診斷,骨關(guān)節(jié)炎：該病在中老年人多發(fā)，主要累及膝、髖等負重關(guān)節(jié)?；顒訒r關(guān)節(jié)痛加重，可有關(guān)節(jié)腫脹和積液。部分患者的遠端指間關(guān)節(jié)出現(xiàn)特征性赫伯登(Heberden)結(jié)節(jié)，而在近端指關(guān)節(jié)可出現(xiàn)布夏爾(Bouchard)結(jié)節(jié)。骨關(guān)節(jié)炎患者很少出現(xiàn)對稱性近端指問關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)受累，無類風濕結(jié)節(jié)，晨僵時間短或無晨僵。此外，骨關(guān)節(jié)炎患者的ESR多為輕度增快，而RF陰性。x線顯示關(guān)節(jié)邊緣增生或骨贅形成，晚期由于軟骨破壞出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄。,鑒別診斷,痛風性關(guān)節(jié)炎：該病多見于中年男性，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎反復(fù)急性發(fā)作。好發(fā)部位為第一跖趾關(guān)節(jié)或跗關(guān)節(jié)，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手關(guān)節(jié)。本病患者血清自身抗體陰性，而血尿酸水平大多增高。慢性重癥者可在關(guān)節(jié)周圍和耳廓等部位出現(xiàn)痛風石。銀屑病關(guān)節(jié)炎：該病以手指或足趾遠端關(guān)節(jié)受累更為常見，發(fā)病前或病程中出現(xiàn)銀屑病的皮膚或指甲病變，可有關(guān)節(jié)畸形，但對稱性指間關(guān)節(jié)炎較少，RF陰性。,鑒別診斷,強直性脊柱炎(AS)：本病以青年男性多發(fā)，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱，部分患者可出現(xiàn)以膝、踝、髖關(guān)節(jié)為主的非對稱性下肢大關(guān)節(jié)腫痛。該病常伴有肌腱端炎，HLAB27陽性而RF陰性。骶髂關(guān)節(jié)炎及脊柱的x線改變對診斷有蕈要意義。其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎：Ss及SLE等其他風濕病均可有關(guān)節(jié)受累。但是這些疾病多有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和特征性自身抗體，一般無骨侵蝕。不典型的RA還需要與感染性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和風濕熱等鑒別。,治療,RA治療的目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預(yù)后。應(yīng)強調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥和個體化治療的原則。治療方法包括一般治療、藥物治療和外科手術(shù)和其他治療等。1一般治療強調(diào)患者教育及整體和規(guī)范治療的理念。適當?shù)男菹?、理療、體療、外用藥、正確的關(guān)節(jié)活動和肌肉鍛煉等對于緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能具有重要作用。,治療,2.藥物治療21非甾體抗炎藥(NSAIDs)這類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹的作用，是臨床最常用的RA治療藥物(表5 o NSAIDs對緩解患者的關(guān)節(jié)腫痛，改善傘身癥狀有重要作用。其主要不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、肝和腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件。NSAIDs的外用制劑(如雙氯芬酸二乙胺乳膠劑、辣椒堿膏、酮洛芬凝膠、吡羅昔康貼劑等)以及植物藥膏劑等對緩解關(guān)節(jié)腫痛有一定作用，不良反應(yīng)較少，應(yīng)提倡在臨床上使用。,現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)和專家共識，NSAIDs使用中應(yīng)注意以下幾點：,注重NSAIDs的種類、劑量和劑型的個體化；盡可能用最低有效量、短療程；一般先選用一種NSAID。應(yīng)用數(shù)日至I周無明顯療效時應(yīng)加到足量。如仍然無效則再換用另一種制劑，避免同時服用2種或2種以上NSAIDs；對有消化性潰瘍病史者，宜用選擇性COX一2抑制劑或其他NSAID加質(zhì)子泵抑制劑；老年人可選用半衰期短或較小劑量的NSAID；心血管高危人群應(yīng)謹慎選用NSAID，如需使用，建議選用對乙酰氨基酚或萘普生；腎功能不全者應(yīng)慎用NSAIDs；注意血常規(guī)和肝腎功能的定期監(jiān)測。,改善病情抗風濕藥(DMARDs),該類藥物較NSAIDs發(fā)揮作用慢，大約需1_6個月，故又稱慢作用抗風濕藥(SAARDs o這些藥物不具備明顯的止痛和抗炎作用，但可延緩或控制病情的進展。常用于治療RA的DMARDs。1甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：口服、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或靜脈注射均有效，每周給藥1次。必要時可與其他DMARDs聯(lián)用。常用劑量為7520 mg周。常見的不良反應(yīng)有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹及肝損害，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制。偶見肺間質(zhì)病變。是否引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育能力尚無定論。服藥期間應(yīng)適當補充葉酸，定期查血常規(guī)和肝功能。2柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)：可單用于病程較短及輕癥RA，或與其他DMARDs聯(lián)合治療病程較長和中度及重癥患者。一般服用48周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)?？擅看慰诜?50500 mg開始，每日3次，之后漸增至750 mg，每Et 3次。如療效不明顯可增至每日3 g。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶增高，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者慎用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能、腎功能。,治療-,3來氟米特(1eftunomide。LEF)：劑量為1020 mgd，口服。主要用于病程較長、病情重及有預(yù)后不良因素的患者。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和白細胞下降等。因有致畸作用，故孕婦禁服。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。4抗瘧藥(antimalarials)：包括羥氯喹和氯喹兩種?？蓡斡糜诓〕梯^短、病情較輕的患者。對于重癥或有預(yù)后不良因素者應(yīng)與其他DMARDs合用。該類藥起效緩慢，服用后2_3個月見效。用法為羥氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。前者的不良反應(yīng)較少，但用藥前和治療期間應(yīng)每年檢查1次眼底，以監(jiān)測該藥可能導致的視網(wǎng)膜損害。氯喹的價格便宜，但眼損害和心臟相關(guān)的不良反應(yīng)(如傳導阻滯)較羥氯喹常見，應(yīng)予注意。,5.青霉胺(D-penicillamine，Dpen)：250500 m州，口服。一般用于病情較輕的患者，或與其他DMARDs聯(lián)合應(yīng)用于重癥RA。不良反應(yīng)有惡心、厭食、皮疹、口腔潰瘍、嗅覺減退和肝腎損害等。治療期間應(yīng)定期查血、尿常規(guī)和肝和腎功能6.金諾芬(auranofin)：為口服金制劑，初始劑量為3 mtCd，2周后增至6 m州維持治療?？捎糜诓煌宄潭鹊腞A，對于重癥患者應(yīng)與其他DMARDs聯(lián)合使用。常見的不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、口腔炎、肝和腎損傷、白細胞減少，偶見外周神經(jīng)炎和腦病。應(yīng)定期查血、尿常規(guī)及肝。腎功能。,7.硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)：常用劑量為l一2mgkg-hd一，一般100150 mgCd。主要用于病情較重的RA患者。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、脫發(fā)，皮疹、肝損害、骨髓抑制，可能對生殖系統(tǒng)有一定損傷，偶有致畸。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。8.環(huán)孢索A(cyclosporin A，CysA)：與其他免疫抑制劑相比，Cys A的主要優(yōu)點為很少有骨髓抑制，可用于病情較重或病程長及有預(yù)后不良因素的RA患者。常用劑量13mgkg-d一。主要不良反應(yīng)有高血壓、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、齒齦增生及多毛等。不良反應(yīng)的嚴重程度、持續(xù)時間與劑量和血藥濃度有關(guān)。服藥期間應(yīng)查血常規(guī)、血肌酐和血壓等。9.環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：較少用于RA。對于重癥患者，在多種藥物治療難以緩解時可酌情試用。主要的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。,臨床上對于RA患者應(yīng)強調(diào)早期應(yīng)用DMARDs。病情較重、有多關(guān)節(jié)受累、伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)或早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞等預(yù)后不良因素者應(yīng)考慮2種或2種以上DMARDs的聯(lián)合應(yīng)用。主要聯(lián)合用藥方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2種或3種聯(lián)合，亦可考慮環(huán)孢素A、青霉胺等與上述藥物聯(lián)合使用。但應(yīng)根據(jù)患者的病情及個體情況選擇不同的聯(lián)合用藥方法。,生物制劑,可治療RA的生物制劑主要包括腫瘤壞死因子(TNF-）拮抗劑、白細胞介素(IL)一l和IL-6拮抗劑、抗CD20單抗以及T細胞共刺激信號抑制劑等。1 .TNF-拮抗劑：該類制劑主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)。與傳統(tǒng)DMARDs相比，TNFa拮抗劑的主要特點是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。依那西普的推薦劑量和用法是25 m日，次，皮下注射，每周2次或50 mg qw，每周1次。英夫利西單抗治療RA的推薦劑量為3 mgkg-h次一，第0、2、6周各1次，之后每48周1次。阿達木單抗治療RA的劑量是40 mg次，皮下注射，每2周1次。這類制劑可有注射部位反應(yīng)或輸液反應(yīng)，可能有增加感染和腫瘤的風險，偶有藥物誘導的狼瘡樣綜合征以及脫髓鞘病變等。用藥前應(yīng)進行結(jié)核篩查，除外活動性感染和腫瘤。,2 .IL一6拮抗劑(tocilizumab)：主要用于中重度RA，對TNFa拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者可能有效。推薦的用法是410 m以g，靜脈輸注，每4周給藥1次。常見的不良反應(yīng)是感染、胃腸道癥狀、皮疹和頭痛等。3. IL_l拮抗劑：阿那白滯素(anakinra)是目前唯一被批準用于治療RA的IL-1拮抗劑。推薦劑量為100 mg,d，皮下注射。其主要不良反應(yīng)是與劑量相關(guān)的注射部位反應(yīng)及可能增加感染概率等。4.抗CD20單抗：利妥昔單抗(rituxiaIIIb)的推薦劑量和用法是：第一療程可先予靜脈輸注5001000 mg，2周后重復(fù)1次。根據(jù)病情可在612個月后接受第2個療程。每次注射利妥昔單抗之前的半小時內(nèi)先靜脈給予適量甲潑尼龍。利妥昔單抗主要用于TNF-a拮抗劑療效欠佳的活動性RA。常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，靜脈給予糖皮質(zhì)激素可將輸液反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重度降低。其他不良反應(yīng)包括高血壓、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、關(guān)節(jié)痛等，可能增加感染概率。5. CTLA4一Ig：阿巴西普(abatacept)用于治療病情較重或TNFa拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者。根據(jù)患者體質(zhì)量不同，推薦劑量分別是：500 mg(100 kg)，分別在第O、2、4周經(jīng)靜脈給藥，每4周注射1次。主要的不良反應(yīng)是頭痛、惡心，可能增加感染和腫瘤的發(fā)生率。,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)能迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀。在重癥RA伴有心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的患者，可給予短效激素，其劑量依病情嚴重程度而定。針對關(guān)節(jié)病變，如需使用，通常為小劑量激素(潑尼松75 m州)僅適用于少數(shù)RA患者。,激素可用于以下幾種情況：伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA。不能耐受NSAIDs的RA患者作為“橋梁”治療。其他治療方法效果不佳的RA患者。伴局部激素治療指征(如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射)。激素治療RA的原則是小劑量、短療程。使用激素必須同時應(yīng)用DMARDs。在激素治療過程中，應(yīng)補充鈣劑和維生素D。關(guān)節(jié)腔注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，但過頻的關(guān)節(jié)腔穿刺可能增加感染風險，并可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。,植