益生菌的益生機制

1、現(xiàn)代免疫學(xué)論文 題 目益生菌的益生機制姓 名朱曉彤學(xué) 號69專 業(yè)預(yù)防獸醫(yī)學(xué)中國武漢 二一六年十月益生菌的益生機制摘要：益生菌是一類定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱。本文主要從益生菌的生物拮抗作用，增強免疫屏障功能，免疫調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)四方面對益生菌的益生機制作一綜述。人體、動物體內(nèi)有益的細(xì)菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳酸菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、放線菌、酵母菌等。 益生菌的益生機制主要通過生物拮抗作用，增加屏障功能，調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫,分泌消化酶和免疫物質(zhì)來完成。本文就這五方面展開討論。關(guān)鍵詞：益生菌，免疫調(diào)節(jié)，益生機制益生菌廣

2、泛存在于自然界,主要來源于動物腸道正常生理性細(xì)菌和非腸道菌。 1907年,俄國微生物學(xué)家METCHNI-KOFF最先發(fā)現(xiàn)了乳酸菌抑制腐敗菌生長和增強機體免疫力的功效,并引起了各國科學(xué)家的廣泛關(guān)注。多年來研究表明，益生菌不僅在增強免疫功能抗腫瘤等方面具有重要的作用，在許多胃腸道疾病的治療和免疫力的提高中也能發(fā)揮有益的作用。益生菌從發(fā)現(xiàn)至今已近一個世紀(jì),期間各國科學(xué)家對各類益生菌進(jìn)行了深入的研究,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和電鏡技術(shù)、色譜分析技術(shù)、厭氧培養(yǎng)技術(shù)等的出現(xiàn),使益生菌的研究和開發(fā)得到了迅速的發(fā)展。然而,由于益生菌進(jìn)入人或動物腸道內(nèi),在其復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境中與近400種正常菌群在一起,表現(xiàn)出棲生

3、、互生、偏生、競爭或吞噬等復(fù)雜關(guān)系。因此,依靠目前的技術(shù)方法來研究益生菌的難度仍很大,本文主要從以下幾個方面簡要闡明益生菌的益生機制。1. 生物拮抗作用1.1定植拮抗 胃腸道的原籍菌群能抑制其它外來微生物在腸道內(nèi)的定植或增殖，被稱為“定植拮抗”。這種定植拮抗的產(chǎn)生是因為體內(nèi)微生物與致病菌競爭腸道上皮的吸附位點而產(chǎn)生的。益生菌可以通過與致病菌競爭腸上皮微絨毛上的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)上的相同復(fù)合糖受體來達(dá)到阻止致病菌的定植。如果這些吸附位點被較多的有益微生物所占據(jù)，病原微生物就會被限制與腸粘膜粘附定植。益生菌可以通過與致病菌競爭腸上皮微絨毛上的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)上的相同復(fù)合糖受體來達(dá)到阻止致病菌的定植,以乳酸菌

4、為代表的專性厭氧菌是構(gòu)成定植抗力的主要力量，被稱為定植抗力因子。乳酸菌在人的腸道中通過粘附素與腸粘膜上皮細(xì)胞相互作用密切配合，形成生物屏障，在空間上構(gòu)成致病菌的定植抗力，并通過其代謝產(chǎn)物阻止致病菌的定植和入侵，保護(hù)宿主免受致病菌的侵害，維持腸道微生態(tài)平衡，促進(jìn)機體健康。1.2降低腸道PH 益生菌能夠產(chǎn)生抑制病原微生物生長繁殖的代謝產(chǎn)物,包括酸性物質(zhì)(如乙酸、乳酸、短鏈脂肪酸)、細(xì)菌素、過氧化氫等。如乳酸菌可以產(chǎn)生乳酸,從而降低腸道pH,可以有效抑制有害菌(如大腸桿菌、沙門菌等)的生長,同時,低pH有利于腸道的蠕動,阻止病原菌的定植。2. 增加屏障功能腸道菌群和腸黏膜共同構(gòu)成一道保護(hù)屏障,阻止細(xì)

5、菌、病毒和食物抗原的進(jìn)入。益生菌是腸道正常菌群的優(yōu)勢菌群,與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道的生物屏障,抑制條件致病菌的過度生長及外來致病菌的入侵,維持腸道的微生態(tài)平衡。腸道細(xì)菌決定了腸道黏膜屏障的通透性。有害的細(xì)菌可增加屏障的通透性,從而導(dǎo)致細(xì)菌和食物中的大分子穿過黏膜壁。一些益生菌能預(yù)防和修復(fù)由食物抗原或藥物引起的黏膜損傷。此外,益生菌阻止由病原體引起的上皮細(xì)胞支架和緊密連接蛋白的破裂,加速損傷上皮細(xì)胞的修復(fù)，某些細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的混合物可增加單層細(xì)胞由病原體誘導(dǎo)的經(jīng)上皮的耐受性和粘蛋白基因的表達(dá)；益生菌可使人類腸道細(xì)胞HT-29分泌和生成更多黏附素（MUN2和MUN3），從而維持黏膜的完整性從而提

6、高黏膜屏障功能。3.免疫調(diào)節(jié)3.1影響吞噬功能 特殊細(xì)胞吞噬、殺滅和消除已侵入的微生物的能力和/或防御細(xì)胞消除毒素、誘變原和其他有毒物質(zhì)的能力對健康是極其重要的?，F(xiàn)代人過多接觸的化學(xué)和藥物似乎改變了吞噬細(xì)胞的吞噬功能,包括殺菌功能和產(chǎn)生分泌細(xì)胞因子的功能,而給予抗生素會產(chǎn)生抑制各種吞噬細(xì)胞的吞噬功能等副作用,如化學(xué)發(fā)光反應(yīng)、化學(xué)趨化活動、殺菌和淋巴細(xì)胞增殖。益生菌細(xì)菌作用后產(chǎn)生的低分子量多肽具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖,而后者能恢復(fù)吞噬細(xì)胞的吞噬功能?？诜衫胰闂U菌和保加利亞乳桿菌激活巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物,服用嗜酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌激活小鼠的吞噬作用,在人體中,服用嗜酸乳桿菌增強吞噬作用也有報道。2.2增強

7、免疫應(yīng)答在黏膜表面的適應(yīng)性免疫代表了機體的體液免疫,提供了抵抗異物尤其是致病微生物、過敏性食物蛋白和致癌原的免疫屏障。機體產(chǎn)生免疫球蛋白的細(xì)胞大約80%局限于腸道的固有層,每天有大量的免疫球蛋白分泌到腸道內(nèi),免疫球蛋白A和一定程度的免疫球蛋白M是腸道分泌物中的免疫球蛋白的主要成分。IgA的分泌主要依賴于T細(xì)胞,活化的淋巴組織產(chǎn)生的幾種細(xì)胞因子影響著IgA分化途徑的不同環(huán)節(jié)(如TGF-、IL-2、IL-5、IL-10)。分泌型IgA抵抗腸腔內(nèi)的蛋白水解,不激活補體或炎癥反應(yīng),因而是腸黏膜理想的保護(hù)劑。而IgM是通過結(jié)合抗原來預(yù)防細(xì)菌或病毒在腸黏膜上定植和侵犯而行使其功能。IgA的缺乏與創(chuàng)傷后(燒

8、傷和大手術(shù)后)機會菌感染所致的膿毒癥(sepsis)發(fā)生率和死亡率增加明顯有關(guān)。實驗研究發(fā)現(xiàn)4,益生菌細(xì)菌中雙歧桿菌和乳酸桿菌GG有明顯增強Crohn病的IgA免疫應(yīng)答。在無菌動物用于實驗之前,人們并不十分清楚腸道微生態(tài)的正常產(chǎn)物是否影響宿主的防御功能。例如,抗生素破壞了小鼠體內(nèi)的微生態(tài)平衡后,會抑制骨髓內(nèi)的粒細(xì)胞的成熟,說明微生物或微生物產(chǎn)物具有刺激宿主的某一白細(xì)胞系的產(chǎn)生。此外,當(dāng)新的細(xì)菌菌種移植到斷奶期的無菌小鼠身上后,整個消化道的漿細(xì)胞的數(shù)目并沒有相應(yīng)地增加,進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),定植在哺乳動物消化道的共生菌,可以提高體液和細(xì)胞免疫功能5。腸黏膜免疫系統(tǒng)與腸道的微生菌相互協(xié)作,維持對炎癥的

9、生理性控制和激活腸道相關(guān)性淋巴組織。數(shù)十年來,人們已了解到定植在哺乳動物腸道的共生菌能夠提高循環(huán)中的特異的和天然的抗微生物抗體的濃度。存在于集合淋巴結(jié)(Peyer s結(jié))生發(fā)中心的優(yōu)先產(chǎn)生IgA型特異性抗體的B細(xì)胞,其反應(yīng)依賴于腸道細(xì)菌性抗原的持續(xù)或新的刺激。由微生菌刺激腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)展和宿主對同種微生菌的耐受,提示著一個復(fù)雜的共生機制,而人們僅僅才開始去探討其機理,這種機理似乎與細(xì)菌-腸上皮間相互協(xié)作相關(guān)。在無菌動物的研究顯示,當(dāng)腸道微生菌缺乏時,腸道免疫系統(tǒng)發(fā)育不良,腸道形態(tài)學(xué)被破壞6。與正常動物相比,在無菌動物中,免疫細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變,包括集合淋巴結(jié)(Peyers結(jié))的發(fā)育不良,腸

10、系膜淋巴結(jié)缺乏生發(fā)中心和漿細(xì)胞,巨噬細(xì)胞趨化性降低,細(xì)胞內(nèi)的殺死致病菌的能力下降。在無菌動物腸系膜淋巴結(jié)的數(shù)量明顯下降。在大多數(shù)情況下,無菌動物具有分泌IgM、少量IgG、無IgA的特點。當(dāng)無菌動物轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)的喂養(yǎng)或喂食益生菌后,他們的腸道的形態(tài)學(xué)和免疫系統(tǒng)迅速發(fā)展,并開始產(chǎn)生大量的不同的抗體表型,包括針對腸道常居菌的特異性抗體。1.3調(diào)節(jié)免疫益生菌對機體有明顯的免疫促進(jìn)作用,可以通過代謝產(chǎn)物、細(xì)胞壁成分、DNA等物質(zhì)影響動物體的免疫系統(tǒng),主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫。在細(xì)胞免疫方面,益生菌可以通過調(diào)節(jié)分泌局部免疫球蛋白SIgA、IgG等,增加免疫球蛋白的局部濃度,進(jìn)而調(diào)節(jié)機體免疫。其中,SIg

11、A在外分泌液中以雙鏈和四鏈的形式存在,具有多鏈性、黏膜親和性與抵抗蛋白酶作用的特性,SIgA可以從空間構(gòu)象上阻止病毒的附著,從而中和細(xì)菌毒素,限制細(xì)菌的繁殖,維持腸道內(nèi)的正常菌群平衡;另外,SIgA的釋放增加可以增加小腸固有層中IgA分泌細(xì)胞的數(shù)量,使其作用于腸液中特定的致病菌(Alejan-dra等,2010)。IgG是主要的抗感染抗體,是唯一能通過胎盤的抗體,母體的IgG對早期胎兒起著重要的保護(hù)作用。在體液免疫方面主要表現(xiàn)在益生菌可以通過激活機體腸道黏膜中的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞等,增強機體的免疫應(yīng)答影響免疫系統(tǒng)腸上皮細(xì)胞與腸腔內(nèi)的微生物直接接觸,腸道細(xì)菌粘附于表達(dá)在上皮細(xì)胞

12、表面的受體,觸發(fā)免疫防御級聯(lián)機制,如,產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子。先天性免疫系統(tǒng)識別細(xì)菌一系列保守分子結(jié)構(gòu),包括脂多糖、脂磷壁酸和DNA未甲基化的CpG基序、區(qū)別“自身”和“異體”結(jié)構(gòu)。通過模式識別受體識別這些結(jié)構(gòu),如能被病原菌激活的Toll樣受體。益生菌也能活化形成促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子和化學(xué)增活素的主要成分,盡管與革蘭陽性病原菌化膿性鏈球菌相比鼠李糖乳桿菌的反應(yīng)相對較弱17。比較革蘭陰性肺炎桿菌和鼠李糖乳桿菌對未成熟抗原呈遞樹狀突細(xì)胞(DCs)的調(diào)節(jié)作用,兩種菌均可誘導(dǎo)DC的成熟,但卻產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子,肺炎桿菌主要刺激Th1細(xì)胞的表達(dá),而鼠李糖乳桿菌則通過未成熟的DCs減少致炎細(xì)胞因子IL-6、IL

13、-12和TNF-a的產(chǎn)生,通過成熟的DCs減少致炎細(xì)胞因子IL-18和IL-12和的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明,益生菌可能調(diào)節(jié)先天性免疫的抗炎反應(yīng)和促炎反應(yīng)。此外,不同株或不同種類的益生菌誘導(dǎo)的細(xì)胞因子反應(yīng)也有很大的差異。由8種不同的菌株(嗜酸乳桿菌、保加利抑制腸道疾病腸道疾病患者的腸道內(nèi)通常存在著嚴(yán)重的菌群失調(diào),臨床研究表明通過給患者服用益生菌對局部的微生態(tài)環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié),可緩解病情。如果炎性腸病的確是由于對正常黏膜微生物群反應(yīng)的改變而引起的,那么可以假設(shè),采用在某種程度上能改變上皮細(xì)胞屏障上微生物群效應(yīng)或改變整個黏膜免疫系統(tǒng)對這些微生物的反應(yīng)性的有機體來治療IBD則可抑制炎癥4.調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng) 一些研究報告表明，益生菌能激活位于腸道內(nèi)的阿片類和大麻類受體，從而改善腸易激綜合征和炎癥性腸病所引起的腹部不適癥狀。5.分泌消化酶和營養(yǎng)物質(zhì) 益生