特應性皮炎(AD)研究進展

1、,特應性皮炎（AD）研究進展,郭在培 四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科,一種IgE介導的、由各種細胞及細胞產(chǎn) 物參與的針對變應原所發(fā)生的炎癥性反 應。 變態(tài)反應的主要特征：包括IgE的合成、 IgE依賴型肥大細胞活化及嗜酸性粒細胞 與T淋巴細胞的浸潤與活化。,Leiferman定義變態(tài)反應為：,變態(tài)反應的實質(zhì)：,是刺激Th2型淋巴細胞的產(chǎn)生或增殖；而Th2型細胞分泌的特殊蛋白或細胞因子可以誘導產(chǎn)生更多的IgE，從而使變態(tài)反應循環(huán)往復。研究表明：經(jīng)典雙相過敏反應包括速發(fā)相與遲發(fā)相，以及遲發(fā)相之后的一個進行性慢性相，這正可能是過敏性濕疹的原因和機理。,AD概況,AD是一種典型的變態(tài)反應炎癥性疾病，具有慢

2、性、復發(fā)性、瘙癢性的特點 發(fā)病機理：遺傳因素、免疫異常、皮膚屏 障功能下降 是現(xiàn)代皮膚病學最具挑戰(zhàn)的難治性疾病之一,AD發(fā)病率不斷上升,發(fā)達國家 1986年英國報告：1960年之前出生的兒童AD患病率為23%；60年代出生的兒童為48%； 70年代出生的兒童為912%； 80年代出生的兒童增至1520% 1998年ISAAC文獻：1314歲的澳大利亞兒童的AD患病率為1012% 2002年美國：兒童患病率10%-12%，在成人為0.9%, 且仍呈上升趨勢,CME for dermatologist. U. S .A. 2002,1,田潤梅、康克非 19891990年 上海市部分中小學學 生 A

3、D患病率 0.46%712歲 0.68% 1318歲0.12% 顧恒等 1998年1112月 我國南、中、北部的不同城鄉(xiāng)地區(qū)，11個省市 620歲年齡 AD患病率0.69% 男0.84% 女0.51% 顧恒等 2002年11-12月 上海、沈陽、北京、天津、南京、廣州等10城市 17歲兒童 AD標化患病率3.07% 男3.86% 女2.20%,AD發(fā)病率不斷上升,AD：嚴重影響生活質(zhì)量,美國NEASE生活質(zhì)量調(diào)查 56% 患者在公共場所感到尷尬和自卑 80% 患者有睡眠障礙 60% 患者運動和戶外活動受到影響 57% 患者日常生活受到影響,50,55,60,65,70,75,80,85,90,

4、95,100,感到非常難以忍受的患者(%),*Data on Doctor survey in 6 cities.2002.9,慢性便秘,功能性腹脹,消化不良,哮喘,皮炎濕疹,皮炎濕疹比其它疾病更難忍受,AD：嚴重影響生活質(zhì)量,AD 現(xiàn)狀,全球的主要公共健康問題 不僅是兒童的疾病 不斷增加的新發(fā)和嚴重病例 工業(yè)化水平促使發(fā)病率持續(xù)增加 嚴重影響患者及家庭生活質(zhì)量,需要有效的治療,發(fā)病機理 變態(tài)反應發(fā)病機制 I型變態(tài)反應 型變態(tài)反應 Th1/Th2免疫平衡偏移 金葡菌超抗原在AD發(fā)病中的作用 非變態(tài)反應性發(fā)病機制 血管機能失調(diào) -腎上腺能受體功能低下 皮膚屏障受損,AD發(fā)病機制,antigen,

5、Langerhans cells,antigen,IgE,epidermis,dermis,Blood vessel,IgE production,degranulation,Cytokine production,Antigen presentation,macrophage,mastcells basophilies,IgE,T(Th2） cells,T(Th1） cells,IL-4 IL-5 TNF- GM-CSF,IL-4 IL-5,IL-2 IFN-,Chemical mediator,cells,eosinophil,Plasma extravasation,Infiltrati

6、on activation,Infiltration activation,DTH 延遲 IV型 過敏反應 24-48 小時,L PA R 遲發(fā) I 型 過敏反應 6-24 小時,I PA R 速發(fā) I 型 過敏反應 15-30 分鐘,臨床表型分類 單純性AD 和混合性AD。 單純性 : 內(nèi)源型和外源型。 內(nèi)源型(Intrinsic type AD，IAD)：一般占AD中的1045。 (1)臨床表現(xiàn)符合Hanifin及Rajka診斷標準。 (2)無其它異位(特應)性疾病或病史，如變態(tài)反應性鼻炎、 哮喘。 (3)對吸入或食物常規(guī)變應原的點刺及或皮內(nèi)試驗陰性。 (4)血清總IgE水平正常。 (5)

7、不能測出對常規(guī)性吸入或食物變應原的特異性IgE抗體。 其它：起病年齡較大，但家族史和病程與EAD無區(qū)別。女 性較多。,外源型(Extrinsic type AD; EAD)： (1)臨床表現(xiàn)；符合Hanifin及Rajka診斷標準。 (2)皮試或血清學試驗可測出對吸入或食物常規(guī) 變應原的特異性IgE。 (3)皮疹起病年齡比較早(大多數(shù)在兒童)。,1996年Williams制定了一個最低診斷標準。 皮膚瘙癢加以下的其中3條或3條以上： (1)屈側(cè)皮膚受累史，包括肘窩、腘窩、踝前或 頸部(10歲以下兒童包括頰部) (2)個人有其他過敏性疾?。ㄈ缦⒖莶轃幔?或一級親屬中有過敏性疾病史 (3)全身

8、皮膚干燥史 (4)屈側(cè)有可見皮炎濕疹損害 (5)2歲前發(fā)病(適用于大于4歲者),病情的臨床評估：歐洲AD評分標準（SCORAD）： 包括病變范圍(A)和皮損嚴重程度(B)和瘙癢及睡眠影響程度(C)。 A范圍：成人頭頸部、臂各9，軀干前軀干后各13.5，及下肢各22.5。 14歲以下兒童 頭頸部、臂各9，軀干前、軀干后及下肢各18來計算。手部包括腕部，足部包括踝部，軀干包括臀部。 1的面積為1分。,B皮損嚴重程度評分：按上述部位評分，評分標準0-3四級評分法。癥狀、體征包括；紅斑、丘疹水腫、表皮剝脫、裂紋皸裂、滲出結(jié)痂、苔蘚化、皮膚干燥(評價未受累皮膚)。 0-3四級評分。 C.瘙癢和影響睡眠程

9、度：按最近的3 晝夜平均評分，0-10分。 SCORAD=1/5A+7/2B+C（086分）,治療與預防 一般原則：尋找病因，去除誘因，減少激發(fā)因素。 重視對患者或患兒家長的教育指導。 (1)避免感染：細菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。 (2)避免過度的洗擦。 (3)盡量減少環(huán)境中的變應原：注意生活 工作中的污染防 護措施。如家具油漆、裝飾材料等。 (4)注意飲食的致敏：如魚、蝦、蛋、牛奶等。 (5)改善消化道功能：有腹瀉、消化不良者易致AD復發(fā)。,系統(tǒng)治療；適用于中、重度病情者。 (1)抗組胺制劑；消除瘙癢搔抓苔蘚化病情加重瘙癢加劇再搔抓，這種惡性循環(huán)。第一代抗組胺藥對瘙癢引起的夜晚睡眠不佳

10、者尤為適用。 曲尼斯特（Tranilast, 肉桂氨茴酸）： 可穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿性細胞膜、抑制肥大細胞脫顆粒及組織胺、白三烯、細胞因子等介質(zhì)的釋放以及減少IgE的產(chǎn)生等。,曲尼司特治療特應性皮炎臨床研究郭在培 李彥希四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科,治療方法,采用隨機雙盲對照試驗 兒童：按5mg/(kg.d)，分三次口服； 成人：0.1g/次，Tid； 外用絲塔芙保濕潤膚霜； 療程4周，每周復診1次； 安慰劑組用法同上,治療結(jié)果,治療結(jié)果柱狀圖,療效與療程關(guān)系,療效與療程關(guān)系曲線圖,第1周,第2周,第3周,第4周,治療前后SCORAD計分下降百分比,結(jié)論： 曲尼司特治療特應性皮炎安全、 有效、值得

11、臨床廣泛使用。,對金葡菌有針對性的抗生素能從機理上治療特應性皮炎濕疹的皮膚損害,金葡菌定植,AD,皮膚屏障受損,超抗原,宿主免疫機制破壞,粘附能力增強,抗細菌藥治療AD的作用,大部分從AD分離出的金葡菌菌株能分泌超抗原 大部分AD病人存在針對超抗原的IgE抗體 AD的嚴重程度與針對超抗原的IgE的存在呈正相關(guān) 超抗原能提高過敏原誘導的免疫反應,Allergy.2001,56(11) Br J Dermatol. 1998, 139(s53),超抗原在AD中的作用,（2) 抗生素：由于金葡菌定殖或感染，細菌的超抗原成分是AD發(fā)作、加重的誘因之一。選用如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類，頭孢等。 外用抗生素和糖

12、皮質(zhì)激素聯(lián)用治療特應性皮炎/濕疹比單用糖皮質(zhì)激素更有效。適宜在疾病的早期使用，特別是第一周，其療程約兩周左右，一般不需長期治療。,(3)皮質(zhì)類固醇制劑：病情嚴重頑固者。常用潑尼松或潑尼松龍。成人最大量在60mgd，連用1周。然后40mgd和20mgd分別用1周，然后20mg：qod.1-2周停止。般不用于慢性病情階段。 (4)雷公藤制劑：可用于成人，療效顯著。,(5) 光療： PUVA BB-UVB UVAl （340-400nm) 用于10歲以上的兒童。 普遍認為：NB-UVB 更安全, 療效更好，兒童和孕婦 亦可應用。 需維持治療。,(6)環(huán)孢素2.5mg-5mgkgd，626周。兒童療程

13、不 超過6個月，成人不超過1年。尤其是要注意其毒 副作用。 (7)重組人IFN-g減輕臨床表現(xiàn)，減少血中的嗜酸性 粒細胞。有一定的療效，副作用較小。 (8) 單克隆抗體：抗IL-5 、抗TNF-a、b單抗等 。,(9)硫唑嘌呤；有一半的英國皮膚科醫(yī)生使用過硫唑 嘌呤治療AD。也是美國皮膚科研究院推薦治療 AD。主要是注意其副作用，限于重度AD。環(huán)磷 酰胺對重癥AD有效，但毒性較大，需慎用。 抗原脫敏療法，有一定的療效。不是所有患者都 有效。 德國百康生物共振治療系統(tǒng),局部治療； 常規(guī)使用保濕劑、潤膚劑?？寡?、止癢類、 外用抗菌藥物、皮質(zhì)激素類。,外用免疫調(diào)節(jié)劑(TIM)： 0.1%、0.03他

14、克莫司(Tacrolimus)軟膏， 1匹美克莫司(pimecrolimus)霜劑，每日2次，連用3-4周。 有成人和兒童患者使用1-2年的研究報告，療效達86，安全性高。 近來美國已用于治療2歲以上兒童AD患者。,FKBP-12:他克莫司結(jié)合蛋白-12 他克莫司FKBP-12-鈣調(diào)素-鈣調(diào)磷酸酶復合物： 他克莫司通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶/NFAT信號通路來抑制T細胞活化,他克莫司作用機制,他克莫司與T細胞內(nèi)的特異性受體FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）結(jié)合形成復合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸成為活化的T細胞核因子（NF-AT），從而抑制T淋巴細胞活化、增生以及IL-2等細胞因子的產(chǎn)生和釋放。,此外，他

15、克莫司也能抑制其它T細胞來源的細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，包括IL-3、IL-4、IL-5、IFN-g、TNF-a和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），所有這些細胞因子均參與炎癥早期的免疫反應，并在AD的發(fā)病機制中起重要作用。,AD的發(fā)病機制及他克莫司作用方式,antigen,Langerhans cells,antigen,IgE,epidermis,dermis,blood vessel,IgE production,DTH,L PA R,I PAR,degranulation,cytokine production,antigen presentation,macrophage,mas

16、tcells, basophiles,IgE,T(Th2） cells,T(Th1） cells,IL-4 IL-5 TNF- GM-CSF,IL-4 IL-5,IL-2 IFN-, cells,eosinophil,plasma extravasation,chemical mediator,infiltration, activation,infiltration, activation,eosinophil,速發(fā) I 型 過敏反應,遲發(fā) I 型 過敏反應,延遲 IV型 過敏反應,1.抑制T細胞產(chǎn)生細胞因子 2.抑制肥大細胞的組織胺游離和細胞因子的產(chǎn)生 3.抑制嗜酸性細胞的浸潤 和活化 4

17、.抑制朗格罕細胞的抗原 提呈功能,他克莫司治療AD初步觀察郭在培 李彥希四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科,一般資料,6例患者，男4例，女2例，平均發(fā)病年齡17.8歲（731歲），按照Willianms診斷標準納入， 病情中到重度。所有患者在治療前2周內(nèi)未接受過任何抗生素、抗真菌藥或皮質(zhì)類固醇藥物治療。,給藥方法及療程,0.03他克莫司軟膏（tacrolimus ointment，每支30g，美國Fujisawa Healthcare公司）外用，AD患者靶皮損處外涂一薄層軟膏，每日2次，療程3周。,觀察方法及療效評價,治療前，治療后1周、3周對患者的自覺癥狀（瘙癢）和體征（紅斑、水腫/硬結(jié)/丘疹、鱗屑

18、、苔蘚樣變）按4級評分法進行評分，即0 無，1 輕度，2 中度，3 重度。 總體療效評估采用4級標準： 痊愈為90，顯效6090，有效2060，無效20。,結(jié) 果,6例患者中： 3例痊愈 1例顯效 1例有效 1例無效 無1例出現(xiàn)不良反應。,典型病例1,患者男，8歲 雙側(cè)小腿紅斑、丘疹7年 有哮喘史,治療前,三周后,典型病例2,患者女，25歲 四肢反復紅斑、鱗屑20年 有過敏性鼻炎史,治療前,三周后,小 結(jié),AD的有效治療 可用于身體的所有部位 兒童和成人均可使用 可用于急性期和長期治療 使用1周即可迅速改善癥狀 單一治療即有效 對于成人患者而言，0.1%療效優(yōu)于0.03%,安全性小結(jié),通常不良事件都是局部皮膚刺激性的不良事件，如：皮膚燒灼感、瘙癢 持續(xù)時間短暫 在治療早期出現(xiàn) 普特彼的耐受性良好 不良事件并未隨著長期使用而有所增加 不會導致皮膚萎縮 系統(tǒng)暴露極少，不會導致免疫抑制 不會導致