藥物效應(yīng)動力學(xué).doc

此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系網(wǎng)站刪除第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）簡稱藥效學(xué)，是研究藥物對機(jī)體作用及作用機(jī)制的科學(xué)，為指導(dǎo)臨床合理用藥、防治疾病提供理論依據(jù)。第一節(jié) 藥物的基本作用藥物作用（drug action） 指始發(fā)作用，側(cè)重機(jī)制；藥理效應(yīng)（pharmacological effect） 指機(jī)能改變，強(qiáng)調(diào)結(jié)果。例如： Ad（+）支氣管平滑肌2R 舒張支氣管藥物作用和藥理效應(yīng)可以相互通用，通常以效應(yīng)替代作用。一、藥物作用的性質(zhì)與類型（一）藥物作用的性質(zhì)1調(diào)節(jié)功能：改變興奮性1）興奮：增強(qiáng)機(jī)體原有生理功能與生化代謝的作用。2）抑制：減弱機(jī)體原有生理功能與生化代謝的作用。機(jī) 體 狀 態(tài)麻痹 抑制 正 常 興奮 亢進(jìn)| | | |病態(tài) 病態(tài)興奮藥（尼可剎米）呼吸抑制 驚厥抑制藥（苯巴比妥）可見：興奮藥和抑制藥在適量范圍內(nèi)有治療意義，但過量會導(dǎo)致不良后果。2抗病原體及抗腫瘤 化學(xué)治療3補(bǔ)充不足 補(bǔ)充治療（二）藥物作用的類型1藥物作用范圍（部位）局部作用（local action）藥物無需吸收在用藥部位發(fā)揮的直接作用。吸收作用（absorptive action），又稱全身作用或系統(tǒng)作用藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機(jī)體各個部位發(fā)生的作用。鑒別點(diǎn)：所產(chǎn)生的作用有無借助血液循環(huán)。2藥物作用方式（先后）原發(fā)作用（primary action，直接作用）藥物在所分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用。繼發(fā)作用（secondary action，間接作用）由直接作用引發(fā)的其它作用。例如：NE：升高血壓直接作用；減慢心率間接作用。二、藥物作用的選擇性與特異性1藥物作用的選擇性（selectivity）藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)范圍的專一或廣泛程度。影響因素：藥物分布、組織生化功能、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、組織親和力等。意義：1）是藥物分類的基礎(chǔ)2）臨床選擇用藥的依據(jù)藥物選擇性高，應(yīng)用針對性較強(qiáng)，副作用較少，但應(yīng)用范圍較窄；藥物選擇性低，應(yīng)用針對性不強(qiáng)，副作用較多，但應(yīng)用范圍較廣。2藥物作用的特異性（specificity）通過專一性化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)。專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。三、藥物作用的兩重性（重點(diǎn)）藥物作用的兩重性用藥目的用藥結(jié)果有益（利）治療作用符合達(dá)到防治效果有害（弊）不良反應(yīng)不符合帶來痛苦、不適或危害1治療作用（therapeutic action）：凡符合用藥目的或達(dá)到防治疾病效果的作用。根據(jù)用藥目的的不同分為對因治療（etiological treatment）消除致病因子、根治對癥治療（symptomatic treatment）改善癥狀、減輕痛苦對因治療與對癥治療的關(guān)系一般而言，對因治療比對癥治療重要，但癥狀危急時首先對癥處理。原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本；標(biāo)本兼治。2不良反應(yīng)（adverse reaction）：凡不符合用藥目的并給患者帶來不適、痛苦或危害的反應(yīng)。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為藥物引起的人體器官、組織功能或結(jié)構(gòu)損害而較難恢復(fù)，并有臨床過程的疾病，稱為藥源性疾?。╠rug-induced disease）1）副作用（side reaction）藥物在治療量時，機(jī)體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。藥物在治療量時與治療作用同時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的藥物固有的作用，其危害較輕，可恢復(fù)，可以預(yù)知和預(yù)防，是由于藥物選擇性低造成的，與治療作用可相互轉(zhuǎn)化。例：阿托品 松弛平滑肌 緩解胃腸絞痛；口干為副作用。抑制腺體分泌 麻醉前給藥；排尿困難為副作用。2）毒性反應(yīng)（toxic reaction）藥物劑量過大或用藥過久時，機(jī)體發(fā)生的損害性反應(yīng)。產(chǎn)生原因：劑量過大，用藥時間過長，機(jī)體敏感性過高。有急性毒性和慢性毒性的方式，其危害較大，應(yīng)當(dāng)積極防治，必要時減停和換用藥物。毒性反應(yīng)機(jī)制與治療作用機(jī)制可有性質(zhì)的差別。致畸（teratogenesis）、致突變（mutagenesis）、致癌（carcinogenesis），通稱為“三致作用”，可視為慢性毒性，與影響基因、遺傳物質(zhì)有關(guān)。妊娠早期應(yīng)禁用或慎用藥物。3）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction；過敏反應(yīng)，hypersensitive reaction）機(jī)體接受藥物刺激后出現(xiàn)與藥理作用無關(guān)的病理性免疫反應(yīng)。與藥物劑量大小無關(guān)，與過敏體質(zhì)有關(guān)，發(fā)生于少數(shù)個體。4）后遺效應(yīng)（residual effect）停藥后機(jī)體血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類催眠醒后的頭暈、乏力。血藥濃度催眠閾濃度后遺效應(yīng)時 間5）繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）又稱治療矛盾，由于治療效應(yīng)所帶來的不良后果。如二重感染：廣譜抗生素長期口服導(dǎo)致腸道敏感菌被殺抑，不敏感菌或耐藥菌（病原體）大量增殖，菌群共生平衡破壞從而繼發(fā)的感染。6）特異質(zhì)反應(yīng)（idiocrasy）機(jī)體因遺傳學(xué)異常對藥物出現(xiàn)的特殊反應(yīng)。產(chǎn)生原因：先天性遺傳異常。反應(yīng)與常人有量或質(zhì)的差異。7）撤藥反應(yīng)（withdrawal reaction）長期用藥后突然停藥，原有疾病癥狀加劇的現(xiàn)象，又稱為反跳反應(yīng)（rebound reaction）。停藥時應(yīng)逐漸減量、緩慢停藥。8）藥物依賴性（drug dependence）藥物長期與機(jī)體相互作用，引起機(jī)體在生理功能、生化過程和（或）形態(tài)學(xué)發(fā)生特異性、代償性和適應(yīng)性改變的特性，停止用藥可導(dǎo)致機(jī)體的不適和（或）心理上的渴求?？煞譃榫褚蕾囆裕╬sychic dependence；心理依賴性，psychological dependence）和軀體依賴性（physical dependence；成癮性，addiction）。成癮者中斷用藥，可致戒斷癥狀（abstinence syndrome）。具有依賴性特性的藥物主要包括麻醉藥品和精神藥品，必須嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)法規(guī)管理與使用，避免藥物濫用（drug abuse）?！緞┝颗c不良反應(yīng)的關(guān)系】低于閾濃度治療量時中毒量與劑量大小無關(guān)后遺效應(yīng)副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)四、藥物的構(gòu)效關(guān)系（了解）構(gòu)效關(guān)系（structure activity relationship）藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系。1結(jié)構(gòu)類似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生激動作用。取代基團(tuán)漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，乃至變成部分激動劑或拮抗劑。2立體構(gòu)象相似可有相似作用。3光學(xué)異構(gòu)體，藥理作用不全相同?？捎辛康牟町?，如抗炎作用S-萘普生為R-萘普生的28倍?？捎匈|(zhì)的差異，如左旋體的奎寧抗瘧，右旋體的奎尼丁抗心律失常。五、藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系（重點(diǎn)）1量效關(guān)系（dose-effect relationship）藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系。規(guī)律：多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)作用強(qiáng)度隨劑量增加而增強(qiáng)。特點(diǎn)：兩者并非簡單的直線關(guān)系。最小有效量（minimal effective dose；閾劑量，threshold dose）剛好引起藥理效應(yīng)的劑量。最小中毒量（minimum toxic dose）剛好引起輕度中毒的劑量。耐量：不引起死亡的最大用量。致死量（lethal dose）：引起死亡的劑量。極量（maximum dose，最大治療量）能引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量。治療量（therapeutic dose，常用量）比最小有效量大，比極量小的劑量范圍。效應(yīng)致死作用中毒作用有效作用無作用2量效曲線劑量常用量安 全 范 圍最小中毒量極量最小有效量耐量最小致死量 無效量 | 有效量 | 中毒量 |致死量1）量效曲線的分類（1）量反應(yīng)量效曲線藥物的效應(yīng)指標(biāo)在原有基礎(chǔ)上可用數(shù)量增減表示者，如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖。決定效應(yīng)的要素是劑量。（2）質(zhì)反應(yīng)量效曲線藥物的效應(yīng)指標(biāo)以全或無即陽性或陰性表示者，如：存活與死亡，驚厥與不發(fā)生驚厥，催眠與不發(fā)生催眠。決定效應(yīng)的因素主要是個體反應(yīng)差異性。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量效曲線的比較量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)通過同一個體，即可獲得連續(xù)的量效曲線。通過群體測試，獲得頻數(shù)分布，經(jīng)累加獲得量效曲線。當(dāng)劑量取對數(shù)值時，曲線都呈近似兩端對稱的S型，對稱點(diǎn)位于50%Emax或ED50TD50LD50?？拷鼘ΨQ點(diǎn)處量效關(guān)系呈直線關(guān)系，即該段范圍內(nèi)效應(yīng)百分率比與對數(shù)劑量呈正比關(guān)系。2）量效曲線的參數(shù)（1）效價（potency，效價強(qiáng)度）引起等效反應(yīng)（一般采用50%Emax）的相對劑量或濃度。等效劑量或濃度越小，其效價越高。（2）效能（efficacy）表示藥物所能達(dá)到的最大效應(yīng)（maximal effect，Emax）。在受體作用機(jī)制中，效價反映藥物與受體親和力的大??；效能反映藥物對受體內(nèi)在活性的大小。兩者關(guān)系：不確定。效能高比效價高的藥物更具臨床意義效應(yīng)如右圖 B A C D效價強(qiáng)度： abcd a b c d效能： BA=DC劑量【評價藥物安全性的指標(biāo)】1治療指數(shù)（therapeutic index，TI）：半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）和半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）的比值。即TI=LD50ED50。通常要求TI3。2安全指數(shù)（safety index，SI）5%致死量與95%有效量的比值。即SI = LD5ED95。3安全界限（safety margin）安全界限=（LD1 - ED99）ED99100%。4安全范圍：（margin of safety）藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離；或5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）之間的距離。上述指標(biāo)，其值（比值、區(qū)間）越大，則藥物越安全。左圖示安全性比較治療指數(shù)：AB斜率： AB安全性： AB第二節(jié) 藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制或稱機(jī)理、原理（mechanism of action；principle of action），指藥物在何處起作用及如何起作用。研究藥物的作用機(jī)制，對提高療效、防止不良反應(yīng)及開發(fā)新藥等都有重要意義。藥物的作用機(jī)制可分為藥物作用的受體機(jī)制和非受體機(jī)制。作用機(jī)制的分布示意圖一、受體機(jī)制（一）受體理論1占領(lǐng)學(xué)說2備用受體學(xué)說3速率學(xué)說4變構(gòu)學(xué)說5能動受體學(xué)說（二）受體的概念受體（receptor）是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性地與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞信息并產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受點(diǎn)（receptor-site）受體上與配體特異性結(jié)合的部位。配體（ligand）能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。內(nèi)源性配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)外源性配體：藥物D + R = DR E（三）受體的特性1特異性（specificity）2變異性（multiple-variation）3敏感性（sensitivity）4飽和性（saturality）5可逆性（reversibility）（四）作用于受體的藥物分類1親和力（affinity，親合力）藥物與受體結(jié)合的能力。效價強(qiáng)度的決定因素。2內(nèi)在活性（intrinsic activity；效應(yīng)力，efficacy）藥物本身內(nèi)在固有的，激動受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。藥物作用性質(zhì)及最大效應(yīng)的決定因素。類 別親和力內(nèi)在活性受體激動藥（agonist）較強(qiáng)較強(qiáng)受體拮抗藥（antagonist）較強(qiáng)無come across （偶然）遇見；碰見受體部分激動藥（partial agonist）billy-goat n. 公山羊較強(qiáng)souvenir n. 紀(jì)念品較弱conclude vt. & vi. 結(jié)束；推斷出【單獨(dú)存在】（假設(shè)）fulfilling adj. 令人滿意的；令人愉快的激動藥，有較強(qiáng)的激動受體效應(yīng)；translator n. 譯員；翻譯部分激動藥，有較弱的激動受體效應(yīng)。該效應(yīng)與內(nèi)源性配體激動同一受體的效應(yīng)性質(zhì)相同。拮抗藥，無受體激動效應(yīng)?！竟泊妗浚ㄅc臨床應(yīng)用相符；內(nèi)源性配體與受體事先共存）級別較高的激動藥與內(nèi)源性配體激動藥增強(qiáng)效應(yīng)。部分激動藥與激動藥內(nèi)源性配體ring up 給打電話部分激動藥表現(xiàn)為兩重性：小劑量激動，大劑量拮抗。拮抗藥與激動藥內(nèi)源性配體approve vt. 贊成；認(rèn)可；批準(zhǔn)拮抗藥阻斷或削弱激動藥內(nèi)源性配體的效應(yīng)。Toronto n. 多倫多（加拿大城市）廣義的受體激動劑包括外源性的受體激動藥和內(nèi)源性配體；受體拮抗劑一般為外源性的受體拮抗藥。受體阻斷藥 = 受體阻滯藥 = 受體拮抗藥效應(yīng)比較（假設(shè)等劑量，相同親和力）激動劑激動劑部分激動劑拮抗劑激動劑部分激動劑拮抗劑（五）受體的調(diào)節(jié)1受體脫敏（receptor desensitization）指長期使用激動藥，或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度高，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如脫敏只涉及受體密度的下降，稱為受體的下調(diào)（down- regulation）。臨床意義：出現(xiàn)耐受。2受體增敏（receptor hypersensitization）指長期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度低，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如增敏只涉及受體密度的上升，稱為受體的上調(diào)（up-regulation）。臨床意義：停藥反跳。二、非受體機(jī)制1理化反應(yīng)非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān)，而與藥物理化性質(zhì)有關(guān)。如：（1）滲透壓作用 硫酸鎂導(dǎo)瀉，甘露醇脫水（2）脂溶作用 全麻藥對CNS的麻醉作用（3）影響pH 抗酸藥治療潰瘍（弱堿性化合物，中和胃酸）（4）絡(luò)合作用 絡(luò)合劑解除