臨床藥理學 第十章1-高血壓的藥物治療

.,高血壓的藥物治療,溫州醫(yī)學院藥理教研室周紅宇,.,椐JNC第7次報告（2003）及中國高血壓防治指南(2005)認為：,正常血壓：收縮壓120mmHg，舒張壓80mmHg。正常血壓高限：收縮壓120-139mmHg舒張壓80-89mmHg(高血壓前期)高血壓：收縮壓140mmHg或舒張壓90mmHg第一級：收縮壓140-159mmHg或舒張壓90-99mmHg第二級：收縮壓160-179mmHg或舒張壓100-109mmHg第三級：收縮壓180mmHg或舒張壓110mmHg單純收縮期高血壓:收縮壓140mmHg或舒張壓90mmHg,.,單純收縮期高血壓年齡增加收縮壓升高，舒張壓降低，脈壓差增大。主動脈壁硬化緩沖能力下降:鈣化、彈力纖維變性斷裂、膠原增加、內皮功能紊亂、血管平滑肌細胞表型改變和增殖、血管緊張素II激活。左室肥厚；增加心肌氧耗量；加速血管內皮功能紊亂及動脈壁的損害，易造成腦卒中的發(fā)生。預測心血管事件的危險因素：50歲，舒張壓60歲，收縮壓、舒張壓60歲，收縮壓和脈壓(脈壓增大)老年人高血壓：三個特點：以收縮壓升高為主；血壓波動大，易出現(xiàn)體位性低血壓；對降壓藥物敏感。,.,原發(fā)性高血壓與繼發(fā)性高血壓緩進型高血壓與急進型高血壓緩進型高血壓（良性高血壓）：占大多數(shù)，緩慢起病。急進型高血壓（惡性高血壓）：1%，1-2年內靶器官損傷明顯。以腎功能進行性下降為主要表現(xiàn)，并有心腦損害及眼底出血或視神經(jīng)乳頭水腫等表現(xiàn)。,.,高血壓危重癥：高血壓危象：以兒茶酚胺類物質陣發(fā)性釋放入血液引起血管痙攣所致的一系列臨床表現(xiàn)。高血壓腦?。阂阅X水腫，顱內壓增高引起頭痛、惡心、嘔吐、神志改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。,.,一、高血壓的病理生理機制及抗高血壓藥的作用環(huán)節(jié),.,（一）交感神經(jīng)亢進,心肌、血管平滑肌等,神經(jīng)節(jié),延髓心血管中樞,脊髓側角,大腦皮層、皮層下中樞、腦干,中樞,.,中樞性降壓藥：可樂定、甲基多巴；莫索尼定神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明、咪噻芬腎上腺素能神經(jīng)元(交感神經(jīng)末梢）抑制藥：利血平、呱乙啶a受體阻斷藥：哌唑嗪、特拉唑嗪受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾,.,收縮小動脈興奮交感神經(jīng)增加醛固酮分泌心肌血管平滑肌增生,腎素,（二）腎素-血管緊張素-醛固酮（RAA）系統(tǒng)活性增高,血管緊張素,腎小球旁細胞,血管緊張素,血管緊張素原（血液）,肝臟,肺循環(huán)中血管緊張素轉化酶,.,受體阻斷藥血管緊張素轉化酶抑制藥卡托普利、依那普利血管緊張素受體拮抗藥：洛沙坦,.,血管內皮功能異常：PGI2、NO、ET、EDCF。血管平滑肌收縮，管壁增生硬化，內皮功能異常,鈣通道阻滯藥,鉀通道開放藥,血管擴張藥,硝酸甘油硝普鈉,（三）血管結構和功能異常,.,其他：水鈉潴留血液粘滯度緩激肽系統(tǒng)前列腺素系統(tǒng)胰島素抵抗,利尿藥,胰島素增敏劑,胰島素抵抗綜合癥：高血壓伴有向心性肥胖、血脂異常、糖耐量降低、血胰島素增高。,.,二、抗高血壓藥物分類,1利尿藥2鈣拮抗劑3-腎上腺素受體阻斷藥41-受體阻斷藥5，-受體阻斷藥6血管緊張素轉化酶抑制藥7血管緊張素受體阻斷藥,8中樞性降壓藥9血管平滑肌擴張藥10神經(jīng)節(jié)阻斷藥11交感神經(jīng)末梢抑制藥125-HT2A受體阻斷藥13內皮素受體阻斷藥14腎素抑制藥,一線抗高血壓藥,.,三、常用抗高血壓藥物,.,（一）利尿藥強效：呋噻米(速尿)中效：噻嗪類（氫氯噻嗪）非噻嗪類（氯噻酮、吲噠帕胺）弱效：氨苯喋啶保鉀利尿藥機制：1.早期是通過排鈉利尿，使血容量減少而間接降壓。2.長期用藥所致的降壓效應可能與小動脈擴張有關:(1)降低動脈壁細胞Na+的含量,Na+-Ca+交換，Ca+內流(2)降低血管對NA的反應性(3)誘導血管壁產(chǎn)生舒血管物質如激肽前列腺素。,.,應用1.中效作為基礎降壓藥用于各型高血壓，常用氫氯噻嗪與其它降壓藥合用，以增強療效和減少良反應（水鈉潴留）。2.強效利尿藥（速尿）僅用于高血壓危象、伴有腎功能不全的高血壓或水鈉潴留嚴重而噻嗪類無效時。3.保鉀利尿藥與噻嗪類合用防止低血鉀。不良反應代謝紊亂、降低糖耐量、高尿酸血癥（痛風）、低血鉀（室性心律失常）。,.,劑量問題：現(xiàn)主張應用小劑量氫氯噻嗪（12.5/次，1次/日）治療高血壓。超過25mg降壓不增，增不良反應。低血鉀問題：合用留鉀利尿藥或ACEI。脂質代謝紊亂問題：吲噠帕胺（壽比山）不良反應也較少。不引起脂質代謝紊亂。,.,（二）鈣拮抗藥,短效：硝苯地平中效：尼群地平長效：氨氯地平、拉西地平等。,.,硝苯地平：價廉輕度、中度、重度有效；低腎素型?？诜祲鹤饔贸霈F(xiàn)快，但作用時間短。-緩釋劑型在降壓時常伴有反射性心率增快，引起心悸。踝關節(jié)水腫。尼群地平：各型有效，療效確實，價低，研究潛力大。緩慢而持久。肝功能不良者慎用。氨氯地平：（絡活喜）半衰期達40-50小時，可保護高血壓靶器官免受損傷，佳但價貴長效還有拉西地平等。,.,常用藥物：普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、比索洛爾等；拉貝洛爾、卡維地洛、氨磺洛爾兼有-及-受體阻斷作用。,（三）-腎上腺素受體阻斷藥,.,機制-受體阻斷藥的抗高血壓作用主要與其-受體阻斷作用有關：抑制腎素釋放，阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓的調節(jié)而降低血壓。抑制心肌收縮力，減慢心率，使心排出量減少而降壓?；蜃钄嗤挥|前膜-受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少。或作用于中樞-受體，改變中樞性血壓調節(jié)機制而降壓等。,.,應用：-受體阻斷藥對年輕高血壓患者、心排出量及腎素活性偏高者療效較好，心肌梗死后患者、高血壓伴心絞痛、焦慮也是應用-受體阻斷藥的適應癥。優(yōu)點：不引起直立性低血壓，較少引起頭痛和心悸，且與利尿藥合用時對多數(shù)高血壓患者有效，亦無明顯的耐藥性。缺點：不具內在擬交感活性的對血脂不利。,.,普萘洛爾：服用方便；半衰期4小時，1-2次/日；價廉。1.緩慢、持久、中等偏強靜注時血壓略降或不變?？诜柽B續(xù)用12周才出現(xiàn)降壓作用。收縮壓，舒張壓均下降，平均降壓1020mmHg,停藥后仍能維持1-2周。不引起體位性低血壓。2.降壓時伴有心臟抑制，腎素釋放減少，冠脈、內臟血流量，腎血流量，腎小球濾過率下降。但對腎功能影響不大，腎功能損害者用時可定期測肌酐及尿素氮水平。,.,3.長期應用血中膽固醇，三酰甘油，極低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低。糖耐量降低，合用降糖藥時誘發(fā)低血糖反應。胰島素依賴型糖尿病患者應避免使用。4.口服易吸收，但生物利用度25%，首過消除明顯；個體差異大（20倍）。應從小劑量開始。每次10mg最大耐受量維持。5.脂溶性較高，有中樞癥狀。共濟失調，煩躁不安。視聽障礙，抑郁，幻覺，多夢。短時記憶缺失。6.停藥癥狀。冠心病患者可誘發(fā)心絞痛，心律失常，心肌梗死等。10-14天內逐漸停藥。,.,應用：用于輕、中度高血壓和腎性高血壓。伴有腎素、心輸出量、心率偏高者療效較好。心絞痛，心肌梗塞后患者，室上性心律失常，偏頭痛等均可使用。不宜用于變異性心絞痛，糖尿病，心衰，心動過緩，傳導阻滯，哮喘。,.,阿替洛爾，美托洛爾：選擇性1受體阻斷藥對2受體影響小。起效快，中等強度。阿替洛爾作用可持續(xù)24小時；美托洛爾有控釋劑型，24小時平穩(wěn)降壓。,.,（四）1-腎上腺素受體阻斷藥,常用藥物：哌唑嗪、多沙唑嗪（半衰期12小時）、特拉唑嗪（半衰期22小時）等。機制：可選擇性阻斷外周小動脈及靜脈突觸后膜1受體，導致血管舒張而降壓。因阻斷突觸前膜2受體的作用很弱，還具有抑制交感神經(jīng)反射功能，故與非選擇性-受體阻斷藥酚妥拉明不同，降壓時不出現(xiàn)心率增快、腎素釋放和水鈉潴留等。,.,哌唑嗪(Prazosin)對1-受體的親和力比其對2-受體的親和力高1000倍。降低外周血管阻力，降壓時不增快心率。長期應用能改善脂質代謝，降低總膽固醇、三酰甘油、LDL膽固醇，升高HDL膽固醇?？蓡斡弥委熭p度至中度高血壓，對妊娠、腎功能不良或合并有糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病的高血壓患者均無不良影響，也可用于高血壓合并有前列腺肥大的患者。,.,拉貝洛爾：、受體阻斷藥并伴有弱的內在活性的。由于有受體阻斷作用和對2受體的內在活性，血管擴張，腎血流量可增加。但可引起體位性低血壓。作用快而強，輕、中、重度及高血壓急癥?？ňS地洛：優(yōu)點：半衰期長，療效維持可達24小時；不影響血脂。但價貴。用法：從12.5mg25mg致多50mg/日。,（五）、受體阻斷藥,.,（六）血管緊張素轉化酶抑制藥,.,血壓細胞增殖細胞分化、再生,細胞外液容積抗細胞增生、凋亡，血管擴張,.,該類藥物優(yōu)點：1.既可降壓減輕心臟負荷;能逆轉高血壓左室肥厚和抑制血管平滑肌的“構形重構”，其作用明顯。2.不影響血脂.能增加糖耐量.3.無中樞不良反應，不影響性功能，無水鈉潴留作用，不干擾交感神經(jīng)反射功能，不致直立性低血壓，連續(xù)長期用藥（如1-2年）不產(chǎn)生耐受性，停藥無反跳現(xiàn)象。該類藥物缺點：咳嗽,高血鉀,腎動脈狹窄禁用,.,（七）AT1受體阻斷劑-sartan有:氯、纈、厄貝、坎地、替米沙坦等。,.,洛沙坦（氯沙坦，科索亞，osartan,Cozaar）對AT1受體的選擇性為其對AT2受體的10000倍，口服后有14%在體內代謝成其活性代謝物EXP3174，對AT1受體的作用比洛沙坦強10-40倍。不會咳嗽和血管神經(jīng)性水腫.但本品孕婦,哺乳婦不宜;會引起高血鉀和腎功能障礙.用于治療高血壓，口服50mg/次，1次/日，或25mg/次，2次/日，不良反應較少。,.,（八）中樞性降壓藥,可樂定Clonidine甲基多巴methyldopa莫索尼定moxonidine,.,-甲基多巴,可樂定,莫索尼定,選擇性,非選擇性,2受體,選擇性,RVLM,NTS,藍斑核,1咪唑啉受體,鎮(zhèn)靜,口干,抑制交感神經(jīng)活性,唾液腺,抑制去甲腎上腺素釋放,降壓,擴張血管,.,莫索尼定,莫索尼定(Moxonidine)為第二代中樞性降壓藥，選擇性作用于延髓嘴端腹外側核(RVLM)的I1-咪唑啉受體。莫索尼定對2受體的親和力比其對I1-咪唑啉受體的親和力弱40-200倍，因此在降壓時不減慢心率，也無明顯中樞鎮(zhèn)靜作用。高血壓患者一次口服0.2-0.4mg，在給藥后2-4h血壓降至最低值，持效24h，長期用藥（一年以上）也有良好降壓效果。,.,(九)作用新靶點的藥：腎素抑制藥-kiren依那克林-肽雷米克林5-HT2A受體阻斷藥酮舍林降壓溫和特別適合老年人。中樞5-HT2A受體阻斷，增動脈壓力感受反射。前列環(huán)素合成促進藥沙克太寧溫和，副作用小。內皮素受體阻斷藥波生坦（bosentan）非選擇性阻斷內皮素受體，非肽，口服有效，降壓強。心房肽調節(jié)劑內肽酶抑制劑SQ29072SQ28603SQ28133,.,四、抗高血壓藥物的合理應用,藥物治療目的：降低血壓至正常（140/90mmHg以下），減輕臨床癥狀.減少或防止心、腦、腎并發(fā)癥，降低死殘率.提高生活質量,延長壽命.,.,（一）根據(jù)高血壓程度選用藥物：一線降壓藥。危險度分層：危險因素、靶器官損害及相關疾病,.,心血管疾病的危險因素,吸煙；總膽固醇6.5mmol/L；糖尿病；年齡：男65歲，女55歲；心血管疾病早發(fā)家族史,.,靶器官損害（TOD）,左心室肥厚（心電圖超聲心動圖及X線）蛋白尿和或血肌酐濃度升高（1.2-2.0mg/dl）動脈粥樣硬化斑塊視網(wǎng)膜動脈狹窄。,.,相關臨床疾病（ACC）,腦血管疾?。耗X卒中或TIA心臟疾?。盒慕g痛、心肌梗塞、冠狀動脈血管重建術、心力衰竭腎臟疾?。禾悄虿∧I病、腎功能衰竭（血肌酐2.0）血管疾?。簥A層動脈瘤、有癥狀性動脈疾病視網(wǎng)膜病變：（出血或滲血、視乳頭水）,.,危險度的分層,1.低度危險組：1級高血壓患者，無心血管伴疾病的危險因素。2.中度危險組：包括1級高血壓有1-2個危險因素者，2級高血壓無危險因素或伴有1-2個危險因素者。3.高度危險組：包括危險因素3個，有糖尿病或靶器官損害的1級或2級的高血壓患者，以及不伴有其他危險因素的3級高血壓患者。4.極高危險組：3級高血壓患者，有一種或一種以上危險因素，以及有臨床心血管疾病或腎臟疾病的所有患者。,.,低危組：改善生活方式，如6個月無效藥物治療。中危組：改善生活方式+藥物治療。高危組；必須藥物治療。極高危組：盡快強化治療。,.,（二）根據(jù)合并癥選用藥物：伴有心悸或情緒激動者，宜用利血平；合并心力衰竭者，宜用利尿藥、ACEI，哌唑嗪；合并心絞痛者，宜用鈣通道阻滯藥、腎上腺素能受體阻斷藥；合并腎功能不全者，宜用ACEI、鈣通道阻滯藥；合并消化性潰瘍者，宜用可樂定，不用利血平；伴有竇性心動過速者，宜用腎上腺素能受體阻斷藥；伴有精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴；合并支氣管哮喘者，不宜用腎上腺素能受體阻斷藥合并糖尿病或痛風者，不宜用噻嗪類利尿藥。,.,.,（三）平穩(wěn)降壓：要求谷/峰比在50%以上在血壓水平相同的高血壓病人中，血壓波動性（bloodpressurevariability，BPV）高者，靶器官損傷嚴重。（四）聯(lián)合用藥：不同機制的藥物聯(lián)用可抵消副作用，增加降壓效應，減少各藥用量，減少不良反應。,.,由于高血壓的病因較為復雜，近年來