ACOG臨床指南--Rh(D)同種免疫的預(yù)防

1、ACOG臨床指南Rh(D)同種免疫的預(yù)防在抗（D）免疫球蛋白引入之前（以前稱(chēng)之為Rho(D)免疫球蛋白），胎兒和新生兒的溶血性疾病影響到9%-10%的妊娠，是圍生期發(fā)病率和死亡率的一項(xiàng)重要原因。在Rh（D）同種免疫妊娠中，輕中度的溶血性貧血，以及高膽紅素血癥在胎兒和新生兒中發(fā)生率為25%-30%，胎兒水腫的發(fā)生率為25%.抗D免疫球蛋白的應(yīng)用減少了針對(duì)D抗原的抗體的發(fā)生機(jī)率。由于產(chǎn)前和產(chǎn)后抗D免疫球蛋白的應(yīng)用，在過(guò)去的20年里同種免疫和隨之的一系列溶血性疾病的發(fā)生急劇下降。然而，由于未遵照規(guī)范用藥，仍然有很多患病者，Rh（D）同種免疫仍然是一個(gè)臨床問(wèn)題。最終，抗D免疫球蛋白的過(guò)度使用會(huì)導(dǎo)致世界

2、性的藥物緊缺。這篇文獻(xiàn)的目的是為高危人群提供恰當(dāng)而有效的處理方案，以進(jìn)一步降低Rh（D）同種免疫的發(fā)生率。背景命名 包括Rh系統(tǒng)在內(nèi)的血液系統(tǒng)的命名，是比較困擾臨床醫(yī)師的一個(gè)問(wèn)題。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)手冊(cè)，紅細(xì)胞抗原及表型術(shù)語(yǔ)應(yīng)該用單個(gè)字母或雙字母表示，取決于所研究的抗原，例如O抗原，AB抗原，Le抗原，Rh抗原等。某些特定亞型應(yīng)該用第二命名，如RhD和RhC等。本文用RhD這個(gè)名稱(chēng)來(lái)代表紅細(xì)胞抗原。帶有RhD抗原的婦女稱(chēng)為RhD陽(yáng)性，不帶有RhD抗原的稱(chēng)為RhD陰性。針對(duì)RhD抗原的免疫球蛋白稱(chēng)為抗D免疫球蛋白。RhD同種免疫的病因 一項(xiàng)研究顯示，17%的RhD陰性婦女，孕期未預(yù)防性應(yīng)用抗D免疫

3、球蛋白，發(fā)生了同種免疫。幾乎90%這樣的病例是由于分娩時(shí)母胎輸血導(dǎo)致的。另10%的病例是產(chǎn)前自發(fā)性母胎輸血，多發(fā)生在孕晚期。導(dǎo)致同種免疫的RhD陽(yáng)性血的量是很少的，大部分發(fā)生同種免疫的婦女，母胎輸血量少于0.1ml。 早中孕期幾大可能導(dǎo)致孕婦發(fā)生RhD同種免疫的臨床事件。人工流產(chǎn)和自然流產(chǎn)，在易感婦女中（非同種免疫者）相關(guān)度分別是4-5%和1.5%-2%。異位妊娠在易感婦女中也容易引起同種免疫。雖然近10%的先兆流產(chǎn)婦女可能會(huì)發(fā)生母胎輸血，但先兆流產(chǎn)并不常引起同種免疫。 一些破壞絨蛻膜間隙完整性的臨床操作也可引起RhD同種免疫。絨毛活檢有14%的風(fēng)險(xiǎn)引起超過(guò)0.6ml的母胎輸血。即使未經(jīng)過(guò)胎盤(pán)

4、，羊膜腔穿刺仍有7-15%引起母胎輸血的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，經(jīng)臍穿刺或其他經(jīng)皮胎兒操作都有引起母胎輸血的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)未被量化。外轉(zhuǎn)胎位術(shù)，無(wú)論成功與否，會(huì)導(dǎo)致2-6%的母胎輸血風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防同種免疫的抗D免疫球蛋白 抗D免疫球蛋白的正確運(yùn)用能夠極大地減少同種免疫的發(fā)生機(jī)率，最初的研究表明,給易感RhD陰性婦女在產(chǎn)后72小時(shí)之內(nèi)運(yùn)用單支抗D免疫球蛋白，能夠降低90%的同種免疫發(fā)生率。之后的研究認(rèn)識(shí)到孕晚期同種免疫逐漸成為一個(gè)重要問(wèn)題；后來(lái)研究表明RhD陰性婦女孕28-29周常規(guī)應(yīng)用抗D免疫球蛋白能夠?qū)⑼碓衅谕N免疫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)由2%降到0.1%。由于抗D免疫球蛋白的有效性，權(quán)威部門(mén)推薦，那些接受了有

5、潛在母胎輸血風(fēng)險(xiǎn)的臨床操作的RhD陰性婦女，均應(yīng)該使用抗D免疫球蛋白。 在美國(guó)，抗D免疫球蛋白是在20世紀(jì)70年代被推廣應(yīng)用的。目前產(chǎn)前28周預(yù)防性應(yīng)用300g的抗D免疫球蛋白是基于1977年的麥克馬斯特會(huì)議的推薦，有著比較低的失敗風(fēng)險(xiǎn)。將產(chǎn)前28周單次應(yīng)用300g抗D免疫球蛋白同28周和34周均應(yīng)用相同劑量的抗D免疫球蛋白的有效性進(jìn)行比較，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，有3位婦女在產(chǎn)前應(yīng)用抗D免疫球蛋白之后超過(guò)12周才分娩者發(fā)生了同種免疫?；诖擞邢薜馁Y料，一些權(quán)威部門(mén)推薦，如果孕28周注射藥物之后超過(guò)12周尚未分娩，需另外追加300g的抗D免疫球蛋白。 然而，在英國(guó)，產(chǎn)前預(yù)防方案同美國(guó)的不同，產(chǎn)前在2

6、8周和34周以及產(chǎn)后給的劑量為100g。這種用法是基于兩項(xiàng)研究，即在28周和34周以及產(chǎn)后應(yīng)用100g抗D免疫球蛋白較僅在產(chǎn)后應(yīng)用效果好。英國(guó)人應(yīng)用較少劑量的抗D免疫球蛋白（300g versus 600g）獲得了同樣低的同種免疫發(fā)生率，只是孕34周時(shí)需多注射一次。 抗D免疫球蛋白是從具有高滴度抗D免疫球蛋白G抗體的人血漿通過(guò)低溫乙醇分級(jí)分離法提取出來(lái)的 ，試驗(yàn)證明，一次300g的預(yù)防性劑量能夠避免暴露于高達(dá)30ml的RhD陽(yáng)性血或15ml的胎兒細(xì)胞的同種免疫發(fā)生。對(duì)于暴露于更多量的RhD陽(yáng)性血，則需要更大劑量的抗D免疫球蛋白。據(jù)此，美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)和英國(guó)全國(guó)輸血服務(wù)中心建議分娩RhD陽(yáng)性胎兒的R

7、hD陰性母親均進(jìn)行檢測(cè)，篩查出母胎輸血量超過(guò)常規(guī)300g抗D免疫球蛋白所覆蓋出血量的產(chǎn)婦。這項(xiàng)測(cè)驗(yàn)將決定某些孕產(chǎn)婦是否需要追加抗D免疫球蛋白。在過(guò)去，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)僅僅推薦那些具有高危因素的孕婦進(jìn)行此項(xiàng)篩查，比如胎盤(pán)早剝或手取胎盤(pán)者。然而，這項(xiàng)政策經(jīng)證實(shí)漏診了50%的需要追加抗D免疫球蛋白的病例。 對(duì)于抗D免疫球蛋白可能傳播病毒比如HIV、乙肝丙肝病毒的擔(dān)心幾乎可以忽略不計(jì)。自1985年以來(lái)，所有用來(lái)生產(chǎn)抗D免疫球蛋白的血漿均進(jìn)行了嚴(yán)格的病毒檢測(cè)。并且，提取抗D免疫球蛋白的分級(jí)分離法能夠有效的去除可能存在的任何病毒顆粒。RhD同種免疫預(yù)防的失敗 盡管進(jìn)行了免疫預(yù)防，仍有0.1%-0.2%的

8、易感RhD陰性婦女發(fā)生了同種免疫。有兩大主要原因。其中一大原因是未能實(shí)施推薦的免疫預(yù)防方案，從而導(dǎo)致一些本可預(yù)防的RhD同種免疫的發(fā)生。英國(guó)的兩項(xiàng)最新研究顯示了問(wèn)題的嚴(yán)重性。一項(xiàng)研究報(bào)道超過(guò)900多位RhD陰性婦女中僅有59%的婦女在進(jìn)行了引起潛在同種免疫臨床事件之后接受了抗D免疫球蛋白的常規(guī)劑量治療。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)63例RhD同種免疫患者中16%是由于未遵從抗D免疫球蛋白的推薦應(yīng)用。易感RhD陰性婦女發(fā)生可預(yù)防的同種免疫有三大原因：1.產(chǎn)前在孕28-29周未應(yīng)用抗D免疫球蛋白；2.未能正確辨識(shí)某些易導(dǎo)致患者發(fā)生同種免疫的臨床事件以及未能恰當(dāng)應(yīng)用抗D免疫球蛋白；3.分娩RhD陽(yáng)性嬰兒或未分型嬰

9、兒后，產(chǎn)后未應(yīng)用或及時(shí)應(yīng)用抗D免疫球蛋白。 RhD同種免疫事件持續(xù)存在的另一原因是有小部分人（0.1-0.2%）盡管應(yīng)用了標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防方案仍然發(fā)生了自發(fā)性的免疫反應(yīng)。這些病例往往發(fā)生于妊娠期間無(wú)明顯致敏事件發(fā)生者。這個(gè)問(wèn)題將成為新發(fā)的RhD同種免疫的最主要因素，因?yàn)槠渌驅(qū)е碌耐N免疫正在同比例下降?？笵免疫球蛋白的潛在短缺 抗D免疫球蛋白是從具有高滴度抗RhD抗原抗體的獻(xiàn)血者的血液中通過(guò)血液成分分離法提取出來(lái)，捐獻(xiàn)者的血漿被商業(yè)制造商投資并通過(guò)分級(jí)分離法提取制成不同劑量的抗D免疫球蛋白。全世界范圍內(nèi)潛在的血漿捐獻(xiàn)者正在減少，引起了人們對(duì)未來(lái)抗D免疫球蛋白供應(yīng)的擔(dān)憂(yōu)。英國(guó)專(zhuān)家估計(jì)，如果按照標(biāo)準(zhǔn)

10、推薦方案，抗D免疫球蛋白的供應(yīng)對(duì)于所有易感RhD陰性女性包括初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦的免疫預(yù)防是不足的。在澳大利亞，由于抗D免疫球蛋白的短缺促使人們從國(guó)外引進(jìn)。一些醫(yī)生建議嚴(yán)格限制早孕期抗D免疫球蛋白的應(yīng)用指證和應(yīng)用劑量，外轉(zhuǎn)胎位術(shù)后（除非記錄了母胎輸血量）、異位妊娠、先兆流產(chǎn)等均不應(yīng)用抗D免疫球蛋白。但其他人并不同意這一做法，認(rèn)為如此限制應(yīng)用抗D免疫球蛋白是不道德的。在美國(guó)，尚沒(méi)有出版一些針對(duì)抗D免疫球蛋白供需關(guān)系的研究。然而，嚴(yán)格掌握早孕期應(yīng)用抗D免疫球蛋白的指證，降低應(yīng)用劑量，對(duì)于產(chǎn)前預(yù)防可能是必需的。RhD預(yù)防方案的成本效益 預(yù)防新生兒RhD溶血性疾病圍生期發(fā)病和死亡的成本效益是一個(gè)重要的問(wèn)題。

11、對(duì)抗D免疫球蛋白預(yù)防方案的經(jīng)濟(jì)分析是基于抗D免疫球蛋白的成本和所預(yù)防的同種免疫量。1977年，麥克馬斯特會(huì)議建議，常規(guī)產(chǎn)后預(yù)防成本效益高，但常規(guī)產(chǎn)前預(yù)防僅在抗D免疫球蛋白充足的情況下或避免發(fā)生一些本可以產(chǎn)前預(yù)防的新生兒溶血性疾病。一些專(zhuān)家認(rèn)為產(chǎn)前預(yù)防僅對(duì)初產(chǎn)婦有效，而針對(duì)所有孕產(chǎn)婦產(chǎn)前預(yù)防的成本效益的問(wèn)題仍備受爭(zhēng)議。蘇格蘭國(guó)家輸血服務(wù)中心認(rèn)為，28周和34周時(shí)應(yīng)用100g抗D免疫球蛋白僅對(duì)于初產(chǎn)婦成本效益高，另有專(zhuān)家認(rèn)為，最具成本效益的產(chǎn)前方案是28周時(shí)單次應(yīng)用250g抗D免疫球蛋白。 在某些臨床事件中，抗D免疫球蛋白的預(yù)防性應(yīng)用甚至是受爭(zhēng)議的。比如，早孕期先兆流產(chǎn)發(fā)生RhD同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)是不

12、確定的，盡管可能有比較小的風(fēng)險(xiǎn)，其應(yīng)用抗D免疫球蛋白的成本效益尚未被研究過(guò)，是受質(zhì)疑的。 總之，對(duì)于所有RhD陰性的妊娠婦女在所有可能發(fā)生母胎輸血的情況下均應(yīng)用抗D免疫球蛋白的成本效益尚未被認(rèn)可?，F(xiàn)有的資料證明，對(duì)于初產(chǎn)婦，晚孕期應(yīng)用產(chǎn)前預(yù)防成本效益高。只要抗D免疫球蛋白的供應(yīng)充分，而沒(méi)有證據(jù)證明其他方案的優(yōu)越性，大部分專(zhuān)家認(rèn)為，對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生同種免疫的孕婦限制應(yīng)用抗D免疫球蛋白是不道德的。本篇介紹的抗D免疫球蛋白的應(yīng)用推薦指南也是基于此制定的。臨床思考與建議絕育術(shù)后，應(yīng)該限制應(yīng)用抗D免疫球蛋白嗎？ 產(chǎn)后絕育或流產(chǎn)后絕育之后抗D免疫球蛋白的應(yīng)用，應(yīng)該根據(jù)保護(hù)患者發(fā)生同種免疫的意愿給予指導(dǎo)。支持者

13、認(rèn)為，抗D免疫球蛋白的應(yīng)用可以保護(hù)日后緊急情況下輸入RhD陽(yáng)性血。反對(duì)者認(rèn)為，前次妊娠致敏的機(jī)率極小，而且輸入RhD不相容血型的概率也很低。關(guān)于父親血型的問(wèn)題 如果父親為RhD陰性血，產(chǎn)前預(yù)防是不必要的。如果對(duì)于父親的身份或血型不確定，則應(yīng)該予以抗D免疫球蛋白的預(yù)防性應(yīng)用。在28周時(shí)抗D免疫球蛋白應(yīng)用之前有必要再次進(jìn)行抗體篩查嗎？ 美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)認(rèn)為，如果妊娠婦女是在28周之前進(jìn)行的抗體篩查，那么在抗D免疫球蛋白應(yīng)用之前應(yīng)該重復(fù)篩查抗體。主要理論依據(jù)是確定28周之前致敏的妊娠婦女，以便更好地指導(dǎo)后續(xù)妊娠。然而據(jù)報(bào)道28周之前同種免疫的發(fā)生率僅為0.18%，重復(fù)抗體檢測(cè)的成本效益尚未被研究過(guò)。產(chǎn)前

14、發(fā)生同種免疫的后果是很?chē)?yán)重的，但是否重復(fù)行抗體篩查因人而異，最終由醫(yī)師來(lái)決定。在已致敏的妊娠中，適于應(yīng)用抗D免疫球蛋白嗎？ 如果RhD抗體存在，抗D免疫球蛋白已經(jīng)無(wú)益處，那么應(yīng)該根據(jù)RhD致敏妊娠的推薦指南來(lái)做出相應(yīng)處理。Du血型如何解釋?zhuān)瑧?yīng)該采取什么措施呢？ 在過(guò)去，Du血型的婦女被認(rèn)為是，其體內(nèi)的紅細(xì)胞具有RhD抗原的變異體，最近幾年，其命名與指南已經(jīng)改變，最近，“Du血型”的名稱(chēng)已經(jīng)改為“D抗原弱陽(yáng)性”。這一類(lèi)人群被認(rèn)為是RhD陽(yáng)性，無(wú)需接受抗D免疫球蛋白。在一些中心，Du抗原未被評(píng)估，以致一些婦女不必要的應(yīng)用了抗D免疫球蛋白。在一些少見(jiàn)的情況下，分娩后的婦女，其產(chǎn)前的RhD陰性或未知，

15、產(chǎn)后篩查發(fā)現(xiàn)Du陽(yáng)性或弱陽(yáng)性，此時(shí)應(yīng)該予以抗D免疫球蛋白，并評(píng)估母胎輸血的可能性。先兆流產(chǎn)是抗D免疫球蛋白的適應(yīng)癥嗎？ 12周或12周之前的活胎妊娠并發(fā)先兆流產(chǎn)，是否需應(yīng)用抗D免疫球蛋白是有爭(zhēng)議的，沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有報(bào)道稱(chēng)，RhD抗原在孕38天時(shí)即存在于胎兒紅細(xì)胞，自孕7-13周的先兆流產(chǎn)均有記錄母胎輸血。然而真正由先兆流產(chǎn)導(dǎo)致的RhD同種免疫事件是罕見(jiàn)的，先兆流產(chǎn)的普遍性，廣泛應(yīng)用抗D免疫球蛋白的成本和總體效益情況，專(zhuān)家們對(duì)其進(jìn)行比較之后，認(rèn)為對(duì)于12周左右的先兆流產(chǎn)活胎妊娠，不常規(guī)應(yīng)用抗D免疫球蛋白。早孕期的操作，需要給予多少抗D免疫球蛋白呢？ 由于早孕期胎兒紅細(xì)胞質(zhì)量小，早孕期必要的抗

16、D免疫球蛋白的劑量是50g預(yù)防2.5ml的紅細(xì)胞致敏。如果早孕期后人工流產(chǎn)或自發(fā)流產(chǎn)，則推薦應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量300g。葡萄胎妊娠時(shí)，應(yīng)該給予抗D免疫球蛋白嗎？ 雖然有過(guò)報(bào)道，但葡萄胎時(shí)RhD同種免疫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不確定。理論上講，典型的完全性葡萄胎不會(huì)發(fā)生RhD同種免疫，因?yàn)楦髌鞴偕形葱纬?，RhD抗原不會(huì)出現(xiàn)在滋養(yǎng)細(xì)胞中，而該理論也備受爭(zhēng)議。部分性葡萄胎中，紅細(xì)胞形成后，母親血液接觸到RhD抗原之后，胚胎才會(huì)死亡。部分性或完全性葡萄胎的診斷是基于病理學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)的評(píng)估，因此認(rèn)為，給予疑診葡萄胎妊娠需進(jìn)行清宮的RhD陰性婦女抗D免疫球蛋白是合理的。中晚孕期胎死宮內(nèi)者，應(yīng)該給予抗D免疫球蛋白嗎？ 胎死

17、宮內(nèi)11-13%的病例（其他原因比如妊娠期高血壓疾病，胎兒畸形等均不存在）可能是由于胎母輸血綜合征造成，雖然胎母輸血對(duì)于RhD同種免疫的總體影響不確定，但已經(jīng)有報(bào)道大量胎母輸血造成的胎死宮內(nèi)者發(fā)生了RhD同種免疫。尚沒(méi)有設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)抗D免疫球蛋白對(duì)母胎輸血所致胎死宮內(nèi)者發(fā)生同種免疫的效果。然而權(quán)威部門(mén)認(rèn)為應(yīng)該給予中晚孕期胎死宮內(nèi)的RhD陰性婦女抗D免疫球蛋白，并且需監(jiān)測(cè)胎母輸血量，視情況決定是否追加抗D免疫球蛋白。中晚孕期發(fā)生產(chǎn)前出血是抗D免疫球蛋白的適應(yīng)癥嗎？ 中晚孕期產(chǎn)前出血的孕婦發(fā)生RhD同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)是不確定的。雖然對(duì)于此類(lèi)臨床事件，抗D免疫球蛋白的效果尚未被設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)所檢

18、驗(yàn)，權(quán)威部門(mén)仍建議應(yīng)該給予中晚孕期產(chǎn)前出血的RhD陰性孕婦以抗D免疫球蛋白。對(duì)于持續(xù)性或間斷性產(chǎn)前出血的孕婦的處理是復(fù)雜的。雖然未經(jīng)證實(shí)，持續(xù)產(chǎn)前出血的RhD陰性孕婦，一個(gè)普遍采用的方法便是幾乎每三周都要監(jiān)測(cè)間接Coombs試驗(yàn)。如果結(jié)果是陽(yáng)性的，證明抗D免疫球蛋白的持續(xù)存在，無(wú)需額外治療。如果結(jié)果是陰性的，可能已經(jīng)發(fā)生了額外的母胎輸血，需要進(jìn)行KB試驗(yàn)，以決定需追加的抗D免疫球蛋白量。抗D免疫球蛋白預(yù)防適用于腹部創(chuàng)傷后的易感孕婦嗎？ 雖然RhD同種免疫的確切風(fēng)險(xiǎn)不確定，但腹部創(chuàng)傷可能與母胎輸血有關(guān)，并有可能導(dǎo)致同種免疫?？笵免疫球蛋白對(duì)于此類(lèi)臨床事件的效果尚未被設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證。但權(quán)

19、威部門(mén)仍然認(rèn)為應(yīng)該給腹部創(chuàng)傷后的RhD陰性孕婦以抗D免疫球蛋白。所有這些孕婦也要監(jiān)測(cè)額外的母胎輸血量。在經(jīng)歷了潛在的致敏事件之后而沒(méi)有接受抗D免疫球蛋白的孕婦出院之后將要采取什么措施呢？ 如果志愿者的抗D免疫球蛋白被遲至13天后給予，那么將會(huì)得到部分保護(hù)。時(shí)間越久，被保護(hù)的可能性越小。但有研究表明，即使抗D免疫球蛋白遲至產(chǎn)后28天給予，患者仍能從中獲得益處?？笵免疫球蛋白的效應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間呢？ 抗D免疫球蛋白的半衰期是24天，隨著時(shí)間推移，滴度逐漸下降。如果分娩發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)前抗D免疫球蛋白預(yù)防之后的三周之內(nèi)，同時(shí)沒(méi)有發(fā)生過(guò)多的母胎輸血，產(chǎn)后可以不予抗D免疫球蛋白。同樣適用的情況是，產(chǎn)前發(fā)生外轉(zhuǎn)胎位術(shù)、羊膜腔穿刺或孕晚期出血給予了抗D免疫球蛋白。如果KB試驗(yàn)陽(yáng)性或間接Coombs試驗(yàn)陰性，那么可以認(rèn)為是抗D免疫球蛋白未覆蓋的部分胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入了母親體內(nèi)。對(duì)于過(guò)期妊娠而言，應(yīng)該重復(fù)予以抗D免疫球蛋白嗎？ 一項(xiàng)研究表明，孕28周的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案之后超過(guò)