抗菌藥物PK-PDppt精選課件VIP

.,抗菌藥物的PK/PD海南省人民醫(yī)院藥學部林慧2009.4,.,內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(Pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物的藥效學(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌藥物的PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,.,一、抗菌藥物的藥代動力學1.吸收：吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。,.,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。,.,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),3、殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。,.,抗生素殺菌曲線,.,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),B藥,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1相加效應(yīng)FIC1-2無關(guān)效應(yīng)FIC2拮抗效應(yīng),.,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應(yīng)。,5.抗生素后效應(yīng)（PAE）,.,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),6、抗生素后促白細胞效應(yīng)（PLAE）指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。,CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8,.,服藥后時間,MIC,MPC,血清或組織中藥物濃度,MSW,7、MPC-防細菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,.,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、PAE等為指導。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一。,.,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,.,SBA或FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86,.,時間依賴性藥物,-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等?？咕饔门c同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為:TMICAUCMIC時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。,.,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.),.,給藥方案設(shè)計為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學和藥效學相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應(yīng)用指導原則,.,四.PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,.,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。,.,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、提高抗菌活性氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:6218.3、降低腎毒性VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,2000，14(2):475,.,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線,.,時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用。,不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線,3、-內(nèi)酰胺類抗生素,.,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但