甲強龍在急診中的應用ppt課件

甲強龍在急診中的應用上海市瑞金醫(yī)院急診科陸一鳴 目錄 糖皮質激素的作用機制甲強龍在ARDS病人中的應用甲強龍在急性脊髓損傷患者中的應用皮質激素在感染性休克中的應用 糖皮質激素的藥理作用 抗炎作用免疫抑制作用抑制脂質過氧化作用增強對應激的抵抗力血液和造血系統(tǒng)中樞神經系統(tǒng)骨骼肌其他 磷脂花生四烯酸 磷脂酶A2 脂氧化酶環(huán)氧化酶 白三烯前列腺素 NSAID s COXI COXII 保護性PG 致炎癥PG 抗炎作用的模式 甲強龍 皮質激素受體 熱休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE GRE 激素反應靶基因 X 細胞因子誘導型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶 2 COX 2 磷脂酶A2NK2 受體內皮素 1 脂皮素 1 受體內核酶中性肽鏈內切酶 GCS GRE糖皮質激素反應分子 BarnesPJ AmRevRespirDis1990 糖皮質激素的抗炎作用機制 多環(huán)節(jié)炎癥抑制作用減少白細胞聚集 抑制炎癥反應抑制組胺和各種炎性介質的釋放減少毛細血管的通透性穩(wěn)定溶酶體膜 抑制水解酶的釋放松馳支氣管平滑肌增強傳統(tǒng)的支氣管擴張劑的效果 糖皮質激素的抗炎作用 糖皮質激素的免疫抑制作用 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理阻礙原始淋巴細胞的轉化 破壞淋巴細胞抑制淋巴因子所引起的炎癥反應 與某些實驗動物 大鼠和小鼠 相比 皮質醇激素對人類的淋巴系統(tǒng)沒有影響 對血細胞的遷移以及某些淋巴細胞株有一定的作用 它們最重要的作用是抗炎癥效應 然而 其他一些文獻提到其對白細胞可能的直接效應 強的松龍免疫抑制效應的抗白血病特性 中性粒細胞單核細胞 淋巴細胞嗜堿性粒細胞 糖皮質激素的免疫抑制作用 脂質過氧化 作用于CNS細胞 脂質雙分子層 膜蛋白 膽固醇 來自Hb的金屬離子 氧自由基 細胞膜不可逆損傷 糖皮質激素的抑制脂質過氧化作用 脂質雙分子層 膽固醇 膜蛋白 氧自由基 插入細胞膜以及對抗自由基的保護作用 即刻作用是必須的 糖皮質激素的抑制脂質過氧化作用 甲強龍 糖皮質激素增強對應激的抵抗力 增加血管對血管活性物質的反應性 升高血壓增加腎上腺素受體的表達提高血糖水平 使機體有足夠能量對抗應激 糖皮質激素對血液與造血系統(tǒng)的作用 降低外周血單核細胞 淋巴細胞 嗜酸性和嗜堿性粒細胞數(shù)刺激骨髓造血功能 增加紅細胞 血小板和多核白細胞數(shù)增加血紅蛋白 纖維蛋白含量和縮短凝血時間 糖皮質激素的其他作用 中樞神經系統(tǒng) 提高興奮性 出現(xiàn)欣快 失眠 可誘發(fā)精神失常骨骼肌 缺乏時產生肌萎縮 過量則導致類固醇肌病其他 促進胃酸和胃蛋白酶分泌 糖皮質激素 急性脊髓損傷 膿毒血癥休克 ARDS 糖皮質激素在急診的應用 其他急診疾病 甲強龍在其它急診疾病中的應用 哮喘危象變態(tài)反應和過敏性休克急性腎上腺功能不全甲狀腺機能減退 粘液水腫性昏迷多發(fā)性硬化 MS 急性發(fā)作和并發(fā)急性視神經炎急性感染性多神經炎急性特發(fā)性面癱急性血小板減少性紫癜急性嬰兒喉氣管支氣管炎在腫瘤中的廣泛應用 急性腫瘤壓迫綜合征 高鈣血癥和溶血性貧血 骨髓增生低下 感染綜合癥 等等 甲強龍在ARDS病人中的應用 AcuteRespiratoryDistressSyndrome急性呼吸窘迫綜合征同義詞休克肺急性肺損傷 ALI A 不是成人的意思 ARDS 心功能正常的病人出現(xiàn) 急性呼吸功能衰竭伴滲出性肺水腫低氧血癥 血液中O2 病情進展導致纖維化常在下列情況下發(fā)生 直接導致肺部組織損傷肺炎 X線 藥物 誤吸 感染 煙霧 胸部損傷 肺外原因燒傷 休克 創(chuàng)傷 嚴重感染 脂肪栓塞 人工通氣 ARDS的定義 ARDS 炎癥期多種細胞因子活化 TNF IL 1 纖維增生期肺細胞 纖維原細胞增生 IL 6和 或IL 8誘導下 最后為纖維化期膠原纖維大量積聚預后死亡率可高達70 是一種病情發(fā)展迅速的綜合征 ARDS的分期 基于糖皮質激素具有多種抗炎特性的認識 抑制TNF 以及IL 1的產生 膜穩(wěn)定作用 滅活補體級聯(lián)反應 由上述特性推測 危重病人 感染性休克 ARDS 使用糖皮質激素可能獲益 激素作用原理 增加心搏出量 減少周圍血管阻力 保護細胞膜的完整性 阻止肺栓塞 上世紀70年代ARDS治療策略 臨床研究 靜脈使用甲強龍預防或治療早期ARDS病人 給藥方法 短期 48h 大劑量靜脈給予甲強龍 30mg kg 每6小時一次 結果 甲強龍未能改善肺功能 且增加了病人的感染率 結論 本研究不支持對ARDS早期病人使用甲強龍 Weigeltetal Arch Surg 1985 早期使用皮質激素治療呼吸衰竭 上世紀80年代ARDS治療策略 新目標 通過長期給予適當劑量的甲強龍以抑制確診ARDS病人的晚期自身免疫反應 治療的第1天 發(fā)生ARDS后的第7天 給藥方法 負荷劑量 2mg kg沖擊式靜注給藥第1 14天 2mg kg 天 0 5mg kg 每6小時一次 第15 21天 1mg kg 天 0 25mg kg 每6小時一次 第22 28天 0 5mg kg 天 0 125mg kg 6小時一次 第29 30天 0 25mg kg口服 天一次第31 32天 0 125mg kg口服 天一次結果 肺損傷指數(shù) LIS 多臟器功能不全 MODS 評分 病死率以及院內感染發(fā)生率均下降 Medurietal Jama1998 長期使用甲強龍治療難治性ARDS病人療效研究 前瞻性 隨即 雙盲 安慰劑對照臨床研究 上世紀90年代ARDS治療策略 甲強龍長療程對ARDS的療效 Meduri 背景 目前尚無能顯著改善急性呼吸窘迫綜合征 ARDS 病程的有效藥物治療方案 ARDS的病死率仍在50 以上 目的 確定長療程甲潑尼龍 甲強龍 治療對難治性ARDS患者肺功能及病死率的影響 設計 隨機 雙盲 安慰劑 對照試驗 地點 4個醫(yī)學中心的內科加強監(jiān)護病房 MICU 參加者 24例重癥ARDS患者 呼吸衰竭第7天時肺損傷評分 LIS 無改善者 藥物干預 16例患者接受甲潑尼龍 甲強龍 治療 8例接受安慰劑 甲潑尼龍 甲強龍 的起始劑量為每天2mg kg 連續(xù)用藥32天 4例患者治療10天 LIS評分改善不及1分 被單盲轉至另一組治療 主要預后指標 主要肺功能改善率及病死率 次要預后指標為多器官功能障礙綜合征 MODS 及院內感染的改善 甲強龍長療程治療對ARDS的療效 結果 結果 第10天時 甲強龍治療組 與第5天相比 肺損傷指數(shù)顯著下降 p 0 001 與第5天相比 氧合指數(shù) PaO2 FIO2 明顯改善 p 0 01 與第7天相比 多臟器功能不全評分MODS顯著下降 p 0 001 所有使用甲強龍治療的病人沒有一例換用安慰劑進行治療 結果 第10天時 安慰劑組 在治療的前10天中 各指標均未有明顯改善 LIS PaO2 FIO2 MODS 2例病人病情無改善并死亡 1例病情改善并存活 1病人病情有改善 后脫離本研究 最終死亡 4例病人換用了甲強龍進行治療 其中2例病人LIS指數(shù)得以改善 后換用甲強龍的病例死亡率明顯高于研究開始即使用甲強龍的病例 院內感染 整個住院和機械通氣治療期間 甲強龍治療組的院內感染率沒有明顯升高 甲強龍顯著改善肺功能及MODS評分 甲潑尼龍 甲強龍 安慰劑 43210 135710 LIS 3002001000 135710 PaO2 FiO2 試驗天數(shù) 試驗天數(shù) 3210 135710 MODS評分 試驗天數(shù) P 0 01P 0 001 FiO2 吸入氧分數(shù)LIS 肺損傷評分MODS 多臟器功能障礙綜合征評分 甲強龍顯著改善試驗第10天時各觀察指標 數(shù)據表示為絕對值或均值SEM NA 未比較 FiO2 吸入氧分數(shù) MODS 多器官功能障礙綜合征感染次數(shù)除以治療天數(shù) 乘以100 甲強龍顯著提高ARDS患者的生存率 ICU 加強監(jiān)護病房 ARDS 急性呼吸窘迫綜合征 NA 未比較 MODS 多器官功能障礙綜合征 甲強龍具有良好的安全性 數(shù)據以例數(shù) 表示 除了血紅蛋白比試驗起始時降低 0 20g L外 P 0 03 其余各項兩組無統(tǒng)計學差異 甲強龍長療程治療對ARDS的療效 長療程甲潑尼龍 甲強龍 可改善ARDS患者的肺損傷和MODS評分并降低病死率 給藥方法 負荷劑量 2mg kg沖擊式靜注給藥第1 14天 2mg kg 天 0 5mg kg 每6小時一次 第15 21天 1mg kg 天 0 25mg kg 每6小時一次 第22 28天 0 5mg kg 天 0 125mg kg 6小時一次 第29 30天 0 25mg kg口服 天一次第31 32天 0 125mg kg口服 天一次 應在纖維化的終末期前開始進行甲強龍治療 長療程甲強龍可抑制難治性ARDS病人全身炎癥反應 病人存在控制炎癥反應的內源性糖皮質激素不足ARDS病人存在全身炎癥誘導的周圍組織對糖皮質激素抵抗糖皮質激素和細胞糖皮質激素受體間藕連能力下降以上證據表明這類病人存在內源性糖皮質激素分泌不足 炎癥又導致免疫細胞對糖皮質激素存在抵抗 Meduri2002 Am J Respir Crit CareMed 165 7 983 991 核因子 B NF B 和糖皮質激素受體 GR 對炎癥反應的調節(jié)作用恰恰相反 NF B具有促進炎癥發(fā)生的作用 GR 有助于抑制炎癥反應 炎癥前 抗炎癥級聯(lián)反應 刺激因子 TNF p65 p50 I B p65 p50 I B mRNA TNF IL1 IL6 炎癥前級聯(lián) NF B 炎癥 平衡 圖例 刺激因子 蛋白酶降解I B 激活NF B 轉導 產生mRNA 產生細胞因子 失活的NF B 激活的NF B p65 p50 mRNA GR GC NF B失活 I B IL10 抗炎癥級聯(lián)GR 平衡 糖皮質激素或氫化可的松 圖例 皮質激素 活化糖皮質激素受體 使 GR NF B 復合物失活 轉導 產生mRNA 產生I B和IL10 通過I B使NF B失活 IL10封閉作用 使I B降解 I B 炎癥得到控制 2002年出版的Meduri s研究是對1998年出版的24例病人臨床研究中的17病人進行的體外研究 Medurietal Jama1998 長期使用甲強龍治療難治性ARDS病人療效研究 1998臨床情況16例使用甲強龍 8例使用安慰劑 2 16 5 8 2002理論解釋11例使用甲強龍 6例使用安慰劑 主要觀察指標 肺損傷指數(shù) LIS 死亡率 次要觀察指標 MODS評分 院內感染情況 血漿TNF IL1 IL6 IL10 皮質醇 ACTH NF BandI B 等 盡早 足量使用甲強龍可預防急性成人呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生 92位嚴重創(chuàng)傷病人均接收標準急救治療 其中47人還接收甲強龍治療 30mg kgIV 4小時后重復一次 C J VANDERMERWE A F LOUW D WELTHAGEN H S SCHOEMAN Adultrespiratorydistresssyndromeincasesofseveretrauma theprophylacticvalueofmethylprednisolonesodiumsuccinate SAftMedJ1985 67 279 284 甲強龍的一個突出和重要的作用是增加心博出量和減少周圍血管阻力 使心肺功能迅速得到調整 成人呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生率 30 20 10 使用組 未用組 6 4 24 5 P 0 05 甲強龍在急性脊髓損傷 ASCI 病人中的應用 中國的創(chuàng)傷及ASCI 創(chuàng)傷增多 交通意外 暴力事件急診醫(yī)生與骨科專家共同面對日益增加的ASCI無法獲取政府或專業(yè)學會來源的統(tǒng)計數(shù)字因地理 交通等狀況導致地域間 醫(yī)院間病例數(shù)差異很大 LateralCervicalSpineRadiograph IncompleteVisualization 急診醫(yī)師與ASCI 幾乎首先接觸每一例ASCI患者 從現(xiàn)場 急救車 急診科 EMS 治療目的 生命支持 緩解痛苦 功能保護 遠期后果急診醫(yī)師的臨床實踐與患者的生命和生存狀態(tài) 質量休戚相關 EmergencyMedicalServices EMS 可能預防的神經學損害 初始未能識別 沒有特別查體或被其他損害掩蓋SCI的繼發(fā)效應發(fā)生 包括水腫和 或缺血不適當?shù)难鹾虾?或低血壓加重初始SCI不適當?shù)募棺抵苿蛹又爻跏糞CI SelekiBR etalAustralianandNewZealandJofSurgery56 567 76ToscanoJParaplegia26 143 50 急性脊髓損傷 繼發(fā)損傷 動物實驗 脊髓損傷3 4小時后會出現(xiàn)中央出血壞死 很快發(fā)展成在損傷部位出血然后具高脂含量的神經細胞膜自我破壞 脂質過氧化過程 DatafromPNUfile 繼發(fā)脊髓損害 醫(yī)生經常認為大部分脊髓損害發(fā)生在損害當時 但它的確可以繼發(fā)于初始損傷與急診醫(yī)師最為相關的工作是最大限度地預防和減輕繼發(fā)損害 YoungWJofEmergencyMedicine11 13 22 繼發(fā)脊髓損害 不適當?shù)牟僮魇址ㄐ⌒牡牟僮魇址梢灶A防脊髓損害的加重非常重要的假定 認為有脊髓損傷因而時刻保護它 直到該診斷被排除低氧血癥和低血壓對損傷的急性反應水腫 出血 損傷神經元釋放代謝性活性物質 YoungWJofEmergencyMedicine11 13 22 脊髓損作的病理生理變化 急性CNS損傷的病理生理變化很快 伴水腫 明顯缺血和組織結構改變1不使用任何藥物傷后12 14小時仍然能夠逆轉這些已經發(fā)生的變化 改善預后2 1 BraughlerJM等 JNeurosurg 1985 62 8062 高立達 陳東 國外醫(yī)學神經病學神經外科學分冊 1994 21 2 P88 91 甲潑尼龍的作用機理 提高神經元中酶的活性抑制脂質水解作用 穩(wěn)定細胞膜抑制鈣離子介導的神經元絲的水解 減緩細胞衰亡促進神經原興奮和突觸的傳遞脊髓微血管滲透性的保護 細胞膜脂質雙分子層斷裂 產生自由基 脂質過氧化 甲強龍可以保護細胞不受進一步破壞 甲潑尼龍的作用機理 動物實驗發(fā)現(xiàn) 當有氧環(huán)境轉為無氧環(huán)境時 過氧化物和氫氧根的產生能促進脂質過氧化 研究發(fā)現(xiàn)在不同實驗中大劑量的甲強龍都具有抗氧化 抑制脂質過氧化的作用 以上發(fā)現(xiàn)刺激了人們開始NASCIS研究 NationalAcuteSpinalCordInjuryStudy 甲強龍 為什么 甲潑尼龍急性脊髓損傷的臨床研究 NASCISIJAMA1984 251 45 52NASCISIIThenewEnglandJournalofMedicine1990 332 20 1405 11NASCISIIIJAMA1997 277 20 1597 1603NASCIS 全美急性脊髓損傷研究組 甲潑尼龍急性脊髓損傷的臨床研究 NASCISI 100mg和1000mg兩組間療效無差異 NASCISII 傷后12h內 30mg kg于15分鐘內靜注 隨后5 4mg kg h靜脈維持23小時 結論 脊髓損傷后8h內大劑量甲強龍治療對提高神經系統(tǒng)恢復率有顯著統(tǒng)計學差異 NASCISIII 499例病人隨機試驗 adm time 8h 166例 MPS30mg kg沖擊 5 4mg kg h 24h167例 MPS30mg kg沖擊 5 4mg kg h 48h166例 TM 2 5mg kg 6h 48h TM 脂質過氧化抑制劑 有效保護細胞 非糖皮質激素 研究目的 比較甲強龍用藥24h 48h或替拉扎特用藥48h的效果 甲強龍用藥24小時 48小時或甲磺酸替拉扎特用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效BrackenB etal 1997 JAMA277 20 1597 1604 NASCISIII 結論NASCISIII表明ASCI病人在受傷后3小時內必須接受甲強龍治療 治療需維持24小時 若甲強龍治療開始過晚 受傷后3 8小時 沒有明顯并發(fā)癥的情況下 需予甲強龍維持48小時 甲強龍用藥24小時 48小時或甲磺酸替拉扎特用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效BrackenB etal 1997 JAMA277 20 1597 1604 NASCISIII 對于ASCI ASCI是一種特別損傷 早期處理是否得當決定性地影響患者預后有潛在SCI患者的最佳預后取決于懷疑到這種損傷并且預防繼發(fā)損傷甲潑尼龍是唯一被證實具有減輕ASCI繼發(fā)損傷的糖皮質激素縮短反應時間 最佳化改善ASCI患者遠期預后是急診醫(yī)師和?？漆t(yī)師的共同使命 皮質激素在膿毒血癥休克中的應用 SevereSepsis SepticShockManagement Canwedobetter 病原菌感染逐漸演進的三個相關性概念 主要是革蘭陽性菌和革蘭陰性菌 但其他如病毒 原蟲等 病初 感染 病人出現(xiàn)局部反應發(fā)熱 或體溫過低 寒顫 呼吸急促以及心動過速 隨后病原菌在血流中播撒 膿血癥 嚴重膿血癥 導致重要臟器出現(xiàn)嚴重功能不全 最后重要臟器功能衰竭伴嚴重低血壓 敗血癥性休克 嚴重低血壓以及多臟器功能衰竭 MODS 膿血癥 嚴重膿血癥 膿毒血癥性休克的定義 需入住ICU病人反應由TNF IL 1 IL 6 干擾素 LB4 PAF 以及補體等介導治療清除感染源使用抗感染藥物穩(wěn)定血流動力學 補液 液體復蘇多巴胺 去甲腎上腺素機械通氣 氣管插管預后全球死亡率 25 膿毒血癥性休克 膿毒血癥性休克 嚴重膿血癥 M O F 膿血癥 嚴重膿血癥 膿毒血癥性休克 背景 1 甲基強的松龍 Solu Medrol 以往治療感染性休克 先以30mg kg體重靜脈注射 繼以5mg kg h輸注9小時 問題 大劑量的甲基強的松龍并沒有降低病死率 因此不主張將其作為輔助用藥 1995年 對1966到1993年間進行的所有隨機對照研究資料進行了薈萃分析結果 使用大劑量甲強龍的方案被廢棄 Lefering al1995 Crit CareMed 皮質激素在膿毒敗血癥和感染性休克中的使用爭議 一項薈萃分析 對退伍軍人的研究 N Engl J Med 1987 大劑量甲強龍對有膿毒敗血癥臨床表現(xiàn)病人死亡率的影響 Peduzzi 臨床對照研究1991 老年病人使用皮質激素治療膿毒敗血癥的協(xié)作研究 背景 2 關于在感染性休克合并隱匿性腎上腺功能不全以及 或存在周圍糖皮質激素抵抗綜合征的病人中使用激素替代療法一直有爭議 Lefering al Crit CareMed 1995 皮質激素在膿毒敗血癥和感染性休克中的使用爭議 一項薈萃分析 測定感染性休克病人使用促腎上腺皮質激素后的皮質激素水平表明其存在相對性皮質功能不全 增幅 9 g dL 該研究表明 至少2 3的嚴重膿毒敗血癥病人腎上腺儲備功能不足 這類病人在28天時的病死率大約為75 Annane Jama2000 感染性休克的分類 Management 處理 1 早期復蘇 處理 早期復蘇EarlyGoal DirectedTherapy EGDT 明確診斷抗生素治療病原治療補充血容量及給予升壓藥糖皮質激素控制血糖重組活性蛋白C EGDT protocol Goals EGDT 是基于糖皮質激素對炎癥級聯(lián)反應作用方面的知識 健康志愿者使用內毒素 脂多糖 的臨床試驗結果 對膿毒敗血癥患者進行的相應臨床試驗 使用激素進行合理替代治療 核因子 B NF B 和糖皮質激素受體 GR 對炎癥反應的調節(jié)作用恰恰相反 NF B具有促進炎癥發(fā)生的作用 GR 有助于抑制炎癥反應 炎癥前 抗炎癥級聯(lián)反應 刺激因子 TNF p65 p50 I B p65 p50 I B mRNA TNF IL1 IL6 炎癥前級聯(lián) NF B 炎癥 平衡 圖例 刺激因子 蛋白酶降解I B 激活NF B 轉導 產生mRNA 產生細胞因子 失活的NF B 激活的NF B p65 p50 mRNA GR GC NF B失活 I B IL10 抗炎癥級聯(lián)GR 平衡 糖皮質激素或氫化可的松 圖例 皮質激素 活化糖皮質激素受體 使 GR NF B 復合物失活 轉導 產生mRNA 產生I B和IL10 通過I B使NF B失活 IL10封閉作用 使I B降解 I B 炎癥得到控制 健康志愿者研究情況 低劑量氫化可的松 3 g kg 分鐘 共6小時 在內毒素給予前或同時給予 可預防 發(fā)熱 心動過速 血漿C反應蛋白 CRP 水平升高 血漿TNF 水平升高 促進 IL 10的合成 停用氫化可的松可導致炎癥反應反跳 Barberetal J Immunol 1993 糖皮質激素改變內毒