生物化學(xué)：第16章 細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第 十 六 章,概 述,單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng),多細(xì)胞生物 通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。,外界環(huán)境變化時(shí),細(xì)胞信息傳遞方式,（1）通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸,（2）通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào) 節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction) 細(xì)胞接受外界的信息（視覺(jué)、嗅覺(jué)、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、藥物等），通過(guò)相應(yīng)的受體，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞、放大而引起生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。,跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)

2、胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),第 一 節(jié) 信 息 物 質(zhì),Signal Molecules,細(xì)胞間信息物質(zhì) 細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì),一、細(xì)胞間信息物質(zhì) (extracellular signal molecules),是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,化學(xué)性質(zhì) * 蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰 島素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、 腎上腺素等） * 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 氣體（如NO、CO等）,（一）局部化學(xué)介質(zhì),又稱旁分泌信號(hào)（paracrine signal

3、）,特點(diǎn)： 由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞（膜受體）； 一般作用時(shí)間較短.,例如： 生長(zhǎng)因子、前列腺素等,分 類,（二） 內(nèi)分泌激素,又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrine signal),特點(diǎn)： 由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌； 通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞（膜或胞內(nèi)受體）； 大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng).,例如： 胰島素、腎上腺素、甲狀腺素等,按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為：,含氮激素： 腎上腺素、甲狀腺素、促甲狀腺激素、 胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等,類固醇激素： 性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等,按激素受體的分布部位分為：,胞內(nèi)受體激素：甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素：除甲狀腺

4、素外其他的含氮激素,（三）神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號(hào)(synaptic signal),特點(diǎn)： 由神經(jīng)元細(xì)胞分泌; 通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞（膜受體）； 作用時(shí)間較短.,例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,（四）氣體信號(hào),例如: * NO合酶（NOS）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生CO,其 他,有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)(autocrine signal),有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) (intracellular signal molecules) 第一信號(hào)

5、物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)，刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。,化學(xué)性質(zhì),在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。,第二信使(second messenger),第三信使(third messenger),負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質(zhì) 。,在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。,第二信使(second mess

6、enger),第 二 節(jié) 受 體（receptor）,能與受體呈特異性結(jié)合的信息分子稱為配體（ligand）。,受體的定義,是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別信息分子并與之結(jié)合，能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。,1. 以受體效應(yīng)分類,一、受體分類,據(jù)激活受體的各受體激動(dòng)劑的化學(xué)特性將受體分類：如：腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。,2. 根據(jù)受體的亞細(xì)胞定位分類,細(xì)胞膜受體：多為糖蛋白,細(xì)胞內(nèi)受體：DNA結(jié)合蛋白,根據(jù)細(xì)胞定位,二、受體的一般結(jié)構(gòu)及功能,存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分

7、為四大類：G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道受體、單跨膜螺旋受體和鳥苷酸環(huán)化酶活性受體。,（一）膜受體(membrane receptor),目 錄,1. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七跨膜螺旋受體/蛇形受體(serpentine receptor),矩型代表-螺旋，N端被糖基化， C端的Ser、Thr被磷酸化.,1. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七跨膜螺旋受體/蛇形受體(serpentine receptor),矩型代表-螺旋， N端被糖基化， C端的半胱氨酸被棕櫚?；?

8、,Seven-helix motif of -adrenergic receptor,受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),* 受體的N端可有不同的糖基化,* 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘 基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用,* 胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G蛋白相 偶聯(lián)（？參見(jiàn)七版p381-383）, G蛋白(guanylate binding protein),是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個(gè)亞基組成。 有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型,兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變,目 錄,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,2. 配體門控離子通道受體,即環(huán)狀

9、受體，主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)，這類受體在神經(jīng)沖動(dòng)的快速傳遞中起作用。 當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與這類受體結(jié)合，可使離子通道開(kāi)啟或關(guān)閉，從而改變膜的通透性。,乙酰膽堿受體,乙酰膽堿受體(陽(yáng)離子通道),3. 單跨膜螺旋受體,含TPK結(jié)構(gòu)域的受體 EGF:表皮生長(zhǎng)因子 IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子 PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素樣生長(zhǎng)因子受體insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,與配體結(jié)合后，可與酪

10、氨酸蛋白激酶耦聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,目 錄,自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱為自身磷酸化。,該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān),4. 具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體,具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC：苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域,目 錄,（1

11、） 受體的結(jié)構(gòu),（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor) 位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。,高度可變區(qū),位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性,DNA結(jié)合區(qū),含有鋅指結(jié)構(gòu)，與DNA結(jié)合,激素結(jié)合區(qū),位于C端，結(jié)合激素、熱激蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,鉸鏈區(qū),含有核定位信號(hào)，引導(dǎo)受體進(jìn)入細(xì)胞核,核受體結(jié)構(gòu)示意圖,目 錄,（2）相關(guān)配體 類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等,（3）功 能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,三、受體作用的特點(diǎn),配體受體結(jié)合曲線,四、受體活性的調(diào)節(jié),磷酸化與脫磷酸化作用 膜磷脂的代謝的影響 酶促水解

12、作用 G蛋白的調(diào)節(jié),受體下調(diào)：受體的數(shù)目減少和（或）對(duì)配體 的結(jié)合能力降低與失敏,受體上調(diào)：受體的數(shù)目增加和（或）對(duì)配體 的結(jié)合能力增強(qiáng)與敏感,調(diào)節(jié)機(jī)制：,第 三 節(jié),信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,Signal Transduction Pathway,一、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo) 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo),一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞,cAMP- 蛋白激酶途徑, Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑,cGMP- 蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子途徑,TGF-途徑,TGF-途徑,1cAMP的生成與分解 2cAMP的作用機(jī)制 3PKA的作用,以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和激活PKA為主要特征，是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主

13、要途徑,（一）cAMP - 蛋白激酶途徑,組成：,胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),胞外信號(hào),受體,G蛋白,AC,cAMP,PKA,蛋白質(zhì)磷酸化,生物學(xué)效應(yīng),1. cAMP 的合成與分解,胰高血糖素 腎上腺素促腎上腺皮質(zhì)激素,生長(zhǎng)激素抑制素 胰島素 抗血管緊張素II,胰島素,茶堿,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC),2. cAMP的作用機(jī)制 (Action me

14、chanism of cAMP),cAMP的調(diào)節(jié)功能的一部分是通過(guò)cAMP依賴的蛋白激酶系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的,蛋白激酶有多種，受cAMP調(diào)控的蛋白激酶稱為cAMP依賴的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase）,又稱為蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),R 調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基,目 錄,cAMP激活PKA,3PKA的作用,（1）對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用,通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。,胰高血糖素和腎上腺素對(duì)糖原合成與分解的調(diào)節(jié),胰高血糖素、腎上腺素,cAMP,磷蛋白磷酸酶 抑制劑-P,磷蛋白磷酸 酶抑制劑,抑制糖原合成,促進(jìn)糖原分解,受cAMP

15、調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element , CRE)。 可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,（2）對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,結(jié)構(gòu)基因, , ,細(xì)胞核,DNA,蛋白質(zhì),1. Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑 (Ca2+-phospholipid dependent protein kinase) 2. Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性途徑 (Ca2+/Calmoduli

16、n dependent protein kinase),（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,由三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油 (DAG)為第二信使的雙信號(hào)傳遞途徑。尚有 Ca2+參與。,通過(guò)該途徑作用的激素：,促甲狀腺激素釋放激素；去甲腎上腺素；抗利尿激素；血管緊張肽等。,1Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑,配體,受體,PLC,PIP2,IP3,Ca2,PKC,DAG,G蛋白,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),酶或功能蛋白磷酸化,生物學(xué)效應(yīng),1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑,組成:,胞外信息分子，受體，G蛋白,蛋白激酶C (protein kinase C, PKC),磷脂酶C (phospholipase C,

17、 PLC),二脂酰甘油 (diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇 (inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),(1) IP3 和DAG的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG + IP,磷脂酶C,G蛋白變構(gòu)和磷脂酶C的激活作用,G蛋白,IP3,PIP2,Ca2+,DAG,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使胞漿內(nèi) Ca2+濃度升高,IP3的調(diào)節(jié)功能：,IP3通過(guò)控制Ca2+濃度，即通過(guò)IP3-Ca2+途徑來(lái)調(diào)節(jié)代謝過(guò)程。,DAG的調(diào)節(jié)功能：,DAG通過(guò)調(diào)控蛋白激酶

18、C (PKC)的活性，即DG-PKC途徑來(lái)調(diào)節(jié)代謝過(guò)程。,蛋白激酶C（Protein kinase C）,一種不依賴于cAMP的蛋白激酶 ，但需要DAG、 Ca2+和磷脂酰絲氨酸 (PS)才具有活性。,對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用,活化的PKC通過(guò)對(duì)靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化，而改變功能蛋白的活性和性質(zhì)，影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞，而啟動(dòng)一系列生理、生化反應(yīng)。,(2) PKC的生理功能,靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶,對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,PKC能使立早期基因的反式作用因子磷酸化，加速立早期基因的表達(dá)。 立早期基因表達(dá)的蛋白質(zhì)（又稱第三信使）受磷酸化修飾后，活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。,PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化,目 錄,2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性途徑,鈣調(diào)蛋白(calmodulin, CaM),分子中含有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)都可結(jié)合一個(gè)Ca2+。 CaM構(gòu)象發(fā)生變化，由無(wú)活性變?yōu)橛谢钚?，?duì)靶酶的親和力可提高數(shù)萬(wàn)倍,組成：,受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶,鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）的結(jié)構(gòu),鈣調(diào)蛋白（CaM）作用機(jī)理,受Ca/CaM調(diào)節(jié)的酶,腺苷酸環(huán)化酶 肌球蛋白輕鏈激酶 磷酸化酶激酶 環(huán)核苷酸二酯酶 Ca2+, Mg2+-ATP酶,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,胞外信息分子，受體，