進口藥品說明書【藥理毒理】撰寫原則.doc

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 進口藥品說明書【藥理毒理】撰寫原則發(fā)布日期：20130410欄目：非臨床安全性和有效性評價標題：進口藥品說明書【藥理毒理】撰寫原則作者：藥理毒理學部部門：藥理毒理學部藥品說明書是為醫(yī)生和患者提供有效性和安全性信息的規(guī)范文書。進口藥品可能會在不同國家或地區(qū)上市，而不同國家或地區(qū)的研究審評體系和臨床實踐可能不同，其相應上市說明書的內容和格式可能存在差異，其中非臨床研究所涉及的藥理毒理部分存在同樣的情況。從目前申報情況看，進口藥品說明書如何參考境外說明書進行修訂，不同申請人的信息采集不盡相同。 藥理毒理學部在以往工作的基礎上，參考國家相關規(guī)定，分析討論了進口藥品說明書【藥理毒理】內容撰寫原則。本文對上述原則進行介紹，以供申請人和審評人員參考，減少評價過程中有關說明書發(fā)補、郵件溝通等不必要的資源浪費，提高質量與效率。 以下所述說明書相關的內容如無特別說明則均為【藥理毒理】項。一、不同版本說明書的差異 1、不同版本說明書的表述格式不同。來自于不同上市國家或地區(qū)的說明書格式會有所不同，非臨床有效性和安全性信息在不同國家注冊批準的版本中表述方式也會有所不同，見附件1。 在我國藥品說明書中涉及藥理毒理的內容出現(xiàn)在【藥理毒理】及【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】中，其中，【藥理毒理】包括“藥理作用”和“毒理研究”兩部分。 2、不同版本說明書收載信息不同。同品種在不同國家或地區(qū)的說明書中收錄的非臨床藥理毒理研究數(shù)據(jù)可能有所差異。如日本說明書對有效性內容收載較多，包括臨床前體外研究及動物試驗結果，其安全性部分較少；歐盟和美國說明書的有效性內容較簡練，美國說明書的安全性內容較為豐富，歐盟版安全性描述簡單。 我國說明書【藥理毒理】部分中，“藥理作用”重點闡述藥物與臨床適應癥相關已明確的藥理作用，包括藥物類別、藥理活性、作用機制等；“毒理研究”是指與臨床應用有關、有助于判斷藥物臨床安全性的非臨床毒理研究結果，一般包括遺傳毒性、生殖毒性、致癌性，必要時包括重復給藥毒性、依賴性、安全藥理及其他與給藥途徑相關的特殊毒性等信息。二、進口藥品說明書的撰寫原則 基于上述差異，結合說明書技術審核中的實際情況，藥理毒理學部充分討論分析了進口藥品說明書【藥理毒理】項內容，并初步制定了涉及藥理毒理內容的國內說明書撰寫原則： 1、嚴格按照SFDA發(fā)布的藥品說明書和標簽管理規(guī)定（局令第24號）中【藥理毒理】部分的格式（見附件2）和內容要求，將在境外上市說明書中散在的相關信息整理合并收錄，注意可能需要收集整理散在于不同國家或地區(qū)上市說明書中的相關信息，而不應僅僅是對國外說明的簡單翻譯。 2、“藥理作用”部分撰寫遵循“嚴進”原則：應嚴格對應說明書所載適應癥范圍，避免藥理作用寬泛收錄引起誤導。內容應來源于與臨床適應癥對應的藥理活性和作用機制，對臨床用藥具有關鍵提示價值。 3、“毒理研究”部分撰寫遵循“寬進”原則：安全性方面相關信息應盡量收錄。同一產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)上市時所提供的非臨床研究數(shù)據(jù)可能不同，導致其說明書內容可能不一致，此時應綜合、收錄不同說明書中的所有相關信息。 4、如果目前境外上市說明書中缺失相關內容，應根據(jù)原有研究資料進行修訂并提供相關資料及其修訂依據(jù)。 5、翻譯應專業(yè)、準確，描述應規(guī)范、簡練，規(guī)范術語可參考SFDA或ICH發(fā)布的相關指導原則。 6、以上原則同時適用于在一國/地區(qū)上市的品種存在不同版本的說明書內容的整合。 7、如果說明書其他部分涉及藥理毒理相關內容，應采用與【藥理毒理】部分一致的內容及術語，如【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】部分。 8、進口藥品如果存在多個境外上市說明書，申報資料中應同時一并提供作為參考。說明書內容取舍應說明依據(jù)。三、審評案例 某日本上市進口品種，對其“藥理作用”內容作了大量刪簡，保留與適應癥相關的關鍵藥理作用、作用機制。 某歐盟上市進口品種，未提供遺傳毒性、生殖毒性、致癌性試驗內容，參考了申報資料的試驗內容補充。 某美國和歐盟同時上市品種，除描述特殊毒理相關內容之外，加入了一方說明書中對臨床不良反應具有提示意義的重復給藥毒性內容。 某美國、歐盟、澳大利亞、加拿大均上市品種的毒理學內容不一致，毒理研究內容遵循“寬進”的原則，綜合收錄所有相關信息。附件1：不同國家或地區(qū)說明書中可能涉及藥理毒理的相關部分國家或地區(qū)【藥理毒理】可能涉及的相關部分美國5 WARNINGS AND PRECAUTIONSSpecial toxicity, such as Fetal Toxicity/ Embryo-fetal Toxicity8 USE IN SPECIFIC POPULATIONSSuch as Pregnancy and Nursing Mothers12 CLINICAL PHARMACOLOGY12.1 Mechanism of Action13 NONCLINICAL TOXICOLOGY13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology歐盟(SmPC)4. CLINICAL PARTICULARS4.6 Pregnancy and lactation5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES5.1 Pharmacodynamic propertiesMechanism of action5.3 Preclinical safety data日本PRECAUTIONSPHARMACOLOGY加拿大WARNINGS AND PRECAUTIONSCarcinogenesis and MutagenesisSpecial PopulationsPregnant WomenNursing WomenFunction system(e.g. Cardiovascular) ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGYMechanism of Action and PharmacodynamicsDETAILED PHARMACOLOGYAnimal PharmacologyHuman PharmacologyTOXICOLOGY澳大利亞PHARMACOLOGYPharmacodynamicsPRECAUTIONSEffects on FertilityUse in PregnancyUse in LactationCarcinogenicityGenotoxicity中國【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】涉及生殖毒性等部分【藥理毒理】藥理作用毒理研究附件2：【藥理毒理】部分格式：【藥理毒理】藥理作用毒理研究一般毒理遺傳毒性生殖毒性致癌性其他安全性試驗（非必需）附件3:【藥理毒理】部分實例【藥理毒理】藥理作用 坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素受體（AT1）拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結合而拮抗血管緊張素的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認為：坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發(fā)揮一定的降壓作用。坎地沙坦不抑制激肽酶，不影響緩激肽降解。毒理研究 遺傳毒性：Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、肝細胞程序外DNA合成(UDS)試驗、CHO細胞染色體突變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：雌性和雄性大鼠經(jīng)口給予坎地沙坦酯300mg/kg/d（按照體表面積計算，為50kg人每日推薦最大劑量32mg/d(MRHD)的83倍），未見對生育力的明顯影響。大鼠妊娠后期及持續(xù)至哺乳期經(jīng)口給予坎地沙坦酯10mg/kg/d（按照體表面積計算，約為MRHD的2.8倍），子代存活數(shù)減少，腎盂積水發(fā)生率增加。妊娠家兔經(jīng)口給予坎地沙坦酯3mg/kg/d（約為MRHD的1.7倍），可見母體毒性（體重減輕和死亡），未見對存活母體的胎仔存