注射用異環(huán)磷酰胺說明書--和樂生

注射用異環(huán)磷酰胺說明書【藥品名稱】 通用名稱：注射用異環(huán)磷酸胺 商品名稱；和樂生Holoxan 英文名稱； lfosfamide for Injection 漢語拼合： Zhusheyong Yihuanlinxianan【成份】本品主要成份為異環(huán)磷酰胺，其化學名稱為:3-(2-氯乙基)-2-(2-氯乙基)氨基四氫-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物?；瘜W結構式： 分子式：C7H15Cl2N2O2P分子量：261.09Cas No：3778-73-2輔料：無?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y晶或結晶性粉末。【適應癥】和樂生一定要由有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生給藥。對異環(huán)磷酰胺具有敏感性而又不能手術的惡性腫瘤：包括肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、軟組織肉瘤、乳腺癌、腎上腺癌、子宮內膜癌及惡性淋巴瘤。特別提示：假如在治療期間出現(xiàn)膀胱炎及血尿（大量或小量），應該中止給藥直至患者情況恢復正常?！疽?guī)格】1g瓶【用法用量】 和樂生一定要由有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生給藥。并需針對個別患者的特殊情況作適當?shù)恼{整。成人單藥治療中，最普遍采用的給藥方式是每天給藥方案。除個別患者進行調整之外，可參考下述一般指導進行給藥。 總的來說，和樂生可以按每天給藥方案連續(xù)給藥5天（輸藥時間為30-120分鐘），每天劑量為1.2-2.4g/m2體表面積（最高為60mg/kg體重）。和樂生也可以以單一高劑量作24小時的連續(xù)性靜脈輸注方式給藥，劑量一般為每療程 5gm2體表面積（125mgkg體重），應不高于8gm2體表面積（200mgkg體重）。單一高劑量給藥可能會有較多的血液、泌尿、腎和中樞神經(jīng)毒性。 應注意異環(huán)磷酸胺輸液的濃度不超過4。 當與其他細胞抑制劑會用做聯(lián)合化療時，和樂生劑量應基于設定的方案。 注意： 由于異環(huán)磷酰胺具有泌尿道毒性，使用異環(huán)磷酰胺治療腫瘤應該經(jīng)常同時結合使用美司鈉。美司鈉不影響異環(huán)磷酸胺的療效及其毒性。在治療期間如出現(xiàn)膀胱炎伴血尿時，應該將治療暫時中止。 由于異環(huán)磷酰胺必須由肝臟活化，因此如藥液溢出靜脈之外也不會對組織構成損害。 給藥和治療期： 療程可以在3-4星期后重復。間隔時間應根據(jù)血象情況和其他不良反應或毒副作用作調整。 給藥時應經(jīng)常保持用美司鈉做泌尿道保護劑。 應定期測定血常規(guī)、腎功能、尿常規(guī)及尿沉淀物。 在適當時候給予抗嘔吐劑，但應注意是否加重和樂生的中樞神經(jīng)毒性。 注射液的調配： 調配和樂生時應該遵照正確的調配細胞抑制劑的安全守則進行。 調配 4的等滲注射液只需將雙蒸餾水注入干粉中。 干粉在加入溶劑之后經(jīng)用力搖勻，在1/2-1分鐘之后，極易完全溶解。否則停放數(shù)分鐘后，便可完全溶解，調配好的藥液在8攝氏度以下（冰箱）可保存約24小時。短時間（約30-120分鐘）靜脈輸注用的輸注液可將上述已調配的藥液稀釋于250ml的林格氏液（Ringers Solution）或5葡萄糖溶液或生理鹽水中，如輸注時間達2小時以上和稀釋于500ml的林格氏液、5葡萄糖溶液或生理鹽水中。對于24小時連續(xù)輸注高劑量的和樂生時，調配好的和樂生藥液，需以5葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋到3000毫升。特別注意：由于和樂生的烷化機制，該產品可能誘發(fā)突變及致癌，因此應避免接觸皮膚及粘膜?！静涣挤磻拷邮芎蜆飞委煹幕颊呖赡軙霈F(xiàn)下列不良反應。骨髓損害隨劑量的大小可引致不同程度的骨髓損害（白細胞減少、血小板減少、貧血）。故應該注意由于白細胞減少而導致危及生命的細菌感染及由于血小板減少而導致的出血。白細胞和血小板的最低讀數(shù)出現(xiàn)時間通常在治療開始后的一至二周，而到三至四月恢復正常。貧血則通常在經(jīng)過數(shù)周治療后出現(xiàn)，當與其它具有骨髓損害的藥物一同使用時，應考慮作劑量的調整。一次沖劑量的給藥方案比每天給藥方案的治療容易出現(xiàn)白細胞減少，曾經(jīng)接受過化療和或放療及腎功能不全的患者會出現(xiàn)較嚴重的骨髓損害。如其他大多數(shù)的抗腫瘤藥一樣，使用異環(huán)磷酸胺時應定期作血象檢查，例如在療程開始之前及各療程之間，劑量可根據(jù)血象結果做適當?shù)恼{整（見表）。渭髓損害時的劑量調整指導：白細胞數(shù)量 血小板數(shù)量4000 100000 計算劑量的1004000-2500 100000-50000 計算劑量的 502500 50000 延遲給藥直至恢復正?；蜃鱾€別決定泌尿和腎毒性出血性膀胱炎（大量和少量血尿）是較為常見且與異環(huán)磷酰胺劑量大小相關的副作用。注意：采用每天給藥方案、足夠水化、維持體液平衡及與美司鈉的配合使用，能夠明顯地減少出血性膀胱炎的次數(shù)并降低其嚴重性。偶然會出現(xiàn)由腎小球性腎功能不全而導致血肌酐升高、肌酐清除率降低及蛋白尿和出現(xiàn)較多由腎小管功能不全引致的高氨基酸尿、磷酸尿、酸性尿和蛋白尿。嚴重的腎損害極為罕見。誘發(fā)腎小球性腎功能不全的因素有可能是大劑量投藥和合用順氯氨鉑。誘發(fā)腎小管功能不全的因素是腎臟切除、合用順氯氨鉑及同時接受腹部連同腎臟或剩余腎臟的放療等。氨基糖甙共、阿普洛韋、兩性霉素B等腎毒性藥物尤要小心應用。此類藥物不會增加對腎小管的損害但會進一步損害腎小球的功能。在極罕見情況下，慢性腎小管功能不全的患者可能會發(fā)展為范可尼綜合征（Fanconi Syndrome），從而導致佝樓病或成年人的軟骨病。個別患者可能有低血鈣。誘發(fā)因素是累積的高劑量及低齡（特別是小于3歲的患者）。因此必須在治療前、治療中及治療后對腎小球及腎小管的功能予以監(jiān)測及評估。在長時間接受異環(huán)磷酰胺治療時，應注意排尿情況及腎功能是否正常。尤其對兒童更要小心。當觀察到腎功能有損害時，應衡量繼續(xù)使用異環(huán)磷酰胺是否會對腎臟構成永久性損害，并仔細作利害評估。對單輸尿管切除、腎功能不全及以前曾接受腎毒性藥物（如順鉑）治療的患者應小心處理，因為這些患者出現(xiàn)骨髓毒性、腎毒性及大腦毒性的幾率及嚴重程度均會增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)1020的病例在接受治療數(shù)小時至數(shù)天內和個8會出現(xiàn)腦病。出現(xiàn)腦病的危險因素是健康情況差、腎功能減退（肌酐1.5mg/dl）、以前曾接受腎毒性藥物（如順鉑）、阻塞性腎?。ㄈ缒I孟腫瘤）等。其他可能的危險因素為年老、酗酒、血漿蛋白和碳酸水平降低、肝功能不全或同時接受高劑量的止吐藥物等。最常出現(xiàn)的腦病癥狀是暈眩，而暈?？梢赞D變?yōu)槭人盎杳?。其他的腦病癥狀包括虛弱、健忘、抑郁、定向障礙、精神亢奮、迷亂、幻覺等。在通常情況下，該腦病癥狀是可以逆轉的，一般在停止使用異環(huán)磷酰胺的數(shù)天內便會自動消失。嚴重的病例極為罕見，而引致死亡的病例僅為個例，并與應用極高劑量的藥物有關。采用分級給藥方案用藥出現(xiàn)腦病癥狀幾率較小，且程度較為輕微。注意：應當小心監(jiān)察患者在接受異環(huán)磷酰胺治療時，可能會出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應。腦病癥狀一經(jīng)出現(xiàn)，應該停止使用異環(huán)磷酰胺，即使患者在恢復正常后，也不應該再次使用該藥。在異環(huán)磷酰胺引發(fā)的腦病癥狀出現(xiàn)后，其它影響中樞神經(jīng)的藥物（例如抗嘔吐劑、鎮(zhèn)靜劑。麻醉劑和抗組織膠）也應盡可能停止使用或特別謹慎應用。其他不良反應惡心和嘔吐是與劑量大小有關聯(lián)的副作用。大約50的病例會有中度以上的癥狀，與劑量的大小和療程的長短有關?？赡嫘悦摪l(fā)是另一種較常見（100）的副作用。因為和樂生的烷化功能，男性有可能引致局部的永久精子生成障礙，從而導致無精子或長期性精子不足。女性偶爾出現(xiàn)永久性卵子生長紊亂并導致停經(jīng)及雌激素水平降低的現(xiàn)象。除上述情況外，也可能會出現(xiàn) 個別病例的慢性肺間質纖維增生，曾經(jīng)有一病例出現(xiàn)過敏性肺水腫。 個別病例的SIADH（ADH分泌不足癥侯群， SchwartzBartter癥侯群），伴有血鈉過 低及水腫。曾經(jīng)有一病例出現(xiàn)血鉀過低。 個別病例發(fā)生急性胰腺炎。 極少病例出現(xiàn)皮膚和粘膜炎。 極少病例出現(xiàn)過敏反應，個別病例可能出現(xiàn)發(fā)熱并導致休克。 極少病例出現(xiàn)眼曚及間竭性暈眩。此外，偶爾也會出現(xiàn)肝臟酶及/和膽紅素水平升高，更少見的是厭食、腹瀉、便秘、靜脈炎或發(fā)熱。偶爾會有多神經(jīng)病變、眼力減弱或對輻射反應加劇的現(xiàn)象出現(xiàn)。有個案報告：室性或房性心律不齊、STT部位改變和心臟衰竭，但這些只會在使用極高劑量的異環(huán)磷酰胺和或患者以前曾接受或同時接受蒽環(huán)類藥物治療才可能發(fā)生。與此同時應經(jīng)常監(jiān)察電解質情況，曾有心臟病記錄的患者應特別謹慎處理。如其它大多數(shù)細胞抑制劑特別是烷化劑一樣，異環(huán)磷酰胺可能有致癌性，為其遠期并發(fā)癥。如患泌尿道腫瘤及骨髓發(fā)育不良所引致的急性白血病等的可能性會增加。對駕車及操作機器能力的影響：和樂生有可能會影響患者駕車及操作機器的能力。這可能直接由腦病引發(fā)或偶爾出現(xiàn)的惡心及嘔吐所影響，特別是患者同時服用影響中樞神經(jīng)藥物或酒精時更應注意?！窘梢韵聨追N病人禁用和樂生： 已知對異環(huán)磷酰胺高度過敏 嚴重骨髓抑制（特別是以前曾接受化療或放療的患者） 細菌感染 腎功能不全及或輸尿管阻塞 膀胱炎 妊娠 哺乳注意：在治療過程開始之前，應先排除或已妥當處理輸尿管阻塞、膀胱炎、細菌感染及電解質失衡等問題。與使用其他細胞抑制劑一樣，體弱、年者及放療患者使用和樂生時應特別謹慎。對免疫功能較差的患者，如糖尿病、慢性肝病和腎病等亦應特別留神。對腦轉移、具有腦部癥狀及或腎功能衰竭患者應予仔細監(jiān)察?！咀⒁馐马棥肯铝写胧┖突驒z驗有助于消除或減少藥物的不良反應： 在適當時間給予抗嘔吐物。 定期檢測血常規(guī)。 定期檢測腎功能 定期檢測尿液及尿沉淀物對肝功能成腎功能不全的患者，在使用和樂生之前應予以個別考慮，同時做更頻繁的監(jiān)察。糖尿病者應定期檢測血糖水平從而調整糖尿病藥物的劑量。必須進行充足水化以利尿。發(fā)熱和或白細胞減少的患者應給予抗生素和或抗霉菌素治療。應加強口腔衛(wèi)生?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】如必須在妊娠的頭三個月內使用，需決定是否中止妊娠。在妊娠三個月后必須使用時而患者也希望保留胎兒時，在治療開始前應該向患者講明其可能誘致畸胎的危險性。在接受和樂生治療期間嚴禁哺乳。避孕措施異環(huán)磷酰胺可導致胎兒的不健全發(fā)育，所以應避免在接受治療期間受孕。男性可考慮在治療開始前作精子貯存，女性不應在治療期間懷孕。如果在治療期間懷孕，患者應向醫(yī)生尋求基因方面的咨詢。在療程結束后何時可以再懷孕，則基于病情進展和患者夫婦對生育的愿望而定。同時也建議先尋求基因方面的咨詢。【兒童用藥】根據(jù)作重或體表確定劑量，可參考上述的用法和用量?！纠夏暧盟帯扛鶕?jù)體重或體表來確定劑量，可參考上述的用法和用量?！舅幬锵嗷プ饔谩科渌幬锏南嗷プ饔茫寒斉c其它細胞抑制劑或放療合用時其骨髓毒性會增加。結合放療可能導致皮膚反應加重。如患者曾經(jīng)或同時接受其有腎毒性的藥物如順鉑、氨基糖甙類、阿昔洛韋或兩性霉素B等藥物時，異環(huán)磷酰胺的腎毒性會加劇。繼之骨髓毒性和神經(jīng)（中樞神經(jīng)）毒性也會加劇。因異環(huán)磷酰胺對免疫系統(tǒng)產生抑制，所以有可能減弱患者對疫苗的反應或患者可能在接受活性病毒疫苗時受到損害。同時使用抗凝血藥物可能引起抗凝血機制紊亂而導致出血的危險性增加。與環(huán)磷酰胺類似，異環(huán)磷酰胺與下列藥物可能會有相互作用：別嘌呤醇及氫氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性氯丙嗪、三碘甲狀腺素及醛去氫抑制劑如雙硫侖可增強其效能及毒性。和樂生能增強磺胺類藥物的降血糖作用。之前或同時使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛會激活肝臟酶從而加速異環(huán)磷酸胺的新陳 代謝。和樂生能加強琥珀酸的肌松效能。由于西柚中有某種物質可能影響異環(huán)磷酰胺的活化而減弱其治療效果，因此患者須避免食用或飲用西柚和西柚汁?！舅幬镞^量】異環(huán)磷酰胺化療的副作用與劑量呈相關性，因而在藥物過量時，這些副作用出現(xiàn)的幾率及嚴重程度增加。由于異環(huán)磷酰胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時要特別謹慎。異環(huán)磷酰胺是可以經(jīng)透析療法除掉的。因而在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、過量或中毒時，可以進行血液透析。藥物應用過量時，會出現(xiàn)骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時間與藥物過量的程度有關，需要經(jīng)常監(jiān)測血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)中性粒細胞減少，需要進行炎癥預防，并用足量的抗生素抗感染。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補充血小板。膀胱炎也應該及時治療，防止發(fā)生出血性膀