第19章 免疫缺陷病

1、.,Chapter 19 免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease，IDD）,IDD：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常并導致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。,.,.,發(fā)病原因： 原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease, PIDD） 獲得性免疫缺陷?。╝cquired immunodeficiency disease, AIDD） 所累及的免疫成分： 體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細胞缺陷和補體缺陷。,Category：,.,Clinical character,1、感染 2、腫

2、瘤 3、易伴發(fā)自身免疫病：SLE、RA多見 4、遺傳傾向,.,Section1 Primary Immunodeficiency Disease (PIDD),PIDD是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。 分類： 特異性免疫缺陷（B、T和聯(lián)合免疫缺陷） 非特異性免疫缺陷（補體和吞噬細胞缺陷）,.,.,.,.,一、 Primary B cell immunodeficiency disease,定義：B細胞先天性發(fā)育不全或B細胞對T細胞傳遞的信號反應(yīng)缺陷而導致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病。 特征表現(xiàn)：體內(nèi)Ig水平降低或缺失；外周血B細胞減少或缺失， T細胞正常

3、； 臨床表現(xiàn)：反復化膿性細菌感染，對某些病毒易感性增加。,.,.,常見疾?。?（一）X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA/Bruton 病）,發(fā)生機制：患兒B細胞信號轉(zhuǎn)導分子酪氨酸激酶 （BTK）缺陷，B細胞發(fā)育停滯于前B細胞階段，導致成熟B細胞數(shù)目減少或缺失。 臨床癥狀：患兒6-9個月時出現(xiàn)反復化膿性細菌感染。,.,性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA） Bruton 病,.,（二）選擇性IgA缺陷,.,（三）X-性連鎖高IgM綜合征,發(fā)生機制：CD40L基因突變，致B細胞不能增殖和類別轉(zhuǎn)變。 IgM增高。 臨床癥狀：患兒易反復感染。,.,.,二、 Primary T cell immunodeficie

4、ncy disease,定義：涉及T細胞發(fā)育、分化和功能障礙的遺傳性缺陷病。 特征：間接導致單核-巨噬細胞，B細胞功能障礙。,.,常見疾?。?（一）DiGeorge綜合征 發(fā)病機制：先天胸腺發(fā)育不全，T細胞數(shù)目下降，B細胞正常。 臨床表現(xiàn)：反復感染病毒、真菌、原蟲及細胞內(nèi)寄生菌。 （二）T細胞活化和功能缺陷 T細胞膜分子表達異常或缺失。導致T細胞不能增殖分化為效應(yīng)細胞。,., CD3-鏈缺陷； CD3-鏈缺陷; ZAP-70。,T細胞活化過程中的信號轉(zhuǎn)導,.,三、 Primary combined immunodeficiency disease,定義：T、B均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細胞間相互作用

5、的疾病。 （一）Severe immunodeficiency disease 1.X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-SCID） 發(fā)病機制：IL-2R鏈基因突變，導致T B細胞發(fā)育分化成熟障礙。 2.常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病 (1)腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起 (2)MHC類分子缺陷引起,.,.,.,A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immun

6、ization. Lesions were widespread over the whole body.,., X-linked SCID, XSCID,., Autosomal recessive heredity SCID,.,Mutation of TAP gene,Endogenous Ag cant be transported on endoplasmic reticulum,MHC-II derangements (Bare lymphocyte syndrome, BLS),Gene derangement in C II TA, RFX5, or RFXAP,Chronic

7、 viral infection in respiratory tract,DTH, little Ab to TD-Ag, susceptibility to virus,MHC-I derangements,other combined immunodeficiency diseases,.,ADA或PNP缺失導致dATP或dGTP在細胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段，引起SCID.,.,四、Complement system deficiency 發(fā)病機制：補體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補體受體缺陷導致疾?。ㄟz傳性血管神經(jīng)性水腫、陣發(fā)性夜間血紅蛋白

8、尿）,.,Hereditary angioedema,C1-INH deficiency,.,Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,.,五、Phagocytes deficiency,發(fā)病機制：吞噬細胞減少或功能異常 中性粒細胞減少 吞噬細胞功能缺陷: 慢性肉芽腫病: 缺乏殺滅吞入微生物NADPH氧化酶微生物持續(xù)存在于吞噬細胞內(nèi)又不能被清除, 刺激CD4+T細胞，形成肉芽腫。,.,慢性肉芽腫病（CGD）,.,.,Section2 Acquired Immunodeficiency Disease （AIDD）,后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免

9、疫缺陷性疾病。,.,一、誘發(fā)因素：營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；感染等 二、Acquired immune deficiency syndrome, AIDS HIV的流行情況 1981年美國首例，流行最嚴重者：非洲撒哈拉南部地區(qū) 全世界每天大約有 16,000名新的HIV 感染者，每年新增人數(shù)達500萬。其中90% 以上出現(xiàn)在發(fā)展中國家，在成人感染者中, 40% 是女性 ，15% 是年齡在15-25 歲. 我國1985年發(fā)現(xiàn)第一例，截止2007年底，感染人數(shù)約70萬。,.,AIDS臨床特點： 1、機會感染 2、惡性腫瘤 3、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 傳染源：HIV無癥狀攜帶者和AIDS患者，通過接

10、觸HIV污染的體液而感染。 傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播,.,（一）HIV的分子生物學特征,HIV為有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV-I和HIV-2兩型,三個結(jié)構(gòu)基因 開放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體,.,.,（二）AIDS的發(fā)病機制,HIV的包膜糖蛋白的gp120可與CD4細胞（主T細胞，單核-巨噬細胞，樹突狀細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的CD4分子高親和性結(jié)合。 主要導致CD4 +T細胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起以細胞免疫為主的免疫功能嚴重障礙。,.,1、HIV侵入免疫細胞的機制,.,.,2、HIV損傷免疫細胞的機制,（1） CD4+T細胞

11、HIV感染導致CD4+T細胞減少、功能改變： A）HIV直接殺傷靶細胞 1）引起細胞膜損傷 2）抑制細胞膜磷脂合成 3）感染CD4+T細胞表達gp120與未感染CD4分子結(jié)合，導致CD4+T細胞融合加速死亡。 4）病毒增殖時產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細胞代謝。 5） HIV感染骨髓CD34 +前體細胞。,.,B）HIV間接殺傷靶細胞 1） HIV誘生靶細胞產(chǎn)生細胞毒性細胞因子，抑制正常細胞生長因子的作用。 2） HIV誘生CTL或抗體，殺傷表面表達病毒抗原的CD4+T細胞. 3) HIV編碼的超抗原引起某些TCR的T細胞死亡。,.,C）HIV誘導細胞凋亡 1）gp120與CD4交聯(lián)，引起胞內(nèi)Ca2+升高細

12、胞凋亡。 2） gp120與CD4交聯(lián)，促進細胞表達Fas分子，細胞凋亡。 3） HIV附屬基因編碼的tat增強Fas/ FasL敏感性。,.,（2）B細胞 gp41誘導多克隆B細胞激活，高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體 （3）巨噬細胞：CD4+，HIV感染巨噬細胞后在胞內(nèi)復制，但不殺死細胞。成為HIV的重要的庇護所，并將病毒播散到其他組織 （4）樹突狀細胞：HIV感染的靶細胞和病毒的庇護所。,.,3、HIV逃逸免疫攻擊的機制,（1）表位序列變異與免疫逃逸 （2）DC與免疫逃逸：DC-SIGN-gp120 （3）潛伏感染與免疫逃逸,.,（三）HIV誘導的機體免疫應(yīng)答,1.體液免疫應(yīng)答 中和抗體、抗p24抗體、抗gp120、gp41抗體 2.細胞免疫應(yīng)答（主要） （1）CD8+T細胞 （2）CD4+T細胞,.,（四）臨床分期及免疫學特征,（1）HIV感染急性期 （2）潛伏期 （3）癥狀期 （4）典型AIDS發(fā)病期,.,（五）免疫學診斷,1、HIV抗