治療慢性心功能不全藥.ppt

1,治療充血性心力衰竭的藥物DrugsUsedinCongestiveHeartFailure,2,慢性心衰癥狀,動脈系統(tǒng)供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、惡心、嘔吐腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退,靜脈系統(tǒng)淤血,3,一、CHF時心肌的功能和結構變化1、功能變化收縮功能障礙（心肌收縮性）舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協調，心室的順應性降低）血流動力學參數的變化（心輸出量、射血分數、心臟指數、心室壓；左、右室舒張末壓、右房壓）,4,2、結構變化心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數量）心肌細胞外基質（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化心肌肥厚與心室重構（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）,5,二、CHF神經內分泌變化（早期代償，后期惡化）1、交感神經系統(tǒng)激活NE濃度升高：胞內Ca2+,心肌損傷血管收縮（后負荷）心率（耗氧量）2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活Ang濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌,6,3、其他精氨酸加壓素增多（收縮血管）、內皮素增多（收縮血管，促生長致心室重構）、腫瘤壞死因子（TNF-）增多促進炎癥反應，負性肌力作用心房鈉尿肽、PGI2：排鈉利尿、擴張血管（有益）,7,三、受體信號轉導變化,1.1受體下調，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯，Gs心臟對受體激動藥敏感性，cAMP,8,DrugusedinCHF,正性肌力藥PositiveInotropicAgents強心苷(Cardiacglycoside)擬交感N藥(sympathomimetics)磷酸二酯酶藥(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI),9,1.RAAS抑制藥ACEIAT1阻斷要醛固酮受體拮抗藥(Aldosteronereceptorantagonism)2.利尿藥(Diuretics)3.-受體阻斷藥4.正性肌力藥PositiveInotropicAgents強心苷(Cardiacglycoside)擬交感N藥(sympathomimetics)磷酸二酯酶藥(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI)5.血管擴張藥(Vasodilators),10,1.RAAS抑制藥ACEIAT1阻斷要醛固酮受體拮抗藥2.利尿藥(Diuretics)3.-受體阻斷藥4.正性肌力藥PositiveInotropicAgents強心苷(Cardiacglycoside)擬交感N藥(sympathomimetics)磷酸二酯酶藥(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI)5.血管擴張藥(Vasodilators),DrugusedinCHF,11,CardiacGlycosides,SourceandChemicalstructure,12,甾核Steroid,內酯環(huán)Lactonering,三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(苷元的作用強度和時間）,ChemicalstructureofDigoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C14)-OH的數目決定各類強心苷制劑的極性，從而影響它們的體內過程,13,II、PreparationsandPharmacokinetics：洋地黃毒苷digitoxin極性最小p.o地高辛digoxinp.o毛花苷丙cedilanidp.oiv毒毛花苷K極性最大iv1、甾核上只有一個羥基2、digitoxin、digoxin(t1/2),14,III.EffectandMechanisms,1、PositiveInotropicAction1)加快心肌縮短速度2)CHF病人心肌耗氧減少3）CHF病人的CO增加，并由于CO增加，而降低過高的交感神經張力。,15,決定心肌耗氧因素,16,室壁張力心肌收縮力每分射血時間每博射血時間心率,決定心肌耗氧因素,17,Mechanism：InhibitsNa+,K+-ATPase,強心苷Na+,K+ATPaseNa+,K+交換C內Na+短暫C內Na+超負荷，失K+影響Na+-Ca2+交換機制Ca2+超負荷異位節(jié)律點自律性Na+外流，Ca2+內流遲后去極Na+內流，Ca2+外流C內Ca2+i心律失常正性肌力,治療量,中毒量,19,2、負性頻率(Negativechronotropicaction)1)benefittoCHF：O2consumption舒張期O2supply2)mechanism：CO反射性vagus直接vagus直接sinus(highdose),20,3、負性傳導Mechanism:(1)(2)同上(3)直接A-Vnode(highdose),21,22,5、InfluencestoECGa、ST段下降，T波低平或倒置b、QT間期縮短（復極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）c、PP間期延長（心率）d、PR間期延長（房室傳導減慢）,23,（二）對腎臟的作用強心苷CO腎血流量Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收利尿抑制RAAS活性（三）對血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強心苷抑制交感神經，外阻降低，局部血流增加,24,二、體內過程吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)(%)時間失時間方式(%)洋地黃毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝為主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%腎排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少min腎排,25,IV.Uses:,1、CHF（正性肌力和負性HR）不同病因導致的CHF，療效不同。2、CertainArr.（負性傳導）房顫（傳導心室率）房撲室上性陣發(fā)性心動過速,26,V、Adverseeffects,1、GIeffect:厭食、惡心、腹瀉（最常見早期癥狀，但需鑒別）2、CNSreactionandvisualeffect眩暈、頭痛、失眠、譫妄；黃視、綠視、視物模糊（視覺障礙Indicationofwithdrawal）,27,3、cardiacreaction1)Tachyarrhythmias(正性自律性、遲后去極）：室早、二聯律是最常見早期癥狀-withdrawal2)房室傳導阻滯：3)竇性心動過緩：60次/分-withdrawal,28,Preventionoftoxicity：,1)注意先兆癥狀2)測血藥濃度避免中毒的易促因素：低血K、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、腎功能低下等。4)注意藥物相互作用,29,Treatmentoftoxicity：,過速型Arr:鉀鹽、*苯妥因鈉、利多卡因2）緩慢型Arr:Atrop.DigoxinAntibody：治療洋地黃類中毒,30,VI、Methodofadministration1、Typical：2steps：loadingdose“digitalization”maintenancedose2、每日維持量法,31,地高辛全效量0.25mgtid2維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，67天達穩(wěn)態(tài)濃度,32,Sympathomimetics,1、-ragonist：多巴酚丁胺dobutamine因CHF時1-r、2-r下調或脫偶聯，緩解作用有限，不宜使用。2、新DA受體激動藥異波帕胺ibopamine:1:正性肌力2：擴張血管D1:擴張血管D2:NA釋放,33,氨力農amrinone米力農milrinoneCommonness:,PDEI,34,1、Effect:正肌擴管藥（Inodilator)2、Mechanism：PDEIIIcAMP降解C內cAMP開放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內流增加，正性肌力；刺激心肌和VSMC肌漿網攝鈣，正性心肌松弛性，擴張血管。3、Uses：急性HF和對其他藥無效的CHF。,35,氨力農Amrinone：口服易致血小板和肝損壞；iv可致Arr.米力農Milrinone口服給藥毒性Amr.；但死亡率。,36,ACEI,Drugs卡托普利captopril依那普利enalapril緩解或消除CHF癥狀提高生活質量逆轉心室肥厚降低病死率,37,38,氯沙坦losartan1、選擇性AT1受體阻斷劑（AT1受體:VSM、心肌、腦、腎、腎上腺皮質球狀帶）2、不引起咳嗽和血管神經性水腫，但可致高血鉀。,AIIReceptorBlocker(ARB),39,臨床應用評價：,沒有足夠的證據證實ARBs比ACEI優(yōu)越?？勺鳛椴荒苣褪蹵CEI的替代治療。原因：1)ARBs對緩激肽無影響；2）拮抗AT1受體，Ang可能轉而主要激動能引起細胞凋亡的AT2受體.,40,-Blocker,EffectandMechanism:1、拮抗CHF時過高的交感神經活性（HR、心肌收縮力、腎素分泌）2、久用上調受體,41,Uses:各種原因導致的HF，效最好為擴張性心肌病或缺血性心肌病導致的心衰。用于已采取了標準的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：應用的初期可出現（第3-5周內）心功惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數月內）。不能突停。,42,Drugs:,1、美托洛爾（Metoprolol)不2，不導致血管阻力增加。2、卡維地洛（Carvedilol）1、2、1擴血管，降低后負荷；改善心肌重構。（Car.較Met.為好的原因之一）。,43,Aldosteroneantagonist,螺內酯spironolactone1、醛固酮在心衰發(fā)病機制中的作用1）水、電解質紊亂（水鈉、Arr）；2）心肌重構；心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞中存在大量的醛固酮受體，,44,2、ClinicalUses：各種原因引起的心室收縮功能不良導致HF。在用了ACEI、受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴重癥狀者，都應給予螺內酯。,45,Diuretics,1.EffectsonCHF1）血容量前負荷2）血管擴張后負荷2.選藥（根據病情）：輕度：噻嗪類(Thiazides)急性或嚴重：呋塞米(Furosemideiv),46,Vasodilators,DirectVasodilator：肼屈嗪（Hydralazine)(A)Ca