抗菌藥物與腫瘤治療藥物監(jiān)測PPT課件

.,1,抗菌藥物與腫瘤治療藥物監(jiān)測,.,2,一、抗菌藥物的治療監(jiān)測,.,3,A,B,C,治療指數(shù)小、安全范圍窄、毒副作用大的藥物,如氨基糖苷類抗生素及萬古霉素/去甲萬古霉素等。此類藥物在應(yīng)用時既要確保療效又要盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生率,有臟器功能損害的患者。肝、腎功能減退可影響藥物的代謝和排泄。尤其腎功能減退時,氟胞嘧啶、磺胺藥、磺胺增效劑等也應(yīng)常規(guī)作TDM。,有效血藥濃度在患者中存在明顯個體差異,同時藥價昂貴,不宜給予所有患者較大劑量的抗菌藥物,如替考拉寧,抗菌藥物TDM的指征,D,某些特殊部位的感染,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦脊液中青霉素濃度的監(jiān)測,可以確定感染部位是否已達(dá)到有效濃度,或者是否濃度過高而可能引起“青霉素腦病”.,.,4,抗菌藥物TDM,氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，鏈霉素、卡那霉素等）萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧氯霉素（新生兒期使用易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)者）氟胞嘧啶、SMZ、TMP（腎功能減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者）青霉素腦脊液濃度(確定感染部位有效藥物濃度，防止?jié)舛冗^高有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)）,.,5,TDM實際應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物為氨基糖苷類和多肽類抗生素在腎功能減退的患者中更被列為常規(guī)。對這兩類藥物的研究也相對較多。兩者的藥代動力學(xué)特點決定了其TDM的必要性。在我國頒布的抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中明確規(guī)定了要對腎功能不全患者、老人以及新生兒在使用氨基糖苷類和萬古霉素以及去甲萬古霉素時進行血藥濃度監(jiān)測。,.,6,背景資料,TDM組,非TDM組,臨床療效,慶大霉素治療G_菌伏立康唑治療真菌感染,TDM隨機對照研究,89%*81%,43%*57%,安全性治療劑量,慶大霉素治療G_菌氨基糖苷類,（慶大、妥布）,個體化給藥腎毒性0.75%耳毒性0%個體化,常規(guī)劑量腎毒性約10%耳毒性3%未個體化P鏈霉素奈替米星、阿米卡星、慶大霉素妥布霉素。,.,10,耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星慶大霉素鏈霉素。其耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。臨床上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑等其他有耳毒性的藥物合用。,不良反應(yīng),.,11,腎毒性腎毒性通常表現(xiàn)為:蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。原因氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。,不良反應(yīng),.,12,注意事項,1.對氨基糖苷類過敏的患者禁用。2.氨基糖苷類的任何品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐），嚴(yán)密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)肌肉阻滯癥狀。一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)先兆時，須及時停藥。需注意局部用藥時亦有可能發(fā)生上述不良反應(yīng)。3.氨基糖苷類抗菌藥物對社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、A組溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細(xì)菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其耳、腎毒性反應(yīng)，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。,.,13,注意事項,4.腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時，需根據(jù)其腎功能減退程度減量給藥，并應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整給藥方案，實現(xiàn)個體化給藥。5.新生兒應(yīng)盡量避免使用本類藥物。確有應(yīng)用指征時，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方案。嬰幼兒、老年患者應(yīng)慎用該類藥物，如確有應(yīng)用指征，有條件亦應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。6.妊娠期患者應(yīng)避免使用。哺乳期患者應(yīng)避免使用或用藥期間停止哺乳。7.本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時可能增加腎毒性。8.本類藥物不可用于眼內(nèi)或結(jié)膜下給藥，因可能引起黃斑壞死。9、本類藥物很容易出現(xiàn)耐藥性，一般不建議單一或長期用藥。,.,14,氨基糖苷的毒性監(jiān)測,1.腎毒性：每兩天就應(yīng)該測量血肌酐值，如果肌酐增幅為0.5mg/dl或者30%的基準(zhǔn)，則需使用特殊劑量。測定氨基糖苷的血藥濃度。一些資料提示，當(dāng)氨基糖苷的給藥時間在日常活動中間（比如13:30）腎臟毒性的發(fā)生率最低，因此建議中午以后給藥更好。2.耳毒性：建議每兩周檢查耳毒性的臨床癥狀。使用Snellen口袋卡檢查視覺敏感度。為了檢查耳毒性，建議患者搖頭后再重復(fù)讀卡。如果患者視敏度下降2線（E字表提高兩行），則應(yīng)考慮耳毒性增加，需進行正式的聽覺實驗。或者聯(lián)系聽覺實驗專家來幫助實驗耳毒性。,.,15,氨基糖苷類抗生素是濃度依賴性的,要求較高的Cmax以提高抗菌活性,較低的谷濃度以減少毒性。血藥峰濃度和最小抑菌濃度的比值（CPMIC）是殺菌療效的指標(biāo)，其比值應(yīng)超過12。早在40年代慶大霉素的Cmax4mg/L被認(rèn)為對銅綠假單胞菌感染的治療是有效的。接著80年代Bettino等提出了慶大霉素臨床效應(yīng)與Cmax和Cmax/MIC之間的關(guān)系,指出當(dāng)Cmax7mg/L時,對G-桿菌所致肺炎療效顯著高于濃度8-10時,殺菌效果更好,但當(dāng)谷濃度2mg/L時,腎臟近曲小管上皮細(xì)胞對藥物重吸收增強,細(xì)胞損傷或死亡,相應(yīng)的血肌酐值升高。最近一項氨基糖苷類的隨機對照薈萃分析顯示，持續(xù)靜脈滴注可以使患者得到最佳的臨床效果,.,16,血藥濃度監(jiān)測,測定氨基糖苷類藥物的方法主要有微生物法、免疫分析法、色譜法等。微生物法是20世紀(jì)80年代以前的主要測定方法,它最大的優(yōu)點是能用于各種抗生素的分析,方法簡便,操作容易,樣品用量少,無需繁瑣的樣品處理,其靈敏度雖然不高(約為1mg/L),但亦能滿足臨床常規(guī)血藥濃度的要求。主要缺點是特異性不強,受同時使用的其他抗生素的干擾,也不能同時測定有藥理活性的代謝產(chǎn)物的濃度,測定周期較長,許多因素會影響測定結(jié)果,如培養(yǎng)基的酸堿度,瓊脂的離子濃度,所用細(xì)菌的種屬,溫育時間及濃度等,因此準(zhǔn)確度較差。,.,17,高效液相色譜法(HPLC)與微生物法相比,HPLC靈敏度高、特異性強且快速,但樣品預(yù)處理較為復(fù)雜。且常需進行衍生化后才能測定,操作繁瑣,不適于其體內(nèi)藥物濃度的常規(guī)檢測。此外,有HPLC-IDP法的報道,HPLC-IDP法是在流動相中添加具有檢測響應(yīng)的檢測劑來完成響應(yīng)低或無響應(yīng)化合物分離檢測的一種有效方法,它以煙酰胺為檢測劑,庚烷磺酸鈉為反離子,測定血清中硫酸奈替米星的含量。,.,18,目前應(yīng)用較多的為熒光偏振免疫法(FPIA)其具有HPLC法的優(yōu)點且樣品不需特殊處理,儀器(TDx)較為昂貴,試劑有效期短,如標(biāo)本量少,為降低成本,難以隨時測定。,.,19,熒光偏振酶免疫法,按TDx儀器和氨基糖苷類藥物的試劑盒常規(guī)操作。,.,20,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,.,21,萬古霉素,萬古霉素作為首個糖肽類抗菌藥物,具有三重殺菌機制的殺菌劑:抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性以及阻止細(xì)菌胞漿內(nèi)RNA的合成而殺滅細(xì)菌,是治療MRSA感染的首選藥物之一臨床應(yīng)用嚴(yán)重陽性球菌感染對其它抗生素耐藥,諸如MRSA對氨芐西林耐藥腸球菌對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染。,.,22,MRSA/MRSE,.,23,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）,（MRSA）已成為醫(yī)院感染最常見的致病菌。對所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥對多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及其它抗生素耐藥細(xì)菌藥敏試驗常規(guī)首選抗生素為苯唑西林和青霉素；通過藥敏試驗可篩選出耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)，該菌株耐所有青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類和-內(nèi)酰胺藥、-內(nèi)酰胺酶抑制劑類抗生素，同時對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗生素也耐藥。,.,24,萬古霉素,藥效學(xué)特征時間依賴性（其殺菌效應(yīng)與其血藥濃度超過MIC的時間及抗生素后效應(yīng)(PAE)有關(guān)）對部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用,.,25,萬古霉素藥動學(xué)特征,1.1吸收:腹腔給藥生物利用度為:38%60%，滴眼給藥:可在前房達(dá)到有效治療濃度;口服:口服基本不吸收,生物利用度低于5%。1.2分布蛋白結(jié)合率:18%(終末期腎病)至55%(正常腎功能),低蛋白血癥患者(燒傷、終末期腎病等患者)為19%29%。腎功能正常者萬古霉素表觀分布容積見表,.,26,萬古霉素藥動學(xué)特征,1.3代謝無明顯代謝。1.4排泄1.4.1腎臟清除率:成人:0.048L/kg/h;早產(chǎn)新生兒:0.31.7ml/kg/min1.4.2腎臟排泄率:靜脈途徑:40%100%,約80%90%萬古霉素給藥后24h經(jīng)尿排泄;口服途徑:低于0.76%。1.4.3血漿清除半衰期:正常成人血漿清除半衰期為47h,65歲以上老年人可延長至12.1h,.,27,2.2給藥劑量靜脈給藥途徑成人:500mgq6h或者1gq12h(正常腎功能),腎功能受損患者則根據(jù)其腎功能進行劑量調(diào)整。兒童:常規(guī)給藥劑量為10mg/kgq6h。輕中度感染:40mg/kg/d.分34次給藥.嚴(yán)重感染:4060mg/kg/d,分4次給藥。腦膜炎:60mg/kg/d,每6h給藥1次,最大劑量為2g。新生兒:患兒年齡小于1周,首劑15mg/kg,15mg/kgq24h(1.2kg);1015mg/kgq1218h(1.22kg);1015mg/kg.q812h(2kg)?；純耗挲g1周1月,首劑15mg/kg,15mg/kgq24h(1.2kg);1015mg/kgq812h(1.22kg);1015mg/kgq68h(2kg),.,28,3、靜脈配置與相容性3.1靜脈配置:先加1020ml滅菌注射用水溶解,然后加入相應(yīng)體積的溶媒,稀釋至濃度不高于5mg/ml的輸液供靜脈滴注。3.2輸注:輸注濃度應(yīng)不高于5mg/ml,最大輸注速度不超過10mg/min,滴注時間不低于1h,輸注時間見表。,如患者不能耐受,可適當(dāng)延長輸注時間,.,29,3.3溶媒相容性萬古霉素可以與以下溶媒配伍穩(wěn)定:0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。萬古霉素與以下溶媒配伍時易產(chǎn)生變化,應(yīng)謹(jǐn)慎使用:腹膜透析液、枸櫞酸鈉,.,30,萬古霉素常見的不良反應(yīng),中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、血栓性靜脈炎潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢紅人綜合癥腎毒性低血壓、心跳驟停,.,31,萬古霉素紅人綜合癥,癥狀：突發(fā)重度血壓下降喘息、呼吸困難蕁麻疹、瘙癢潮紅，主要發(fā)生軀體上半部發(fā)生時間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注結(jié)束時,.,32,萬古霉素治療血濃度和毒性血濃度(一),毒性及不良反應(yīng)與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng)輸注速度4000HZ)喪失及會話聽力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟失調(diào)等癥狀與體癥腎毒性對腎臟具明顯毒性峰濃度為3040ug/ml,谷濃度為510ug/ml谷濃度15ug/ml腎損害發(fā)生率增高，但在評價患者腎損害原因時需除外低血壓及其它藥物腎損害與耳毒性不同，萬古霉素腎毒性為可逆性，通常為一過性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dl與氨基糖苷腎毒性相比,萬古霉素腎毒性潛在可能性較低,.,33,萬古霉素治療血濃度和毒性血濃度(二),治療血藥濃度由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低，結(jié)合峰濃度與耳毒關(guān)系一般將峰濃度定在20-40ug/ml最佳殺菌效應(yīng)為MIC3-5倍，本品對金葡與表皮葡平均MIC約為1-2ug/ml由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床效應(yīng)通常與谷濃度相關(guān)（指再次用藥前30分時濃度）將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷一般選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在10-15ug/ml,.,34,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測人群,20世紀(jì)60年代萬古霉素純度較低,上市初期臨床需要進行治療藥物監(jiān)測(TherapeuticDrugmonitoring,TDM)。但隨著萬古霉素的純度提高,現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系基本明確,腎功能正常的患者不需要常規(guī)進行TDM,但對于某些特殊人群,有必要時應(yīng)進行TDM。,.,35,美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會推薦常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為:,應(yīng)用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者;腎功能不穩(wěn)定(如明顯惡化或明顯改善)的患者;聯(lián)合使用其它耳、腎毒性藥物的患者,另萬古霉素FDA批準(zhǔn)說明書上亦建議;兒童;新生兒需要進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識亦建議;老人。,.,36,中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南解讀,.,37,符合以下就應(yīng)考慮測定谷濃度：,給予大劑量（1500mgq12h或者q8h的給藥間隔；嚴(yán)重感染如腦膜炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、MRSA肺炎；腎功能不穩(wěn)定（SCr改變?yōu)?.5mg/dl或大于基準(zhǔn)值50%或者透析；同時使用其他腎毒性藥物（如氨基糖苷、多粘菌素、兩性霉素B）；長程治療（5天）。萬古霉素谷濃度的常規(guī)監(jiān)測：建議已經(jīng)處于期望谷濃度值的腎功能穩(wěn)定患者每周監(jiān)測。血流動力學(xué)不穩(wěn)定和/或腎功能變化的患者應(yīng)增加監(jiān)測的頻次。,.,38,期望的萬古霉素谷濃度：,肺炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥：15-20ug/ml；CNS感染：20ug/ml中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)的感染：10-15ug/ml為了避免誘導(dǎo)耐藥，最低血清谷濃度應(yīng)始終維持10ug/ml萬古霉素的毒性監(jiān)測：初始血清肌酐應(yīng)每至少每兩天測定一次，如患者后續(xù)腎功能保持穩(wěn)定則一周測一次；有限的資料表明腎毒性和較高的血清谷濃度（15-20ug/ml）直接關(guān)聯(lián)，因此需要監(jiān)測萬古霉素谷濃度；使用萬古霉素的患者通常不建議進行正式的聽力測試，除非有耳毒性的癥狀和體征出現(xiàn)。,.,39,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,峰濃度的監(jiān)測常規(guī)不監(jiān)測峰濃度,因為萬古霉素作為時間依賴型抗菌藥物,監(jiān)測峰濃度對療效的監(jiān)測意義不大;并且萬古霉素的組織再次分布速度緩慢,導(dǎo)致峰濃度難以監(jiān)測。除非有以下特殊情況:動力學(xué)的改變、腦膜炎,治療后無臨床應(yīng)答患者等。谷濃度的監(jiān)測起始谷濃度的監(jiān)測:為確保萬古霉素達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,其谷濃度應(yīng)在第4劑給藥前的30min進行監(jiān)測。對于重癥患者,如需要在達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進行評估,則可在開始治療后的4872h內(nèi)進行檢測以及評估,.,40,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,后續(xù)谷濃度的監(jiān)測調(diào)整劑量后需要再次檢測谷濃度,直至患者在新的劑量方案中達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(至少在第4劑時進行測定)。一旦患者達(dá)到目標(biāo)谷濃度時,除非患者臨床指標(biāo)發(fā)生急劇變化(如:腎功能的急劇改變等),至少1周測定1次谷濃度。漏掉的谷濃度在下一劑給藥前30min重新檢測。慢性腎功能衰竭和血液透析的患者,血透前的早晨應(yīng)進行常規(guī)靜脈穿刺采樣后給予監(jiān)測，如果血透前無法采樣，那么血透后的水平應(yīng)至少在透析后6小時以后測定。,.,41,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,萬古霉素標(biāo)本采集注意事項取血時間谷濃度:第4劑給藥前30min;峰濃度:靜脈滴注結(jié)束后0.51h取血量抽血23ml.靜脈滴注給藥時,不能從留置針采血,應(yīng)從對側(cè)靜脈采血。樣品采集血樣置于干燥試管或抗凝試管中。分離血清。血清標(biāo)本用熒光偏振免疫分析儀(TDx;美國Abbott公司)對萬古霉素谷濃度和峰濃度進行測定。測定方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0-100ug/ml,檢測靈敏度為2ug/ml。,.,42,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則,成人患者成人患者應(yīng)用萬古霉素治療時,建議起始劑量為15mg/kg/次,谷濃度常規(guī)推薦1015ug/ml,若患者為重癥感染等,可將谷濃度適當(dāng)提升到1520ug/ml。當(dāng)谷濃度大于20ug/ml時,患者容易發(fā)生不良反應(yīng)。如果患者應(yīng)用更高的起始劑量,則需要反復(fù)多次測定谷濃度,以確保達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的合適劑量,成人患者萬古霉素推薦給藥間隔詳見表。,.,43,萬古霉素血藥濃度監(jiān)測原則,兒童患者：兒童應(yīng)用萬古霉素治療時,常規(guī)推薦起始劑量為40mg/kg/d,常規(guī)推薦峰濃度為2540ug/ml,谷濃度為1015ug/ml;若患者為重癥感染等,可應(yīng)用較高的起始劑量:60mg/kg/d,目標(biāo)峰濃度推薦為3540ug/ml,目標(biāo)谷濃度推薦為1015ug/ml;當(dāng)峰濃度大于80ug/ml或谷濃度大于20ug/ml時,患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)。谷濃度在1520ug/ml可用于嚴(yán)重感染的兒童患者,但需要避免與其它有腎毒性的藥物聯(lián)用以及需要密切監(jiān)測患兒的腎功能;谷濃度15ug/ml發(fā)生腎損害是谷濃度10mg/L是腎毒性發(fā)生率上升的危險因素之一。,.,48,影響血清萬古霉素濃度的因素,腎功能下降腎功能對萬古霉素的體內(nèi)代謝影響顯著。由于萬古霉素經(jīng)腎臟清除,腎功能不全時,萬古霉素清除率下降,半衰期延長,血藥濃度升高。因此臨床在應(yīng)用萬古霉素時,應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)嚴(yán)格調(diào)整用藥劑量和給藥的間隔時間,并同時監(jiān)測腎功能變化。,.,49,首次監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度的時間,對于腎功能正常的患者，建議第3天(首次給藥48h后)開始監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度。對于腎功能不全的患者，推薦首次給藥72h后開始監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度。證據(jù)腎功能正常的患者首次給藥后48h和72h的谷濃度值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，腎功能不全的患者首次給藥后48h和72h的谷濃度值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。解釋說明谷濃度應(yīng)該在達(dá)到穩(wěn)態(tài)時監(jiān)測。腎功能正常的患者萬古霉素半衰期為612h，按照藥代動力學(xué)理論，一般在45個半衰期達(dá)穩(wěn)，也就是2448h達(dá)穩(wěn)，因此，腎功能正常的患者在第3天(首次給藥后48h)開始監(jiān)測谷濃度。對于腎功能不全的患者，其萬古霉素半衰期延長，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間也延長，證據(jù)也顯示在腎功能不全的患者中，首次給藥后48h和72h的谷濃度值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，腎功能不全的患者在首次給藥72h后開始監(jiān)測萬古霉素谷濃度。中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南解讀,.,50,給予首劑負(fù)荷劑量的重要性,對于嚴(yán)重MRSA感染的成人患者，建議給予首劑負(fù)荷劑量。證據(jù)與首劑未給予負(fù)荷劑量相比，首劑給予負(fù)荷劑量并沒有顯著改變感染治療有效率、腎毒性發(fā)生率和目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率。解釋說明盡管首劑給予負(fù)荷劑量沒有顯著提高感染治療有效率和目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率，但從藥代動力學(xué)理論來看，首劑給予負(fù)荷劑量可以快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可能有助于控制嚴(yán)重感染。因此,對于成人嚴(yán)重MRSA感染患者，建議給予首劑負(fù)荷劑量以幫助控制感染癥狀。中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南解讀,.,51,萬古霉素劑量調(diào)整原則,標(biāo)準(zhǔn)給藥間隔為:q8h、q12h、q24h、q36h、q48h。例如:患者的給藥頻次為q12h,增加1個給藥間隔則變?yōu)閝24h,反之,減少1個給藥間隔則為q8h。,.,52,萬古霉素劑量調(diào)整原則,谷濃度設(shè)定在1015ug/ml劑量調(diào)整原則,詳見表9。谷濃度設(shè)定在1520ug/ml劑量調(diào)整原則,詳見表10,.,53,抗腫瘤藥物血藥濃度監(jiān)測,.,54,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。,一、概況,.,55,惡性腫瘤-類型,根據(jù)惡性腫瘤的細(xì)胞類型，分為癌和肉瘤兩大類。,癌:粘膜或上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤稱為癌。1.鱗狀上皮癌發(fā)生于皮膚、食管、肺、子宮頸、陰道、外陰、陰莖等部位。2.腺癌發(fā)生于消化管、肺、子宮體、乳腺、卵巢、前列腺、甲狀腺、肝、腎、胰腺、膽囊等部位。3.未分化癌是分化程度很低的一類癌。,肉瘤是上皮細(xì)胞以外的細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。,.,56,發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。,.,57,目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶?；瘜W(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。,二、治療方法,.,58,抗腫瘤藥物的基本情況,抗腫瘤藥物:化療藥物，中藥，生物治療藥物，靶向治療藥物化療藥物（細(xì)胞毒藥物）已進入一個瓶頸階段，近年來無重大突破新品種增加不多，如培美曲塞，雷替曲塞，奧沙利鉑，洛鉑等有效率在15%40%，未有大的提高選擇性差，毒副反應(yīng)多，易產(chǎn)生耐藥性中藥經(jīng)驗有效，但延長生存的證據(jù)不足，正在被引起重視生物治療作為腫瘤的輔助治療方法，有一定效果，但亦無延長生存證據(jù)分子靶向藥物研究方興未艾，如火如荼目前有20余種藥物已上市,.,59,抗腫瘤作用的生化機制,1.干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成,.,60,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：藥物可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。,.,61,大多數(shù)抗腫瘤藥物具有治療指數(shù)低、毒性大的特點,體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程存在廣泛的差異;腫瘤病人中肝、腎損害也很常見,即使給予相同劑量的抗癌藥,血藥濃度可相差310倍;同時由于抗腫瘤藥物作用的滯后性,理論上抗腫瘤藥物是進行治療藥物監(jiān)測的合適藥物。,.,62,治療藥物監(jiān)測存在的困難,1、一些抗癌藥是前體藥物,需要在作用部位轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能發(fā)揮作用,而活性代謝物在血液中不易檢測;另外由于藥物作用部位遠(yuǎn)離血管、實體腫瘤具有獨特的血供,因此需測量腫瘤組織的原藥或活性代謝物的濃度,在通常情況下由于取樣困難而難以做到。2、在腫瘤藥物監(jiān)測和療效評價間存在相當(dāng)長的時間間隔,用治愈率作為療效標(biāo)準(zhǔn),需要多年隨訪才能對治療結(jié)果作出可靠評價。3、腫瘤病人多用藥物聯(lián)合化療,難以確定單藥的療效或毒性。4、化療藥常常是間隙給藥,難以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些因素增加了預(yù)測療效和毒性的困難。,.,63,血藥濃度測定的方法,分光光度法、熒光法：操作簡便,但代謝產(chǎn)物往往有干擾,只能用在臨床常規(guī)分析中,以觀察血濃度的相對高低變化,監(jiān)測臨床藥效。放射免疫法以及酶免疫法：特異性較好,可直接檢測血清中的原藥而不必分離代謝產(chǎn)物,但有時需孵化分離等步驟,操作并不簡便,其特點是采血樣少,可同時進行許多血樣的測定。氣相色譜法、高效液相色譜法、薄層掃描法：由于靈敏度高,對各種代謝產(chǎn)物分離效果好,操作簡便快捷,已成為最廣泛的使用方法,可用以研究藥物動力學(xué)參數(shù)及血濃度測定。,.,64,藥物的主要代謝產(chǎn)物,藥物的主要代謝產(chǎn)物及其藥理活性大多數(shù)藥物進入體內(nèi)經(jīng)代謝酶系統(tǒng)的催化產(chǎn)生氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝反應(yīng)。有的代謝產(chǎn)物有藥理活性,有的則無活性,而使原藥的藥效增強或降低。因此,了解藥物的主要代謝物及其活性程度,對指導(dǎo)臨床合理用藥有重要意義。,.,65,抗腫瘤藥物的主要代謝物及其活性,.,66,抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)及血濃度測定方法,.,67,幾種抗腫瘤藥物血濃度測定的高效液相色譜法,.,68,臨床常見藥物的治療監(jiān)測,一些抗腫瘤藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系已基本明確,其藥動學(xué)參數(shù)可以指導(dǎo)臨床個體化給藥。臨床治療藥物監(jiān)測比較成熟,這些藥物主要有氨甲蝶呤(MTX)5氟尿嘧啶(5-FU)紫杉醇(Paclitaxel)等。,.,69,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）,藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。,.,70,臨床應(yīng)用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內(nèi)注射,.,71,不良反應(yīng)：消化道癥狀骨髓抑制肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）,.,72,甲氨蝶呤藥物濃度監(jiān)測的必要性,大劑量使用容易導(dǎo)致MTX過量中毒，且其在體內(nèi)代謝具有顯著的個體差異，難以通過MTX劑量或者患者的體重、年齡等預(yù)測MTX血藥濃度。甲氨蝶呤使用大劑量療法（112g/m2)時，需進行血藥濃度監(jiān)測。1、確定MTX使用劑量。劑量使用不當(dāng)會降低病人五年生存率，甚至造成直接死亡。2、指導(dǎo)亞葉酸鈣的救援。大劑量使用MTX后，如果救援劑使用不及時或劑量不足，對于正常細(xì)胞的