生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及實(shí)施.ppt

1 生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及實(shí)施 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 2 速釋和常釋制劑 開放 隨機(jī) 交叉 單劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)緩釋釋制劑 開放 隨機(jī) 交叉 單劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放 隨機(jī) 交叉 多劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 3 可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí) 也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時(shí) 應(yīng)該進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì) 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 4 受試者的數(shù)目 fsda指導(dǎo)原則 18 24例 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 5 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度曲線 6 7 平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度曲線 8 9 10 如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦 原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究 在原藥代謝很快 藥代動力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 11 如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物 原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物 以市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物 國內(nèi)沒有國外市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品作為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物時(shí)怎么辦 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 12 入選標(biāo)準(zhǔn) 男性健康受試者 18 40周歲 體重指數(shù) 體重 kg 身高 m 2 在正常范圍 19 25 內(nèi) 簽署知情同意書 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 13 剔除標(biāo)準(zhǔn) 通過直接提問和體檢 有任何顯著的臨床疾病者 臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史 特別是藥物過敏史者 經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者 正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥 每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外 者 在此研究給第一劑的日期前4個(gè)月內(nèi)接受過任何試驗(yàn)性藥物者 喝酒每周超過28單位酒精 1單位 285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒 者 每天吸煙超過10支或相等量的煙草者 有證據(jù)表明其為藥物濫用者 在研究前一個(gè)月獻(xiàn)過血 或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成分者 血清學(xué)檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎 不論是急性或慢性者 研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會完成本研究者 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 14 為什么受試者盡量選擇男性 消除性別間的差異 避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 15 為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性比較 觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致 單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗(yàn)可否使用同一組受試者 取決于試驗(yàn)藥物的半衰期 即試驗(yàn)周期的長短 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 16 藥代動力學(xué)試驗(yàn)的類別 藥代動力學(xué)試驗(yàn)的歸類 i期臨床試驗(yàn) 有些ii期臨床試驗(yàn)和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學(xué)試驗(yàn) 橋接試驗(yàn) 17 線性藥代動力學(xué)研究 開放 隨機(jī) 交叉 單劑 多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲 隨機(jī) 交叉 單劑 多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放 隨機(jī) 平行 單劑 多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲 隨機(jī) 平行 單劑 多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 18 穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究 開放 隨機(jī) 平行 多劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲 隨機(jī) 平行 多劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 19 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 食物對藥代動力學(xué)的影響 開放 隨機(jī) 交叉 單劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲 隨機(jī) 平行 單劑 兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 20 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 特殊人群的藥代動力學(xué)研究 設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動力學(xué) 腎功能不全患者的藥代動力學(xué) 老年受試者的藥代動力學(xué) 兒童受試者的藥代動力學(xué) 21 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 進(jìn)行pk pdlink研究的先決條件 考慮法規(guī)是否有要求 是否有合適的pd評價(jià)指標(biāo) 特殊的軟件 22 受試者的數(shù)目 fsda指導(dǎo)原則 至少8例 不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 23 受試者的性別 fsda指導(dǎo)原則 男女各半 線性藥代動力學(xué)研究中盡量使用男性 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 24 受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)fsda指導(dǎo)原則 因試驗(yàn)方案而異 例如sildenafil和fn 126 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 25 取血點(diǎn)的設(shè)計(jì) 生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致 fsda指導(dǎo)原則 至少9個(gè)點(diǎn) 避免第1個(gè)取血點(diǎn)是cmax 在消除相應(yīng)至少有3個(gè)取血點(diǎn) 取血至3 5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至cmax的1 10 1 20 藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 26 拉丁方設(shè)計(jì) 存在 abc bca cab缺少 cba acb bac試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡 27 雙拉丁方設(shè)計(jì) 仍然12位受試者 分為6組 每組2人 試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡 有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響 28 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī) 雙盲 安慰劑