腫瘤免疫學(xué)復(fù)習(xí)

腫瘤免疫學(xué)（tumor immunology）,腫瘤免疫學(xué)：研究腫瘤的抗原性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治等的科學(xué)。研究目標(biāo)：闡明宿主與腫瘤的免疫學(xué)關(guān)系；利用免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的診斷、預(yù)防和治療。,腫瘤免疫學(xué),一、腫瘤,腫瘤：是在各種致病因素的作用下，身體局部細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的控制，導(dǎo)致異常增生所形成的新生物，這種新生物常形成局部腫塊，這種腫塊稱作腫瘤。 或機(jī)體組織細(xì)胞在內(nèi)外致病因素的影響和作用下，使細(xì)胞的DNA發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能異常，形成一種異常增生的腫塊。,全世界每年約有1000萬人新患癌癥，有600萬人死亡。中國(guó)每年約有170萬人新患癌癥，有120萬人喪生。癌癥已成為城市第一、農(nóng)村第三位的死亡原因。,腫瘤的特點(diǎn),腫瘤組織的結(jié)構(gòu)，功能和物質(zhì)代謝，不僅與正常的細(xì)胞組織完全不同，而且與再生性增生也有質(zhì)的不同。 腫瘤特點(diǎn)有五條： 1、由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來，它與正常組織細(xì)胞有一定程度的相似性； 2、生長(zhǎng)無限制性，與整個(gè)機(jī)體不協(xié)調(diào)并能轉(zhuǎn)移； 3、缺乏正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)和物質(zhì)代謝； 4、沒有正常的生理機(jī)能，對(duì)機(jī)體百害而無一利； 5、在不同的程度上失去發(fā)育為成熟組織之能力，甚至具有接近幼稚的胚胎細(xì)胞的表現(xiàn)，雖然腫瘤如此猖狂地影響機(jī)體，但機(jī)體的一些內(nèi)在因素對(duì)其也有一定的影響，如對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，就能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，如體內(nèi)激素的分泌，可刺激或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。,腫瘤的分類,良性腫瘤 稱為瘤 根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為分為 惡性腫瘤 臨界性或交界性腫瘤 但是還有一些惡性腫瘤仍沿用“瘤”或“病”如白血病，精原細(xì)胞瘤等。,來源于上皮組織者稱為癌,來源于間葉組織者稱為肉瘤胚胎性者稱為母細(xì)胞瘤,腫瘤的病因,1、機(jī)體因素：（）遺傳因素：如結(jié)腸息肉病綜合征、 肝癌。（）內(nèi)分泌因素：乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌與性激素有關(guān),生長(zhǎng)激素刺激癌的發(fā)展。（）免疫因素：如，丙種球蛋白缺乏癥等。2、環(huán)境因素：（）化學(xué)因素：常見烷化劑、多環(huán)芳香烴類化合物、氨基偶氮類、亞硝胺、真菌毒素 和植物毒素。（）物理因素：常見電離輻射、紫外線、燒傷深瘢痕、 皮膚慢性潰瘍、 石棉、滑石粉（）生物因素：如病毒，致癌病毒等。此外腫瘤發(fā)生還與營(yíng)養(yǎng)、微量元素、精神因素等有關(guān),綜合病因的概念更符合實(shí)際情況。,腫瘤的病因,環(huán)境因素 激活促癌基因細(xì)胞基因組突變遺傳因素 滅活抑癌基因,惡性腫瘤,腫瘤分級(jí),根據(jù)腫瘤細(xì)胞和組織分化程度、異形程度、核分裂像等分級(jí)，可表明腫瘤的惡性程度G-組織病理學(xué)分級(jí) GX：不能判定分化程度 G1：高分化（低度惡性） G2：中分化（中度惡性） G3：低分化 （高度惡性） G4：未分化,二、免疫,機(jī)體識(shí)別“自身”與“非己”抗原，對(duì)自身抗原形成免疫耐受，對(duì)非己抗原產(chǎn)生排斥作用，以維持機(jī)體平衡和穩(wěn)定的生理功能。 正常表現(xiàn) - 機(jī)體生理功能平衡、穩(wěn)定異常表現(xiàn) - 免疫病理,免疫的功能,腫瘤的免疫監(jiān)視 免疫監(jiān)視概念早在1909年由Ehrlich最先提出，認(rèn)為機(jī)體中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，作為異己加以清除。 50年后Thomas通過對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫的進(jìn)化機(jī)制的研究，提出了腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)低下或機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損是發(fā)生腫瘤的重要因素。,隨后Burnet豐富了這一觀點(diǎn)，創(chuàng)立了免疫監(jiān)視理論，即免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用，識(shí)別和消滅任何表達(dá)新抗原的“異己”成分或突變細(xì)胞，以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)免疫監(jiān)視功能低下，無法有效清除“異己”成分或突變細(xì)胞時(shí)，就可能發(fā)生腫瘤。如CD4 T細(xì)胞缺陷的AIDS病人易患肉瘤和淋巴瘤。,機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。, 腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（ Burnet in 1967 ）,免疫療法,最新的腫瘤免疫治療是通過調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。,傳統(tǒng)療法：手術(shù)切除、放療、化療,三、腫瘤免疫治療,第一節(jié) 免疫學(xué)概論,免疫學(xué)（Immunology)： 研究機(jī)體免疫系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)和生理功能的一門學(xué)科。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（Medical Immunology): 研究人體免疫系統(tǒng)的組成和功能、以及有關(guān)疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、診斷和防治的一門生物學(xué)科。 基礎(chǔ)免疫學(xué) 臨床免疫學(xué): 抗感染免疫；超敏反應(yīng)；自身免疫??； 免疫缺陷； 腫瘤免疫； 移植免疫等.,免疫系統(tǒng)-機(jī)體的“安全部門”,免疫分子-免疫細(xì)胞發(fā)揮功能的物質(zhì)基礎(chǔ),免疫器官-免疫細(xì)胞成熟和工作的場(chǎng)所,免疫系統(tǒng)： 由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子構(gòu)成。是執(zhí)行機(jī)體免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)。,抗 原一、抗原的概念1. 抗原(antigen)與抗原性(antigenicity) 凡能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞并能與之發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)稱為抗原(Ag)。 抗原物質(zhì)具有抗原性,包括免疫原性與反應(yīng)原性。,免疫原性(immunogenicity) （抗原作用）指能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞的特性。反應(yīng)原性(reactinogenicity) （抗原反應(yīng)）指抗原與相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的特性，此特性又稱為免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)。,2. 完全抗原與半抗原 抗原又分為完全抗原與不完全抗原。 既具有免疫原性又有反應(yīng)原性的物質(zhì)稱為完全抗原(complete antigen) 。只具有反應(yīng)原性而缺乏免疫原性的物質(zhì)稱為不完全抗原(incomplete antigen)，亦稱為半抗原(hapten) 。如莢膜多糖、類脂、脂多糖。半抗原又分為簡(jiǎn)單半抗原和復(fù)合半抗原。,二、影響抗原免疫原性的因素1.異源性 又稱異物性(foreigness) ，一般說來，只有非自身物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體才能具有免疫原性。微生物、異種組織、細(xì)胞及蛋白質(zhì)均是良好的抗原。通常動(dòng)物親緣關(guān)系相距越遠(yuǎn)，種系差異越大，免疫原性越好。有以下幾種情況: 非動(dòng)物性抗原 非動(dòng)物性的物質(zhì)，譬如植物蛋白(葉綠素等)、微生物等，對(duì)動(dòng)物宿主有良好的免疫原性。 異種動(dòng)物抗原 動(dòng)物之間血源關(guān)系相距越遠(yuǎn)，生物種系差異越大、免疫原性越好。 同種異體抗原 同種動(dòng)物異體間的某些物質(zhì)也有免疫原性，譬如血型抗原、組織相容性抗原等。 自身抗原 動(dòng)物自身的組織通常情況下不具有免疫原性。,2. 大分子 抗原的免疫原性與其分子大小有直接關(guān)系。免疫原性良好的物質(zhì)分子量一般都在10000以上 ，在一定條件下，分子量越大，免疫原性越強(qiáng)。分子量小于5000其免疫原性較弱。分子量在l 000以下的物質(zhì)為半抗原，沒有免疫原性。但與蛋白質(zhì)載體結(jié)合后可獲得免疫原性。3. 分子結(jié)構(gòu) 相同大小的分子如果化學(xué)組成、分子結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象不同，其免疫原性也有一定的差異。一般講，分子結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型越復(fù)雜，免疫原性越好。芳香環(huán)結(jié)構(gòu)比直鏈結(jié)構(gòu)強(qiáng)。,4. 物理性 顆粒性抗原的免疫原性通常比可溶性抗原強(qiáng)?？扇苄钥乖肿泳酆虾蠡蛭皆陬w粒表面可增強(qiáng)其免疫原性。免疫原性弱的蛋白質(zhì)如果吸附在氫氧化鋁膠、脂質(zhì)體等大分子顆粒上可增強(qiáng)其免疫原性。5. 完整性 所以抗原物質(zhì)通常要通過非消化道途徑以完整分子狀態(tài)進(jìn)入體內(nèi)，才能保持抗原性。,三、抗原表位1. 概念 抗原分子并非所有的基團(tuán)都作用一致，決定其免疫活性的只是其中的一小部分抗原區(qū)域?？乖肿颖砻婢哂刑厥饬Ⅲw構(gòu)型和免疫活性的化學(xué)基團(tuán)稱為抗原決定簇(antigenic determinant)或抗原決定基。由于抗原決定簇通常位于抗原分子表面，因而又稱為抗原表位(epitope) 。抗原決定簇決定抗原的特異性。,五、抗原的分類（一）抗原分類 抗原有多種分類方法，大致如下: 1. 按抗原的性質(zhì)分類分：,抗原,完全抗原,不完全抗原（半抗原）,簡(jiǎn)單半抗原,復(fù)合半抗原,2. 按來源分異種抗原 與免疫動(dòng)物不同種屬的抗原，如微生物抗原，異種動(dòng)物紅細(xì)胞，異種動(dòng)物蛋白。同種抗原 與免疫動(dòng)物同種屬不同個(gè)體的抗原，能刺激同種而基因型不同的個(gè)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，如血型抗原、同種移植物抗原。自身抗原 動(dòng)物的自身組織細(xì)胞、蛋白質(zhì)在特定條件下形成的抗原，對(duì)自身免疫系統(tǒng)具有抗原性。異嗜性抗原 指與種屬特異性無關(guān)，存在于人、動(dòng)物、植物及微生物之間性質(zhì)相同的抗原(交叉抗原)。該現(xiàn)象首先由瑞典病理學(xué)家Forssman (18681947)發(fā)現(xiàn)的，故又稱為Forssman抗原。,3. 根據(jù)對(duì)胸腺(T細(xì)胞)的依賴性分類胸腺依賴性抗原： 這類抗原在刺激B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體的過程中需要輔助性T細(xì)胞的協(xié)助。多數(shù)抗原都屬此類，如異種組織與細(xì)胞、異種蛋白及人工復(fù)合抗原等。非胸腺依賴性抗原這類抗原直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，不需要T細(xì)胞的協(xié)助。如大腸桿菌脂多糖、肺炎球菌莢膜多糖等。,抗 體一、免疫球蛋白與抗體1. 免疫球蛋白(immunoglobulin，簡(jiǎn)稱Ig) 指存在于人和動(dòng)物血液(血清)、組織液及其他外分泌液中的一類具有相似結(jié)構(gòu)的球蛋白。過去曾稱為球蛋白，在1968年和1972年兩次國(guó)際會(huì)議上決定以Ig表示。免疫球蛋白普遍存在于血液、組織液及外分泌液中。依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗原性差異，Ig可分為IgG、IgM、IgA、IgE和1gD五類。,2. 抗體(antibody Ab) 抗體 動(dòng)物機(jī)體受到抗原物質(zhì)刺激后，由B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生的，能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的免疫球蛋白，這類免疫球蛋白稱為抗體(antibody，簡(jiǎn)稱Ab) ?？贵w的本質(zhì)是Ig，它是機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要產(chǎn)物，具有各種免疫功能。體液免疫 抗體具有各種免疫功能，主要存在于動(dòng)物的血液(血清)、淋巴液、組織液及其他外分泌液中，因此將抗體介導(dǎo)的免疫稱為體液免疫。,二、Ig的分子結(jié)構(gòu) IgG、IgE、血清型IgA，IgD均是以單體分子形式存在，IgM是以五個(gè)單體分子構(gòu)成的五聚體，分泌型IgA是以二個(gè)單體構(gòu)成的二聚體。,二、Ig的分子結(jié)構(gòu)1. 單體分子結(jié)構(gòu) 所有種類Ig的單體分子結(jié)構(gòu)都是相似的，即是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈四條肽鏈構(gòu)成的“Y”字形的分子。,V區(qū),C區(qū),抗體的生物學(xué)功能：,抗原結(jié)合功能活化補(bǔ)體作用Fc段介導(dǎo)的效應(yīng)功能免疫調(diào)節(jié)功能,抗體依耐性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng),2. Ig的抗原性 Ig是蛋白質(zhì)，因此一種動(dòng)物的Ig對(duì)另一種動(dòng)物而言是良好的抗原。同種型 指在同一種動(dòng)物所有個(gè)體的不同類型的Ig共同具有的抗原特異性，同種間不表現(xiàn)出抗原性，只是在異種動(dòng)物之間才表現(xiàn)出抗原性。 Ig的同種型抗原決定簇主要存在于重鏈C區(qū)。同種異型 指Ig在同一種動(dòng)物不同個(gè)體之間呈現(xiàn)出的抗原性。同種異型的抗原決定簇存在于IgG、IgA、IgE的重鏈C區(qū)和k型輕鏈的C區(qū)。同種異型是Ig穩(wěn)定的遺傳標(biāo)志，可用于親子鑒定。,三、Ig抗原性,獨(dú)特型 抗體分子的特異性是由Ig的重鏈和輕鏈可變區(qū)所決定的，因此體內(nèi)針對(duì)不同抗原分子的抗體之間的差別表現(xiàn)在Ig分子的可變區(qū)，這種差別就決定了抗體分子在機(jī)體內(nèi)具有抗原性，由抗體分子的可變區(qū)呈現(xiàn)的抗原性就稱為Ig的獨(dú)特型。獨(dú)特位 獨(dú)特型由Ig可變區(qū)若干個(gè)抗原決定簇所組成，它們被稱為獨(dú)特位。獨(dú)特型在異種、同種異體乃至同一個(gè)體內(nèi)均可刺激產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，稱為抗獨(dú)特型抗體。,39,2. 單克隆抗體(McAb) 由一個(gè)B細(xì)胞分化增殖的子代細(xì)胞(漿細(xì)胞)產(chǎn)生的針對(duì)單一抗原決定簇的抗體，稱為單克隆抗體。 McAb的特點(diǎn) McAb的重鏈、輕鏈及其V區(qū)獨(dú)特型的特異性、親和力、生物學(xué)性狀及分子結(jié)構(gòu)均完全相同。,與多抗的比較 1.特異性高 2.均質(zhì)性好 3.純度高 4.重復(fù)性好 5.效價(jià)高 6.容易標(biāo)準(zhǔn)化 7.可大量生產(chǎn),單克隆抗體藥物：Trastuzumab,商品名：赫賽汀 英文名：Herceptin 通用名：注射用曲妥珠單抗 (Trastuzumab )針對(duì)HER2的特異性單克隆抗體，用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。,重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 可單藥使用,不良反應(yīng)輕，耐受性好,可在門診治療 療效顯著，中位緩解時(shí)間長(zhǎng),正常HER2 表達(dá),HER2 基因擴(kuò)增導(dǎo)致HER2過表達(dá),HER2 過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤增殖,促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖-腫瘤發(fā)生抑制細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)血管新生提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力,增強(qiáng)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移作用,HER2人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2 Human Epidermal growth Factor Receptor-2,單克隆抗體藥物： Bevacizumab,商品名：阿瓦斯汀英文名：Avastin 通用名：貝伐單抗 （Bevacizumab）針對(duì)VEGF（ vascular endothelial growth factor ，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的人源化單克隆抗體，通過與腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF特異性結(jié)合,阻礙VEGF經(jīng)由VEGF-1和VEGF-2受體進(jìn)行的信號(hào)傳導(dǎo)，阻止腫瘤細(xì)胞中新血管的生成，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，主要用于治療結(jié)腸癌。,細(xì)胞因子：一類由活化的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞）所分泌的小分子蛋白，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)等生物學(xué)活性。,一 概述,分類,調(diào)節(jié)天然免疫的CK：TNF-,IL-1，IL-6，IL-10，趨化因子等 調(diào)節(jié)獲得性免疫的CK：IL-2、IL-4、IFN-、TNF-等 作用于造血系統(tǒng)的CK：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等,概 述,作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶細(xì)胞是其產(chǎn)生細(xì)胞 （如：T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細(xì) 胞本身生長(zhǎng)）。旁分泌（paracrine)：細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞非 同一細(xì)胞，但是二者臨近，如T 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2支持B細(xì)胞的增 殖和分化。內(nèi)分泌（endocrine）：某些細(xì)胞因子，如TGF-、 TNF等，通過血液循環(huán)對(duì)遠(yuǎn)距 離的細(xì)胞發(fā)揮作用。,二 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑 不同免疫細(xì)胞之間相互作用，相互影響，細(xì)胞因子在其中起信息傳遞和調(diào)節(jié)作用。例如：輔助性T細(xì)胞（Th）的Th1和Th2之間的相互調(diào)節(jié)：,IFN-(抑制）,IL-10 IL-4 IL-13（抑制）,Th1,Th2,巨噬細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,IL-12,TNF IFN-（增強(qiáng)）,TNF IFN-（增強(qiáng)）,免疫效應(yīng)分子,細(xì)胞因子作為免疫效應(yīng)分子可直接作用于靶細(xì)胞TNF-和TNF-B對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡和殺傷作用；白血病抑制因子直接作用于髓性白血病細(xì)胞，使其分化為單核細(xì)胞，喪失惡性增殖特性；不依賴于免疫效應(yīng)的IFN-具有特異性抗病毒效果細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)過程IL-1，IL-6，IL-8，TNF-等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集，活化和炎癥介質(zhì)的釋放，是啟動(dòng)抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。,二 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,刺激造血,部分細(xì)胞因子在血細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化方面有重要作用，主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-3稱為多克隆刺激因子，促進(jìn)骨髓中多種譜系細(xì)胞集落的形成；GM-CSF,G-CSF,M-CSF可刺激粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生 ,其他 細(xì)胞因子可與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)形成網(wǎng)絡(luò)，相互調(diào)節(jié)，互相影響，共同組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)。許多細(xì)胞因子還參與非免疫系統(tǒng)的某些功能，如VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成，IL-1可刺激破骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，M-CSF可降低膽固醇。,三 細(xì)胞因子在腫瘤中發(fā)生的作用及其抗腫瘤機(jī)制,細(xì)胞因子在腫瘤中發(fā)生的作用,1.細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要機(jī)制之一，許多細(xì)胞因子具有直接或間接抗腫瘤的效果。,2.細(xì)胞因子具有促腫瘤發(fā)生，逃逸，發(fā)展的作用。例如，骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)IL-6R，并大量分泌IL-6，應(yīng)用IL-6抗體可抑制體外培養(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；多種腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-，IL-10可抑制機(jī)體的免疫功能，從而有助于腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)。,3.部分細(xì)胞因子在不同的腫瘤中，甚至在同一腫瘤的不同發(fā)展階段，作用效果可能不同。,細(xì)胞因子的功能分類,干擾素(Interferon, IFN)白細(xì)胞介素(interleukin, IL)集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長(zhǎng)因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK),四 腫瘤生物治療相關(guān)的細(xì)胞因子,第6章 主要組織相容性復(fù)合物(Major Histocompatibility Complex,MHC),第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合物概述,一、MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。其中第17染色體上的H-2基因是一基因復(fù)合體，它在組織不相容引起的排斥中起主要作用，故稱其為主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC)各種哺乳動(dòng)物都擁有，人的MHC統(tǒng)稱為HLA（human leukocyte antige)。MHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。,組織相容性是在個(gè)體間進(jìn)行，器官或組織移植時(shí)，供體與受體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原(Histocompatibility antigen）（移植抗原）通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為組織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱移植抗原。）,二、基本概念,主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histocompatibility antigen system, MHS)凡能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的組織相容性抗原次要組織相容性抗原系統(tǒng) (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群其編碼產(chǎn)物參與抗原遞呈和T細(xì)胞活化、在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。,第二節(jié) 主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能,一、第一類主要組織相容性抗原(MHC-I)分子二、第二類主要組織相容性抗原(MHC-II)分子三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)四、MHC分子的生物學(xué)功能,HLA抗原的分子結(jié)構(gòu),I和II類MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價(jià)結(jié)合而成。a鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的b鏈?zhǔn)强扇苄缘腷2m，II類分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。,胞漿區(qū),同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合,同T細(xì)胞表面CD8結(jié)合,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),有兩條肽鏈，一為鏈（重鏈），另一為2微球蛋白，形成異二聚體。,一、第一類主要組織相容性抗原(MHC-I)分子,(一) 分布廣泛分布于所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。以淋巴細(xì)胞密度最高。成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。2. 存在形式（1）膜結(jié)合：有核細(xì)胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。,(二) MHC-I類分子的空間結(jié)構(gòu)與功能抗原結(jié)合槽由1和2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納911個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位,二、第二類主要組織相容性抗原(MHC-II)分子由鏈和鏈組成異二聚體。,同外源性抗原肽結(jié)合,與T細(xì)胞表面CD4分子,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),(一) 分布 主要分布于單核/巨噬細(xì)胞（Mon/M）、樹突狀細(xì)胞（DC）和B細(xì)胞等APC表面。 其表達(dá)水平與細(xì)胞分化及抗原刺激有關(guān)。 某些情況下，活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)。,63,抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。,已知抗原肽分子片段往往帶有兩個(gè)或以上專門與HLA分子結(jié)合的部位，稱為錨著位，該位置的氨基酸殘基稱為錨著殘基。,抗原肽必須與HLA分子的肽結(jié)合槽在構(gòu)象上互補(bǔ)，互補(bǔ)程度越高，二者之間的親和力越強(qiáng)。,三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),64,抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn),1.HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對(duì)選擇性：HLA基因及其產(chǎn)物的多樣性，造成不同HLA分子結(jié)構(gòu)的差異（主要集中在HLA分子的肽結(jié)合區(qū)），由此決定了特定型別的HLA分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性/特異性。2.個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)疾病的易感性不同。,3. HLA與抗原肽結(jié)合具有包容性（flexibility）：眾多的抗原結(jié)構(gòu)不一定均相同或相似，但通常都能被T細(xì)胞識(shí)別。只要有適合于與特定HLA分子結(jié)合的錨著位和錨著殘基均可被識(shí)別和結(jié)合。即HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。4.MHC分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性： 二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至數(shù)天，這將確保被T細(xì)胞識(shí)別。,一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,（1）提呈抗原供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答；,抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。CD4+Th-MHC類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成MHC 抗原肽- TCR免疫三分子復(fù)合體啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子,四、MHC分子的生物學(xué)功能,（2）介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟； 在T細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-或類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽(yáng)性”細(xì)胞。 這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽MHC-/類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。,（3）疾病易感性個(gè)體的主要決定者；（4）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫功能。,2. 作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答 MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。,五、HLA與腫瘤,HLA-類分子表達(dá)異常： HLA-類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)HLA類分子缺失或密度降低，或HLA型別變異，使T細(xì)胞不能對(duì)其識(shí)別，以逃避免疫殺傷。 如60%大腸癌細(xì)胞無HLA-類分子表達(dá)。,免疫細(xì)胞：所有參加免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞及其前體細(xì)胞，包括：,T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞,DC細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、B細(xì)胞,中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板,免疫細(xì)胞的來源,免疫細(xì)胞是血細(xì)胞所有血細(xì)胞均來自造血干細(xì)胞免疫細(xì)胞發(fā)育分化就是造血干細(xì)胞分化成熟的過程,一、造血干細(xì)胞(HSC),具有高度自我更新和多向分化潛能，是各種免疫細(xì)胞的共同祖先，表面標(biāo)志CD34+/CD38-。,HSC的分化依賴于骨髓和胸腺造血微環(huán)境，部分分裂增殖以維持?jǐn)?shù)量相對(duì)恒定，部分增殖分化成表面標(biāo)志為CD34+/CD38+的定向干細(xì)胞，包括淋巴樣干細(xì)胞(LSC)和髓樣干細(xì)胞(MSC)。,LSC繼續(xù)分化為T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞。 MSC進(jìn)一步分化為單核-巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。,HSC發(fā)育為成熟免疫細(xì)胞的每一階段均需多種細(xì)胞因子參與。,淋巴細(xì)胞是構(gòu)成免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞群體，占外周血白細(xì)胞總數(shù)45，在機(jī)體免疫應(yīng)答中起核心作用。,二、淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞的顯著特征是其異質(zhì)性，可分為許多表型和功能各異的群體，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞，T/B細(xì)胞還可分為許多形態(tài)相似而功能不同的亞群。,各個(gè)淋巴細(xì)胞群和亞群在免疫應(yīng)答過程中相互協(xié)作、相互制約，共同完成對(duì)抗原的識(shí)別、應(yīng)答和清除，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。,（一）T淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞來源于骨髓的淋巴樣干細(xì)胞，在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，隨后移行至外周淋巴組織。,T細(xì)胞光鏡照片 T細(xì)胞電鏡照片,T細(xì)胞是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞（Thymus-dependent Lymphocyte，TL）的簡(jiǎn)稱。淋巴樣前體細(xì)胞（Lymphoid Precursor）必須進(jìn)入胸腺，經(jīng)歷一系列有序的分化過程，才能發(fā)育為成熟的T細(xì)胞。,T細(xì)胞介導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，并在胸腺依賴性抗原(TD-Ag)誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。,Th為B細(xì)胞活化提供第二信號(hào)、細(xì)胞因子,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化和發(fā)育,包括三個(gè)階段：,早期發(fā)育陽(yáng)性選擇陰性選擇,早期發(fā)育階段：,表型為TCR-CD2-CD3-CD4-CD8-的始祖T細(xì)胞，在胸腺皮質(zhì)區(qū)微環(huán)境作用下，成為表型TCR+CD2+CD3+ CD4-CD8-的始祖T細(xì)胞（雙陰性細(xì)胞），后者進(jìn)一步增殖分化為TCR+CD2+CD3+ CD4+CD8+的前T細(xì)胞（DP雙陽(yáng)性細(xì)胞）。,通過陽(yáng)性選擇，單陽(yáng)性細(xì)胞獲得識(shí)別抗原肽-MHC-I/II類分子復(fù)合物的能力，這也是T細(xì)胞作用受MHC限制的原因。,陽(yáng)性選擇階段（深皮質(zhì)區(qū)）：,雙陽(yáng)性細(xì)胞表面的CD4和CD8分子與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面的MHC-I/II類分子發(fā)生有效結(jié)合時(shí)，就被選擇而繼續(xù)發(fā)育分化為具有TCR的CD4+或CD8+的單陽(yáng)性細(xì)胞，未能結(jié)合的雙陽(yáng)性細(xì)胞發(fā)生凋亡而被清除。,只有未與MHC分子-自身抗原肽復(fù)合物結(jié)合的單陽(yáng)性細(xì)胞才能繼續(xù)分化發(fā)育為具有識(shí)別“非己”抗原能力的T細(xì)胞。,陰性選擇階段（皮髓交界處）：,單陽(yáng)性細(xì)胞與胸腺皮髓交界處的M或DC表達(dá)的MHC-I/II類分子-自身抗原肽復(fù)合物結(jié)合，高親和力結(jié)合的（單陽(yáng)性）SP細(xì)胞即自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)生凋亡，少部分分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，不能結(jié)合的SP細(xì)胞進(jìn)入外周免疫器官。,T細(xì)胞的表面標(biāo)志,受體和表面抗原，是T細(xì)胞識(shí)別抗原、與其他免疫細(xì)胞相互作用、接受信號(hào)刺激的分子基礎(chǔ)，也是鑒別和分離T細(xì)胞的重要依據(jù)。,指存在于T細(xì)胞表面的多種膜分子，包括表面,1）T細(xì)胞抗原受體(TCR)：,1、表面受體：,膜區(qū)近胞漿部分通過非共價(jià)鍵與CD3分子形成TCR-CD3復(fù)合物，TCR識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物，產(chǎn)生的信號(hào)由CD3分子傳遞，是T細(xì)胞活化的第一信號(hào)。,T細(xì)胞表面特異性識(shí)別和結(jié)合抗原的結(jié)構(gòu)，由和(95%)或和(5%)肽鏈及二硫鍵形成的異源二聚體，跨,TCR在識(shí)別APC（抗原提呈細(xì)胞）上MHC分子所提呈的抗原肽時(shí)，不僅識(shí)別抗原肽，還要識(shí)別與抗原肽結(jié)合的MHC分子，此現(xiàn)象即MHC限制性。,TCR不能直接識(shí)別和結(jié)合游離的可溶性抗原，只能識(shí)別APC加工處理后表達(dá)于APC表面的、與MHC分子結(jié)合的抗原分子，從而有別于BCR（B細(xì)胞表面）對(duì)抗原的識(shí)別。,CD4和CD8：分別與MHC-II/I類分子結(jié)合，穩(wěn)定和加強(qiáng)T細(xì)胞與APC的結(jié)合和相互作用。,B7基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，作為腫瘤疫苗發(fā)揮抗腫瘤作用；,應(yīng)用：,可溶性CTLA4抑制免疫應(yīng)答, 治療移植排斥、自身免疫病。,CTLA4抗體可解除免疫應(yīng)答抑制, 從而改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。,3）按對(duì)抗原應(yīng)答不同，分為：,維持機(jī)體免疫記憶功能，CD45RO+。,是沒有接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞，CD45RA+；,是執(zhí)行機(jī)體免疫效應(yīng)功能的細(xì)胞；,抗原（初次）機(jī)體初始T細(xì)胞活化,大部分效應(yīng)性T細(xì)胞 壽命短； 參加免疫應(yīng)答。,小部分記憶性T細(xì)胞 壽命長(zhǎng)； 參與增強(qiáng)性的再次免疫應(yīng)答。,輔助性T細(xì)胞(Th)抑制性T細(xì)胞(Ts),細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc或CTL)遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞(TDTH),4）按功能不同，分為：,2）CD4+ CTL：,功能：參與清除活化的APC和T細(xì)胞，對(duì)免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)控作用，也參與某些病理過程。,MHC限制性：在活化階段受MHC-II類分子限制，但效應(yīng)階段無限制，無抗原特異性，發(fā)揮旁觀者殺傷效應(yīng)。,胞毒作用機(jī)制：通過Fas/FasL途徑，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,3）NK T細(xì)胞,在胸腺內(nèi)或胸腺外分化發(fā)育，IL-7是誘導(dǎo)其分化發(fā)育的關(guān)鍵因子。,表達(dá)NK1.1和TCR-CD3復(fù)合物；,NK T細(xì)胞的生物學(xué)活性：,活化后分泌大量的IL-4 Th0向Th2細(xì)胞分化；在IL-12誘導(dǎo)下分泌IFN- Th1分化。,細(xì)胞毒作用：,免疫調(diào)節(jié)：,抑制性T細(xì)胞(Ts),1）CD4+CD25+ Treg細(xì)胞(regulator T)：,抑制CD4+或CD8+ T細(xì)胞的活化與增殖；抑制初始T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞增殖。,功能：,CD4+、CD25+；,表面標(biāo)志：,下調(diào)APC表面B7、MHC-II的表達(dá)。,IL-10TGF-,Treg的作用機(jī)制：,表達(dá)CTLA-4和膜型TGF-；,抑制靶細(xì)胞表面IL-2R 鏈的表達(dá)；,分泌IL-10和TGF-；,2）CD4-CD8-T細(xì)胞(DN T)：,功能：殺傷CD8+CTL。,表面標(biāo)志： TCR+CD4-CD8-CD25+CD28- CD30+CD44-。,機(jī)制：通過FasL/Fas途徑，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,3）CD4+ CTL：,通過Fas/FasL途徑，殺傷活化的APC和活化的T細(xì)胞。,對(duì)Ts細(xì)胞的小結(jié),CD4+CD25+Treg：抑制CD4+和CD8+ T細(xì)胞 活化和增殖；,DN T細(xì)胞：殺傷CD8+ CTL；,CD4+CTL：殺傷活化的APC和T細(xì)胞。,（二）B淋巴細(xì)胞,B細(xì)胞來源于淋巴樣干細(xì)胞，在哺乳動(dòng)物骨髓和禽類法氏囊內(nèi)發(fā)育成熟，隨后移行至外周淋巴組織。,B細(xì)胞具有雙重功能身份：抗體產(chǎn)生細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞。,在抗原刺激下，通過與Th相互作用，B細(xì)胞被激活、增殖、合成和分泌抗體，產(chǎn)生特異性體液免疫應(yīng)答。,B細(xì)胞在骨髓中的分化和發(fā)育,始祖B細(xì)胞前B細(xì)胞不成熟B細(xì)胞成熟B細(xì)胞,Ig：免疫球蛋白,B細(xì)胞抗原受體(BCR)：,（一）表面受體：,BCR是鑲嵌于B細(xì)胞膜中的免疫球蛋白分子，即膜表面免疫球蛋白(mIg)，可與游離或MHC-抗原肽復(fù)合物中的抗原結(jié)合，產(chǎn)生的信號(hào)通過與之非共價(jià)鍵結(jié)合的Ig(CD79a)/Ig(CD79b)異二聚體傳遞，使B細(xì)胞活化。,B細(xì)胞的表面標(biāo)志,BCR可直接識(shí)別多種天然抗原（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、小分子化合物）；,BCR識(shí)別抗原無需APC提呈；,BCR識(shí)別抗原不受MHC限制。,BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：,抗原呈遞細(xì)胞與抗原的加工及提呈,一、抗原提呈細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC) 是指能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性細(xì)胞的一類細(xì)胞。,1 通過MHC類分子提呈外源性抗原的APCCD4+ T細(xì)胞專職APC (professional APC)非專職APC (non-professional APC2 通過MHC類分子提呈內(nèi)源性抗原的APCCD8+ T細(xì)胞靶細(xì)胞廣義APC：胞內(nèi)病原體感染細(xì)胞、基因突變細(xì)胞等,APC的分類,DC細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)B細(xì)胞,專職APC：,通常情況下不表達(dá)MHC-II分子，但在炎癥過程中，或接受某些活性分子刺激后，可表達(dá)MHC-II類分子，抗原遞呈能力弱。,兼職APC：,如：甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞可參與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生。,兼職APC可能參與炎癥反應(yīng)或某些自身免疫病的發(fā)生。,巨噬細(xì)胞（M）,M是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一，在機(jī)體的防御體系、提呈來源于細(xì)菌等感染微生物的抗原中發(fā)揮重要作用。,M表面標(biāo)志及其作用：,共刺激分子：M提呈抗原,FcR、補(bǔ)體受體：免疫粘附,CKR：M分化和發(fā)育,趨化因子受體：趨化M進(jìn)入炎癥反應(yīng)部位,MHC-I/II類抗原：M處理和提呈抗原,M的生物學(xué)功能,1、吞噬殺傷作用：直接吞噬、調(diào)理吞噬作用。,2、抗原提呈作用：,3、抗腫瘤作用：,4、分泌功能：M活化后，分泌：,二、抗原的加工和提呈,將抗原加工處理、降解為抗原肽片段并與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合的過程稱為抗原加工或處理?？乖钠闻cMHC分子結(jié)合形成復(fù)合物被T細(xì)胞的TCR識(shí)別的過程,稱為抗原提呈。,（一）APC提呈抗原的分類,* 外源性抗原(exogenous antigen)： 來源于細(xì)胞外的抗原，例如：被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌或蛋白質(zhì)抗原等。通過溶酶體途徑由MHC類分子提呈給CD4+T細(xì)胞。* 內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)： 細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，例如：病毒感染的細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原和某些細(xì)胞內(nèi)的自身抗原等。通過胞質(zhì)溶膠途徑由MHC類分子提呈給CD8+T細(xì)胞。,T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化第三節(jié) T細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸,概述什么是免疫應(yīng)答？,一、免疫應(yīng)答的概念 免疫應(yīng)答是指免疫活性細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別自身活化（或失去活化潛能）、克隆擴(kuò)增、分化及產(chǎn)生效應(yīng)的全過程。 抗原是啟發(fā)免疫應(yīng)答的始動(dòng)因素,免疫應(yīng)答的分類,一、根據(jù)免疫應(yīng)答的細(xì)胞類型和效應(yīng)不同分 1.T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 2.B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答和粘膜免疫應(yīng)答,二、根據(jù)免疫活性細(xì)胞對(duì)抗原刺激的反應(yīng)狀態(tài)分 1.正免疫應(yīng)答 正常情況下對(duì)非己抗原的排異效應(yīng)（即抗感染免疫和抗腫瘤免疫）。 異常情況下對(duì)自身成分反應(yīng)，致自身免疫（?。?2.負(fù)免疫應(yīng)答 正常情況下對(duì)自身成分的免疫耐受狀態(tài)。 異常情況下對(duì)非己抗原不應(yīng)答,免疫應(yīng)答的過程,一、感應(yīng)階段 抗原識(shí)別和呈遞階段 對(duì)抗原的攝取、加工、呈遞的一系列過程二、反應(yīng)階段 活化、增殖和分化階段 T、B細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖階段三、效應(yīng)階段 產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的階段,腫瘤免疫循環(huán),T淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫中的最主要?dú)约?xì)胞之一，由抗原提呈細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞的結(jié)合，進(jìn)而激活T細(xì)胞產(chǎn)生CTL，分泌細(xì)胞毒素，裂解腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生免疫原性死亡，進(jìn)而再次被抗原提呈細(xì)胞識(shí)別，形成腫瘤免疫循環(huán)是最常見的腫瘤免疫治療手段，針對(duì)T細(xì)胞的治療手段有：1.過繼型T細(xì)胞 2.CAR T 3.細(xì)胞因子增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷能力等。,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別,抗原識(shí)別：初始T細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體TCR與APC表面的抗原肽：MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合。,MHC限制性 ：TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽時(shí)，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。,1996年因提出MHC限制性，即T細(xì)胞雙識(shí)別模式而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。,腫瘤免疫,第一節(jié) 腫瘤抗原第二節(jié) 機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制第三節(jié) 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制第四節(jié) 腫瘤免疫診斷和免疫防止,第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤抗原 指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異?；蜻^度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎(chǔ)。,腫瘤抗原的分類和特征（一）根據(jù)腫瘤抗原特異性分類1.腫瘤特異性抗原 （tumor specific antigen, TSA）