胃癌的危險因素

1、.胃癌的危險因素authorsannie on on chan, mdbenjamin wong, dsc, md, phdsection editormark feldman, md, macp, agaf, facgdeputy editordiane mf savarese, md翻譯趙林, 副主任醫(yī)師，副教授disclosures:annie on on chan, mdnothing to disclose.benjamin wong, dsc, md, phdnothing to disclose.mark feldman, md, macp, agaf, facgnothing

2、to disclose.diane mf savarese, mdnothing to disclose.公開性原則:趙林, 副主任醫(yī)師，副教授沒有透露。編輯組會認真審核作者的聲明。之間的利益沖突將會通過編輯組對文章以及參考文獻的多級審評來解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻，文章以及文獻須嚴格依循uptodate 的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。利益矛盾的解決方案我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。文獻評審有效期至：2015-12 .|專題最后更新日期：2015-11-05.there is a newer version of this topic available ineng

3、lish.該主題有一個新的英文版本。引言胃癌的分布有明顯的地域性、族群性和社會經(jīng)濟狀況的差異。本專題將討論胃癌的危險因素。流行病學(xué)方面的內(nèi)容參見其他專題。 (參見“epidemiology of gastric cancer”)胃腺癌主要有2種組織學(xué)變異型。最常見的是“腸型”，采用該術(shù)語是因為其形態(tài)學(xué)上與出現(xiàn)在腸道的腺癌相似。不太常見的是彌漫型胃癌，其特點是缺少細胞間黏連，這使得它們無法形成腺體結(jié)構(gòu)。在遺傳性彌漫性胃癌患者中，細胞間黏連缺失是由細胞黏附蛋白e-鈣黏著蛋白的生殖系突變引起的。 (參見下文遺傳性彌漫性胃癌)腸型胃癌的癌前病變構(gòu)成腸型胃癌基礎(chǔ)的分子學(xué)事件的順序尚未完全明確。相比而言，

4、目前對彌漫型胃癌的分子發(fā)病機制的了解要多得多，彌漫型胃癌中細胞黏附蛋白e-鈣黏著蛋白(cdh1)出現(xiàn)了明顯的分子異常。 (參見“結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機制”)“腸型”胃癌的一種模型描述這樣一個過程：從慢性胃炎進展到慢性萎縮性胃炎，然后進展到腸上皮化生，再到異型增生，最終發(fā)展為腺癌1,2。慢性幽門螺桿菌(h. pylori)感染、惡性貧血可引起長期慢性淺表性胃炎，高鹽飲食也可能會引起長期慢性淺表性胃炎，這種長期慢性淺表性胃炎最終導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生。胃萎縮伴隨壁細胞總數(shù)的減少，進而導(dǎo)致胃酸產(chǎn)生減少(胃酸過少或胃酸缺乏)、管腔抗壞血酸(維生素c)水平的減少及血

5、清胃泌素(能強效誘導(dǎo)胃上皮細胞的增殖)的代償性增加。與之相似，胃切除術(shù)(尤其是billroth式吻合術(shù))會導(dǎo)致胃酸過少或胃酸缺乏、繼發(fā)性高胃泌素血癥和膽汁反流。胃ph值增加將允許可將膳食硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閺娦е峦蛔僴-亞硝基化合物的細菌定植。精品.慢性炎癥導(dǎo)致上皮細胞損傷伴自由基產(chǎn)生增加、管腔抗壞血酸水平進一步降低及細胞更新增加。萎縮性胃炎萎縮性胃炎是一種自身免疫性疾病，其特征是腺上皮的進行性萎縮，伴壁細胞和主細胞的缺失。胃黏膜正常外分泌腺的減少會導(dǎo)致胃酸過少(鹽酸減少)和因而發(fā)生的胃ph值增加。異常高的胃中ph值允許微生物定植，其中一些含有硝酸還原酶，能進行具有基因毒性的亞硝化作用。此外，內(nèi)分泌細

6、胞也有減少。內(nèi)分泌細胞在正常情況下分泌表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子，從而幫助胃再生受損組織。高萎縮性胃炎患病率人群的胃癌患病率也較高，反之亦然3。萎縮性胃炎和其他能引起胃萎縮的疾病均與出現(xiàn)賁門和非賁門胃腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)(圖 1)，文獻所報道的風(fēng)險值各不相同，據(jù)估計為年齡匹配人群的3-18倍。這一問題將在別處詳細討論。 (參見“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于胃腺癌一節(jié))腸上皮化生化生是從一類完全分化的細胞轉(zhuǎn)化為另一類的可能可逆變化，是對環(huán)境刺激的適應(yīng)過程。胃部最常見的化生形式是腸型(圖片 1)。它是幽門螺桿菌感染、膽汁反流的結(jié)果，或者可以由放療實驗性誘導(dǎo)產(chǎn)生4,5。腸上皮化生在胃癌發(fā)病率較高的

7、國家更常見6，并且至少在實驗動物模型中，腸上皮化生先于胃癌出現(xiàn)7。腸上皮化生患者的處理方法參加其他專題。 (參見“化生性(慢性)萎縮性胃炎”)人體研究的數(shù)據(jù)也為腸上皮化生是腸型胃癌癌前病變這一觀念提供了支持。一項來自日本的研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮化生的存在是與腸型胃癌的發(fā)生相關(guān)的唯一標(biāo)準(zhǔn)8。在中國的胃癌高患病率區(qū)，33%的人群存在腸上皮化生；20%的人群出現(xiàn)異型增生，異型增生通常發(fā)生在胃體小彎和切跡處9。異型增生大多數(shù)被診斷為胃黏膜高度異型增生的患者要么已經(jīng)發(fā)生胃癌要么很快進展為胃癌。在胃癌胃切除術(shù)標(biāo)本中，20%-40%的患者出現(xiàn)了相關(guān)的異型增生10。據(jù)估計，輕度、中度和重度異型增生病例從異型增生進展

8、到胃癌的比率分別為21%、33%和57%10。流行病學(xué)研究表明，胃的腸上皮化生和異型增生與高胃癌風(fēng)險相關(guān)，正如在2個分別有高胃癌風(fēng)險和低胃癌風(fēng)險的中國省份進行的一項研究所示9。在胃癌高風(fēng)險地區(qū)，腸上皮化生和異型增生的患病率明顯更高。彌漫型胃癌的癌前病變與腸型胃癌不同，彌漫型胃癌沒有定義清晰的癌前病變。彌漫型胃癌將在別處討論。 (參見“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機制”)環(huán)境危險因素在世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率具有地域和族群差異，隨著時間的推移不同人群中發(fā)病率的變化趨勢也有差異。從高發(fā)病率的國家到低發(fā)病率國家的移民，發(fā)生胃癌的風(fēng)險通常降低。這些發(fā)現(xiàn)強烈提示環(huán)境因素在胃癌的病因中起到重要作用，且危險因素

9、暴露在早年就已發(fā)生。 (參見“epidemiology of gastric cancer”)膳食鹽和鹽腌制的食物來自生態(tài)學(xué)、病例對照和隊列研究的大量證據(jù)有力地表明，胃癌患病風(fēng)險增加與大量攝入鹽和各種傳統(tǒng)的鹽腌制食物(如咸魚、腌肉和咸菜)有關(guān)11-16。2007年，鹽和鹽漬/咸食物被列為很可能的胃癌危險因素17。已有研究(雖然并非所有研究)報道了鹽和幽門螺桿菌潛在的協(xié)同作用1516。鹽和鹽漬食物在幽門螺桿菌和胃癌的因果聯(lián)系中的作用將在下文作更詳細的討論。 (參見下文幽門螺桿菌)高鹽攝入會損害胃黏膜，并增加嚙齒類動物對腫瘤發(fā)生的易感性18-20。誘導(dǎo)的增生性改變可能會增強食物源性致癌物的作用。過

10、去50年來全世界胃癌發(fā)病率持續(xù)下降，這要(至少部分程度上)歸功于冷藏的廣泛使用21，冷藏的使用與鹽漬和其他以鹽為基礎(chǔ)的保存方法(如腌制和熏制)的使用及膳食中總體鹽量呈反相關(guān)。 (參見“epidemiology of gastric cancer”)精品.亞硝基化合物人類暴露于以下來源的n-亞硝基化合物(含有一個-no基團的化合物)：膳食、煙草煙霧和其他一些環(huán)境性來源，以及內(nèi)源性合成(占到總暴露量的40%-75%)22。n-亞硝基化合物可由攝入體內(nèi)的硝酸鹽類產(chǎn)生，硝酸鹽類是一些食物(如蔬菜和馬鈴薯)的天然成分。n-亞硝基化合物還在一些乳酪和腌肉中作為食品添加劑使用。膳食中的硝酸鹽在胃中被吸收，以

11、濃縮形式分泌在唾液中，并被口腔細菌還原為亞硝酸鹽。亞硝酸鹽類也可與亞硝基胺化合物(如胺類、酰胺類及氨基酸)反應(yīng)形成n-亞硝基化合物。n-亞硝基化合物與胃癌相關(guān)的證據(jù)如下：胃亞硝酸鹽水平升高(特別是在高ph值環(huán)境下)與晚期胃癌前病變有關(guān)23。歐洲前瞻性癌癥與營養(yǎng)調(diào)查(european prospective investigation into cancer and nutrition, epic)研究調(diào)查了與亞硝酸鹽類和亞硝基二甲胺(nitrosodimethylamine, ndma)膳食攝入及亞硝基化合物的內(nèi)源性形成相關(guān)的胃癌患病風(fēng)險24。雖然亞硝酸鹽和nmda攝入與胃癌患病風(fēng)險之間并無關(guān)

12、聯(lián)，但內(nèi)源性產(chǎn)生的n-亞硝基化合物與發(fā)生非賁門胃癌的風(fēng)險顯著相關(guān)(hr 1.42，95%ci 1.14-1.78)。一些流行病學(xué)研究提示，油炸食品、加工肉類，以及魚類和酒精含量高(并且蔬菜、水果、奶類和維生素a含量低)的膳食與胃癌患病風(fēng)險增加有關(guān)14,25,26。一項meta分析估計，與每日攝入30g加工肉類大約為一平均份(average serving)的一半相關(guān)的胃癌相對危險度為1.15(95%ci 1.04-1.27)27。一項大型前瞻性營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽性的個體攝入紅色肉類和加工肉類，其非賁門胃癌的患病風(fēng)險會增高得特別明顯25。水果、蔬菜和膳食纖維攝入水果和蔬菜(特別是水果)很

13、可能具有預(yù)防胃癌的作用11。歐洲、亞洲和北美的病例對照研究一致發(fā)現(xiàn)，攝入水果和蔬菜可預(yù)防胃癌，對比最高攝入量與最低攝入量的兩類人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水果可降低約40%的風(fēng)險，蔬菜可降低約30%的風(fēng)險28-31。膳食中柑橘類水果攝入量少與胃癌的相關(guān)性最強32。隊列研究的結(jié)果不太一致。一項納入17項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，水果的高攝入與胃癌患病風(fēng)險降低之間存在較弱的總相關(guān)性總相對危險度(summary relative risk, srr)0.90，95%ci 0.83-0.98，但蔬菜沒有可辨別的保護作用(srr 0.96，95%ci 0.88-1.06)33。蔬菜和水果提供的保護作用極可能與其維生素c

14、含量有關(guān)，維生素c被認為可以減少胃中致癌n-亞硝基化合物的形成。烹飪過的蔬菜不能顯示出與未烹飪過的蔬菜同樣的保護效果34。膳食纖維或許能夠降低胃癌的風(fēng)險。一項meta分析提示，將膳食纖維最高攝入量與最低攝入量相比，總體比值比(odds ratio, or)為0.58(95%ci 0.49-0.67)35。對于不同的膳食纖維來源和種類來說，該相關(guān)性相似；對于彌漫型胃癌(or 0.62，95%ci 0.42-0.92)和腸型胃癌(or 0.63，95%ci 0.45-0.89)來說，該相關(guān)性也相似。與這些結(jié)果相反，前瞻性epic-eurgast研究發(fā)現(xiàn)，谷物纖維(而非其他類型的纖維)對彌漫型胃癌有

15、很強的保護作用，但對腸型胃癌卻沒有36。還需進一步研究有關(guān)胃癌患病風(fēng)險的膳食纖維不同食物來源，以證實這些關(guān)系。葉酸一項針對流行病學(xué)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，膳食中的葉酸和胃癌患病風(fēng)險之間的關(guān)系不一致37。肥胖體重過重與胃癌患病風(fēng)險增加有關(guān)38,39。一項針對隊列研究共納入9492例胃癌病例的meta分析發(fā)現(xiàn)，體重過重定義為體質(zhì)指數(shù)(body mass index,bmi)25kg/m2與胃癌的患病風(fēng)險增加相關(guān)(or 1.22，95%ci 1.06-1.41)38。相關(guān)性的強度隨bmi的增加而增加。吸煙有幾項研究調(diào)查了吸煙與胃癌之間的關(guān)系。一項納入42項研究的meta分析估計，吸煙使胃癌風(fēng)險約增加

16、至1.53倍，且在男性中更高40。一項來自歐洲的前瞻性研究(epic)發(fā)現(xiàn)了類似的風(fēng)險值，戒煙10年后風(fēng)險降低41。大約18%的胃癌病例是由吸煙引起的。精品.職業(yè)暴露有一些證據(jù)表明，從事煤礦、錫礦、金屬加工(特別是鋼鐵加工)及橡膠制造業(yè)可導(dǎo)致患胃癌的風(fēng)險增加；然而，這些數(shù)據(jù)無法比較42-45。幽門螺桿菌世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機構(gòu)將幽門螺桿菌列為第1類或明確的致癌物46。如上所述，腸型胃癌被認為是從萎縮到化生、異型增生，再到癌的一個進展過程。胃炎的最常見病因是幽門螺桿菌感染(圖片 2)。4項證據(jù)來源支持幽門螺桿菌感染和胃癌之間的關(guān)系：比較胃癌患病率和幽門螺桿菌感染率的流行病學(xué)研究、評估胃癌患

17、者幽門螺桿菌感染的橫斷面研究、關(guān)于幽門螺桿菌感染與胃癌相關(guān)性的前瞻性研究以及證實了根除幽門螺桿菌后胃癌發(fā)病率顯著下降的臨床試驗。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)有人認為幽門螺桿菌感染在胃體部黏膜觸發(fā)了炎癥，導(dǎo)致萎縮和腸上皮化生。幽門螺桿菌感染使賁門遠端胃腺癌的患病風(fēng)險約增加至6倍，包括腸型和彌漫型。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機制”)關(guān)于幽門螺桿菌感染的一個矛盾是可發(fā)生不同的臨床結(jié)局：有些患者出現(xiàn)了十二指腸潰瘍或胃癌，而大多數(shù)患者都沒有顯著的臨床癥狀。僅細菌致病因子還未能充分解釋為何會出現(xiàn)潰瘍或胃癌表型。正在進行的研究將有助于闡

18、明這些不同結(jié)局的基礎(chǔ)。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)鹽和攝入鹽漬食物產(chǎn)生的影響如上所述，攝入鹽和高度鹽漬食物與胃癌的患病風(fēng)險之間存在聯(lián)系；高鹽攝入可損害胃黏膜，并增加對癌變的易感性。鹽漬食物的攝入似乎能增加持續(xù)感染幽門螺桿菌的可能性47,48。另外，在部分(非全部)病例對照研究中報道了幽門螺桿菌感染和鹽漬食物攝入間的協(xié)同作用增加胃癌的患病風(fēng)險15,49,5016。 (參見“幽門螺桿菌感染的細菌學(xué)和流行病學(xué)”)nsaid可能的保護作用經(jīng)常使用非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drug, nsaid)與遠端胃腺癌的患病風(fēng)險呈負相關(guān)51,

19、52，且nsaid的使用與幽門螺桿菌感染之間似乎存在相互作用。一項回顧性研究調(diào)查了因消化性潰瘍病住院的52,161例患者51。多變量分析顯示，經(jīng)常使用nsaid是預(yù)防胃癌發(fā)生的獨立保護因素(使用nsaid的每一年，hr 0.79，有幽門螺桿菌感染病史的患者中保護作用最明顯(每增加一年，hr 0.52)。eb病毒eb病毒(epstein-barr virus, ebv)感染與許多惡性腫瘤(尤其是鼻咽癌)有關(guān)。 (參見“epidemiology, etiology, and diagnosis of nasopharyngeal carcinoma”, section on epstein-bar

20、r virus)最早提示ebv在胃癌中潛在作用的是一項來自韓國的研究，該研究發(fā)現(xiàn)89例胃癌患者中有12例(13%)的腫瘤細胞存在ebv的證據(jù)，而與之相比，這些患者的良性組織部分和27例良性潰瘍對照組中都沒有發(fā)現(xiàn)ebv感染53。有些腫瘤細胞組織學(xué)表現(xiàn)與鼻咽癌相似。自此，據(jù)估計全世界5%-10%的胃癌與ebv感染相關(guān)54,55。ebv相關(guān)性胃癌的特征是各種癌相關(guān)基因啟動子區(qū)域的dna甲基化，這使得這些基因的表達沉默56-61。尚不明確這是如何引起胃癌的，但某些基因的表達沉默或許調(diào)節(jié)了ebv感染的潛伏-裂解轉(zhuǎn)換，使病毒逃避免疫檢測，并在宿主細胞內(nèi)保持休眠狀態(tài)62。ebv相關(guān)性胃癌具有特殊的臨床病理學(xué)

21、特征，包括多見于男性、好發(fā)于賁門或術(shù)后殘胃、淋巴細胞浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低、預(yù)后可能較好56,58,63-66，并且大多數(shù)(非全部)病例系列研究中組織學(xué)特征為彌漫型56,58,59,66,6762-64。 (參見“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機制”)酒精尚未證實酒精攝入與胃癌患病風(fēng)險之間的一致聯(lián)系68,69。一項來自歐洲的研究表明，每日攝入葡萄酒可能具有保護作用68。社會經(jīng)濟地位在社會經(jīng)濟地位較低的人群中，遠端胃癌的患病風(fēng)險約增加至2倍70-73。相比之下，近端胃癌與較高的社會經(jīng)濟地位相關(guān)74。精品.胃部手術(shù)胃部手術(shù)后胃癌患病風(fēng)險增加，在手術(shù)后15-20年達到最大風(fēng)險，之后隨時間的推移而增加75,

22、76。2項meta分析估計相對危險度在1.5-3.0的范圍內(nèi)，這取決于手術(shù)類型、隨訪的持續(xù)時間和地理位置77,78。與billroth術(shù)式(胃十二指腸吻合術(shù))相比，billroth術(shù)式(胃空腸吻合術(shù))后胃癌的風(fēng)險更高。雖然風(fēng)險增加的確切原因尚不明確，但有人認為是堿性膽汁和胰液的反流(與billroth術(shù)式相比，billroth術(shù)式后反流程度更大)所致。接受過腹部放療的癌癥幸存者有報道稱，在睪丸癌和霍奇金淋巴瘤的成人幸存者中，以及在接受過腹部放療(radiotherapy, rt)的兒童期癌癥幸存者中，胃癌的患病風(fēng)險升高79。既接受過膈下放療也接受過大劑量丙卡巴肼治療的霍奇金淋巴瘤幸存患者中，觀

23、察到尤其高的風(fēng)險(or 77.5，95%ci 14.7-1452)80。 (參見“經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療后的第二惡性腫瘤”，關(guān)于胃腸癌一節(jié))生殖激素在世界范圍內(nèi)，無論在高風(fēng)險區(qū)還是低風(fēng)險區(qū)，女性胃癌發(fā)病率始終低于男性。有數(shù)據(jù)支持“生殖激素在女性中可能具有降低胃癌患病風(fēng)險的保護性作用”這一假說81,82。一項研究發(fā)現(xiàn)，胃癌風(fēng)險與絕經(jīng)年齡(絕經(jīng)年齡每增加5歲，hr 0.80，95%ci 0.66-0.97)、生育年齡(與生育年齡30-36歲的受試者相比，生育年齡不到30歲的受試者風(fēng)險增加，hr 1.90，95%ci 1.25-2.90)、絕經(jīng)后時間(每5年，hr 1.26，95%ci 1.03-1

24、.53)及宮內(nèi)避孕器的使用(對于使用者，hr 1.61，95%ci 1.08-2.39)有關(guān)81。宿主相關(guān)因素血型遺傳因素的作用首先是由一項關(guān)于血型及慢性胃炎決定因素的研究所提出的83。幾十年來，人們已經(jīng)知道a型血個體的胃癌發(fā)病率比o型、b型或ab型的個體約高出20%84-86。a型血個體的惡性貧血發(fā)生率也有類似的增加。一些數(shù)據(jù)表明，a型血可能與彌漫型胃癌尤其相關(guān)83。所觀察到的相關(guān)性可能不是由血型抗原本身引起的，而是由與血型抗原密切相關(guān)的基因的作用所致。家族易感性胃癌的遺傳易感性已得到了反復(fù)證實83,87-89。在一些家族中，易感性潛在的遺傳基礎(chǔ)尚不明確，但在其他家族中，某些危險因素已被確定

25、。一些觀察到的家族風(fēng)險可能是由于幽門螺桿菌感染在家族成員內(nèi)的聚集90。然而，一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，家族史可獨立于幽門螺桿菌感染而增加胃癌的患病風(fēng)險91。另一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在控制了幽門螺桿菌感染和其他混雜變量后，1名或多名一級親屬罹患胃癌的陽性家族史與女性胃癌的患病風(fēng)險增加相關(guān)(or 5.1)，而與男性的無關(guān)92。已有研究報道了慢性萎縮性胃炎這一胃癌癌前病變的遺傳易感性，該遺傳易感性可能是造成至少部分家族性胃癌病例的原因93。遺傳分離分析表明，常染色體隱性基因的傳遞符合孟德爾遺傳規(guī)律，并且外顯率取決于年齡和母親慢性萎縮性胃炎的情況。母親受累自己也受累的患者明顯多于母親未受累自己受累的患者(

26、48% vs 7%)。已有報道稱胃癌與某些癌癥綜合征有關(guān)，這些綜合征包括遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、li-fraumeni綜合征、遺傳性彌漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, hdgc)和peutz-jeghers綜合征，但這些都相當(dāng)罕見。(參見相關(guān)專題)。遺傳性彌漫性胃癌hdgc是彌漫型胃癌的一種遺傳性形式，是一種高度侵襲性腫瘤，其特點是癥狀出現(xiàn)得晚，預(yù)后不良。在符合國際胃癌聯(lián)合會(international gastric cancer linkage consortium, igclc)，見下文所制定的hdgc臨床標(biāo)準(zhǔn)的家族中，已

27、確認大約30%-50%的家族存在生殖系cdh1截短突變。這些突變沒有集中在單個熱點，而是均勻地沿該基因分布在幾個不同的外顯子區(qū)。e-鈣黏著蛋白第2等位基因滅活的觸發(fā)和分子機制似乎是多種多樣的，包括啟動子超甲基化、基因突變和雜合性喪失。最終結(jié)果是細胞黏附分子e-鈣黏著蛋白表達的缺失。 (參見“遺傳性彌漫型胃癌”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機制”，關(guān)于分子學(xué)致病機制一節(jié))精品.hdgc的遺傳呈現(xiàn)出高外顯率的常染色體顯性遺傳特點。晚期胃癌終生累積風(fēng)險在男性中為40%-67%，在女性中為60%-83%。受累患者通常在較早年齡(平均38歲)發(fā)生胃癌。 (參見“遺傳性彌漫型胃癌”，關(guān)于突變攜帶者的癌癥風(fēng)險

28、一節(jié))屬于高度外顯性hdgc家族的e-鈣黏著蛋白生殖系截短突變無癥狀攜帶者發(fā)生胃癌的風(fēng)險相當(dāng)高，需要進行預(yù)防性胃切除，但是尚不清楚應(yīng)行此操作的年齡。 (參見“surgical management of hereditary diffuse gastric cancer”, section on age extremes)這些受累家族中的女性同時也是患乳腺小葉癌的高危人群。因此，應(yīng)對這些家族中的女性進行指導(dǎo)并強烈建議進行乳腺癌篩查。 (參見“brca突變的遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征患者的處理”)遺傳多態(tài)性某些多態(tài)性與胃癌相關(guān)：人白細胞介素1(interleukin 1 beta, il-1b)

29、基因是可影響幽門螺桿菌感染臨床結(jié)局的最重要的宿主候選基因，因為感染能上調(diào)該基因，而且該基因具有極強的促炎性，并且是已知的最強抑酸劑。il-1b基因(il-1b-511*t的攜帶者)和il-1受體拮抗劑基因(il-1rn*2/*2)的多態(tài)性與胃癌患病風(fēng)險的增加有關(guān)94。另一項研究表明多態(tài)性il-1b-511*t攜帶者(il-1b-511*t/*t或il-1b-511*t/*c)和幽門螺桿菌致病因子(vacas1-、vacam1-和caga-陽性)會疊加性地增加胃癌的患病風(fēng)險95。ifngr1基因編碼干擾素-(interferon-gamma, ifn-)受體的鏈1。ifngr1基因測序顯示，-5

30、6c-t、h318p和l450p變異與幽門螺桿菌抗體濃度高有關(guān)96。該變異在非洲裔中比在白人中更普遍。這些結(jié)果表明了ifn-信號傳遞在人類幽門螺桿菌感染中的重要作用，并可能部分解釋了為什么幽門螺桿菌感染在非洲非常普遍，但致病性相對較低96。亞甲基四氫葉酸(methylenetetrahydrofolate, mthf)還原酶的多態(tài)性與胃癌相關(guān)，該關(guān)聯(lián)主要存在于東亞人97。胃息肉胃息肉通常都是在因不相關(guān)的指征行上消化道內(nèi)鏡檢查時被偶然發(fā)現(xiàn)的；胃息肉很少引起癥狀或其他臨床體征。盡管如此，胃息肉的發(fā)現(xiàn)很重要，因為許多息肉有惡變可能。 (參見“胃息肉”)肥厚性胃病和免疫缺陷綜合征肥厚性胃病(包括mnt

31、rier病)78和各種免疫缺陷綜合征98,99均與胃癌相關(guān)。然而，這種相關(guān)性的強度仍未確定。 (參見“胃黏膜皺襞肥大：增生性和非增生性胃病”)胃潰瘍良性胃潰瘍和胃癌之間的相關(guān)性很可能反映出了一些共同的危險因素(即，主要是幽門螺桿菌感染)100-103。最大型的一項隊列研究隨訪(平均9年)了近60,000例因胃或十二指腸潰瘍而住院的瑞典患者104。良性胃潰瘍患者的胃癌患病風(fēng)險增加(發(fā)病率比1.8)，幽門前潰瘍患者的風(fēng)險不變，但良性十二指腸潰瘍患者的風(fēng)險下降(發(fā)病率比0.6)。日本的一項研究隨訪了1120例行幽門螺桿菌根除治療的消化性潰瘍病患者，平均隨訪時間3.4年105。進展為胃癌的都是胃潰瘍患

32、者，而沒有十二指腸潰瘍患者。進展為胃癌的患者明顯更可能存在持續(xù)性幽門螺桿菌感染(hr 3.4)。來自同一研究組的一項隨訪研究表明，消化性潰瘍病患者若存在持續(xù)性幽門螺桿菌感染、基線胃黏膜萎縮分級較高和年齡較大，則胃癌的患病風(fēng)險顯著增加106。惡性貧血惡性貧血，是針對胃壁細胞內(nèi)氫-鉀atp酶的自身免疫性慢性萎縮性胃炎的一種后遺癥，與腸型胃癌的患病風(fēng)險增加有關(guān)。有報道稱存在2-6倍的超額危險度107-110，但與其他易感性因素相同，確切的風(fēng)險程度隨疾病的持續(xù)時間和地理位置的不同而變化。惡性貧血還與胃類癌腫瘤的患病風(fēng)險增加有關(guān)，據(jù)推測是由于長時間胃酸缺乏(由胃壁細胞缺失引起)、代償性高胃泌素血癥和嗜銀

33、細胞增生111。 (參見“etiology and clinical manifestations of vitamin b12 and folate deficiency”, section on pernicious anemia和“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于胃類癌一節(jié)和“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于胃腺癌精品.一節(jié))另一方面，長期使用組胺-2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑而引發(fā)的“醫(yī)源性”胃酸缺乏并不與胃腺癌或類癌瘤的風(fēng)險增加有關(guān)112-115。有報道表明，奧美拉唑的維持治療與幽門螺桿菌感染的個體出現(xiàn)萎縮性胃炎有相關(guān)性，但數(shù)據(jù)不具有結(jié)論性。 (參見“質(zhì)子泵抑制劑治療酸相關(guān)疾病的概述和

34、比較”，關(guān)于萎縮性胃炎一節(jié))雖然對惡性貧血患者進行內(nèi)鏡篩查或監(jiān)測的獲益尚不明確，但美國胃腸內(nèi)鏡協(xié)會頒布的指南推薦116：為發(fā)現(xiàn)常見的病變(類癌瘤和胃癌)，應(yīng)進行單次內(nèi)鏡檢查。對于沒有發(fā)現(xiàn)這些病變的患者，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持進行后續(xù)的內(nèi)鏡監(jiān)測。盡管有這些推薦，但對惡性貧血患者進行初始內(nèi)鏡篩查的成本效果尚不確定。這個問題將在別處詳細討論。 (參見“維生素b12和葉酸缺乏的診斷和治療”，關(guān)于監(jiān)測惡性腫瘤一節(jié))宿主因素與環(huán)境因素之間的相互作用一些觀察研究描述了宿主因素和環(huán)境因素之間的相互作用。如上所述，較高的鹽攝入與較高的持續(xù)幽門螺桿菌感染率相關(guān)，與幽門螺桿菌感染患者較高的胃癌患病風(fēng)險有關(guān)。一種可能的解

35、釋是，由于高鹽攝入損傷了黏膜，進而使幽門螺桿菌感染更容易。因而發(fā)生的胃酸過少和細菌過度生長，以及隨后發(fā)生的亞硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成致突變的n亞硝胺類，可能導(dǎo)致化生、異型增生和癌癥。 (參見上文鹽和攝入鹽漬食物產(chǎn)生的影響)幽門螺桿菌陽性個體的胃液中維生素c濃度較幽門螺桿菌陰性的個體低，但當(dāng)幽門螺桿菌被根除后維生素c的濃度恢復(fù)正常117。因此，維生素c可能通過抗氧化作用在預(yù)防由幽門螺桿菌引起的損傷中發(fā)揮了重要作用117。-胡蘿卜素和抗壞血酸被認為能通過其抗亞硝化和抗氧化作用，干擾進展為癌癥的過程，進而作為保護因素起作用118。胃癌發(fā)生的模型可識別外源性危險因素(如幽門螺桿菌或亞硝基化合物)、內(nèi)源性保護因素

36、(如修復(fù)dna損傷的能力)和外源性保護因素(如抗氧化劑)之間的相互作用。幽門螺桿菌感染在生命早期可導(dǎo)致慢性炎癥。引發(fā)的細胞增殖增加了有絲分裂錯誤的可能性。膳食中的誘變劑也可能會增加突變的風(fēng)險，而膳食中的抗氧化劑會作為保護因素起作用。由于一些dna損傷可自我修復(fù)，幽門螺桿菌相關(guān)的突變很少導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。因此，長時間的感染(尤其是在兒童期就被感染并一直持續(xù)到老年)會增加顯著的dna損傷和隨后的惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險118。幽門螺桿菌基因型和宿主遺傳多態(tài)性在決定幽門螺桿菌感染的臨床后果并因此決定發(fā)生胃癌的風(fēng)險方面發(fā)揮作用。研究顯示，聯(lián)合細菌/宿主基因分型或許是確定疾病風(fēng)險并針對高危人群進行幽門螺桿菌根除的一個

37、重要工具。篩查指南對患者進行胃癌篩查的方法將在別處討論。 (參見“胃癌的篩查和預(yù)防”)總結(jié)胃潰瘍、腺瘤性息肉和腸上皮化生與胃癌患病風(fēng)險增加有關(guān)。(見上文)。出現(xiàn)于被認為處于平均風(fēng)險水平的患者中的胃癌涉及細菌因素、宿主因素和環(huán)境因素的相互作用。膳食因素(亞硝基化合物、蔬菜攝入少的高鹽膳食)和生活方式方面的因素(吸煙、飲酒)很可能造成了所有胃癌的1/3-1/2。幽門螺桿菌感染尤其是某些基因型(vacas1-、vacam1-和caga-陽性)仍然是一個重要的危險因素。擁有特定類型細胞因子多態(tài)性(il-1b-511*t/*t或il-1b-511*t/*c)的宿主，胃癌風(fēng)險進一步增加。使用uptodat

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