如何做好臨床醫(yī)學(xué)研究.ppt

1、如何做好臨床醫(yī)學(xué)研究（Clinical Trial,南方醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所 南方醫(yī)院腎臟內(nèi)科,侯凡凡,為獲得諾貝爾獎(jiǎng)而進(jìn)行科學(xué)研 究是極其危險(xiǎn)的 丁肇中,為發(fā)表論文而從事臨床醫(yī)學(xué)研究是更加危險(xiǎn)的,臨床醫(yī)學(xué)研究的目的,揭示疾病的發(fā)病機(jī)制 * 認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)展規(guī)律 * 探索防治疾病和促使機(jī)體康復(fù)的方法,臨床醫(yī)學(xué)研究的規(guī)律,根據(jù)臨床實(shí)踐觀察提出問題，通過研究證實(shí)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn),Dausset 與HLA系統(tǒng),60年代，法國醫(yī)生Jean Dausset 在輸血病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗白細(xì)胞同種抗體，揭示了人類HLA系統(tǒng)；建立了血液學(xué)方法鑒定人類HLA抗原系統(tǒng)（類抗原：A、B、C；類抗原：D、DR、DQ、DP） 奠定

2、了現(xiàn)代器官移植組織配型的基礎(chǔ)，獲1980年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),Brenner 與腎臟保護(hù),Barry Brenner 發(fā)現(xiàn)早期慢性腎功能不全病人殘余腎單位肥大，揭示了腎小球局部血液動(dòng)力學(xué)變化與RAS系統(tǒng)的關(guān)系，提出了殘余單位三高學(xué)說。在此基礎(chǔ)上建立了通過阻斷RAS系統(tǒng)延緩慢性腎衰的療法。 同時(shí)獲ASN表彰臨床研究和基礎(chǔ)研究的最高獎(jiǎng)勵(lì),臨床醫(yī)學(xué)研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的作用,淋巴瘤的發(fā)現(xiàn)與分類 腎性骨病的發(fā)現(xiàn) 腫瘤治療中多藥耐藥性問題 成人多囊腎基因（PKD-1、PKD-2）的發(fā)現(xiàn),提出一個(gè)問題往往比解決一個(gè)問題更重要。因?yàn)榻鉀Q一個(gè)問題也許是實(shí)驗(yàn)技巧問題，而提出新問題、新的可能性，從新的角度看舊問題，卻需要?jiǎng)?chuàng)

3、造性的想象力，而且標(biāo)志著科學(xué)的真正進(jìn)步”。 愛因斯坦 1938年,臨床醫(yī)學(xué)研究的規(guī)律,將基礎(chǔ)研究的最新成就引入臨床實(shí)踐，通過臨床研究檢驗(yàn)基礎(chǔ)研究成果的臨床價(jià)值,臨床研究是評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)研究成果價(jià)值的最好方法,任何與人體健康有關(guān)的因素，評(píng)價(jià)的最終標(biāo)準(zhǔn)只能是機(jī)體對(duì)該因素的反應(yīng)情況 由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果不能直接應(yīng)用于臨床,早產(chǎn)兒的氧治療,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示早產(chǎn)新生動(dòng)物吸高濃度氧可防治因缺氧造成的腦損傷 醫(yī)療條件好的城市中早產(chǎn)兒發(fā)生球后纖維增生并導(dǎo)致失明者明顯高于鄉(xiāng)村 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，球后纖維增生與吸入高濃度氧有關(guān),腎移植發(fā)展史,1951年，Joseph Murray，人類首次腎移植 1954年，Murray，人類

4、首次同卵孿生間腎移植（存活8年，死于心肌梗塞） Elion合成BW 57-322（硫唑嘌呤）。1961年Murray首次用于臨床腎移植，打破1年存活記錄 Hench，Kendall，Reichstein發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇激素及生理效應(yīng)獲1950年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，60年代初Hume等首次用于腎移植臨床，之后發(fā)展成經(jīng)典二聯(lián)用藥法（激素加硫唑嘌呤,臨床醫(yī)學(xué)研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的作用,腫瘤免疫療法的發(fā)展 HIV雞尾酒療法的成功 單克隆抗體技術(shù)的突破與臨床應(yīng)用 基因與疾病聯(lián)系的研究,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)猶如希望的種子，它只有在臨床實(shí)踐的土壤中結(jié)出果實(shí)，才能體現(xiàn)對(duì)人類的真正價(jià)值 臨床醫(yī)學(xué)研究是促使“希望”變成 “價(jià)值”的

5、耕耘,臨床醫(yī)學(xué)研究的意義,一個(gè)能提出問題的臨床醫(yī)師，同時(shí)又是具有回答問題能力的科學(xué)家，將更有可能在醫(yī)學(xué)發(fā)展中作出貢獻(xiàn),臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家的作用,臨床醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn),以人為研究對(duì)象，必須考慮倫理問題和受試者的依從性 * 前瞻性研究（必須有確定的起點(diǎn)，base line） * 研究中至少要施加一種新的處理（Intervention） * 必須設(shè)立對(duì)照，使處理的效應(yīng)可與之比較,臨床醫(yī)學(xué)研究遵循的原則,倫理學(xué)原則 科學(xué)依據(jù)：臨床前研究，受試藥品和設(shè)備 經(jīng)批準(zhǔn)，權(quán)衡危險(xiǎn)性 知情同意 研究者的設(shè)計(jì)、條件和實(shí)驗(yàn)過程 * 科學(xué)性原則 對(duì)照、重復(fù)、隨機(jī)化,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,選題的創(chuàng)新性和應(yīng)用價(jià)值 * 前

6、期研究（設(shè)計(jì)依據(jù)） * 研究方案的設(shè)計(jì)（登記） * 對(duì)受試患者的教育和選擇（提高順應(yīng)性） * 有一支經(jīng)過培訓(xùn)的研究隊(duì)伍,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,對(duì)照方式的選擇 * 安慰劑對(duì)照 * 空白對(duì)照 * 標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照 * 自身對(duì)照 * 歷史對(duì)照,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,隨機(jī)的常用方法 * 配對(duì)隨機(jī) 受試者按均衡條件配對(duì)，而后隨機(jī)入組,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,隨機(jī)的常用方法 * 分層隨機(jī) 研究兒童淋巴瘤化療，年齡和腫瘤轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的兩個(gè)條件： 分成四層次：a.年齡5歲，腫瘤局限于淋巴結(jié) c.年齡5歲，淋巴結(jié)以外有腫瘤 分別對(duì)各層次隨機(jī)方法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題

7、,隨機(jī)的常用方法 * 交叉設(shè)計(jì)（隨機(jī)對(duì)照和自身對(duì)照的結(jié)合） 如二階段交叉設(shè)計(jì),A,A,結(jié)果,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,隨機(jī)的常用方法 * 組分配設(shè)計(jì) 一組病人或一個(gè)單位被隨機(jī)分配到某一處理或?qū)φ战M中，基本樣本單位是組，而不是個(gè)例 該設(shè)計(jì)的論證性較低,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,隨機(jī)的常用方法 * 混合設(shè)計(jì) 多數(shù)病例（如3/4）隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組 少量病例（如1/4）隨機(jī)分配到對(duì)照組,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,效應(yīng)指標(biāo)的選擇 * 必須和臨床實(shí)驗(yàn)要回答的主要問題密切相關(guān) * 必須能在全部受試者當(dāng)中進(jìn)行觀察 * 盡可能采用客觀指標(biāo),臨床醫(yī)學(xué)研究的終點(diǎn),硬終點(diǎn) * 死亡率或死亡危險(xiǎn)性（全因死亡

8、、單病因死亡） * 臟器衰竭率或危險(xiǎn)性（如腎衰竭、心力衰竭） * 重要臨床事件（如心肌梗塞） 替代終點(diǎn) * 已證實(shí)能預(yù)示硬終點(diǎn)的臨床指標(biāo)（如蛋白尿、LVH、微量蛋白尿,臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)施中的一些問題,效應(yīng)指標(biāo)的評(píng)估 *公開標(biāo)識(shí)的實(shí)驗(yàn) *單盲法（研究者知道分組情況） *雙盲法（研究者和受試者均不知道分組情況） *三盲法（研究者、受試者和資料分析人員均不 知道分組情況,RCT（隨機(jī)對(duì)照臨床研究,多中心、隨機(jī)分組、雙盲、安慰劑（或標(biāo)準(zhǔn)治療）對(duì)照 * 合理樣本量、合理的觀察時(shí)間 * 硬終點(diǎn)為效應(yīng)指標(biāo)（死亡率、器官衰竭率） * 合理的統(tǒng)計(jì)分析，樣本的脫落量10,投稿雜志的選擇,綜合性醫(yī)學(xué)雜志（NEJM，J

9、AMA. Lancet） * 鼓勵(lì)較廣泛臨床醫(yī)生感興趣的臨床課題研究 * 鼓勵(lì)可能改變當(dāng)前臨床實(shí)踐策略的研究 * 鼓勵(lì)高質(zhì)量的RCT研究 * 鼓勵(lì)揭示目前還未被認(rèn)識(shí)的新的疾病的研究,著名綜合性醫(yī)學(xué)雜志的稿件錄取情況,6-12 wks,10 wks,87,14.78,Ann Intern Med,4-6 wks,4-6 wks,92-93,25.8,Lancet,6 wks,5-14 wks,92-93,23.175,JAMA,8-12 wks,4-6 wks,92-93,51.296,NEJM,利用周期,審稿周期,退稿率,IF,雜志名,稿件的準(zhǔn)備,認(rèn)真閱讀選投雜志的Instruction to

10、 the authors * 稿件包括Cover letter, Title page, Abstract, Text, Table, Figures, Figure legends * 申請(qǐng)?jiān)撾s志的投稿注冊(cè)號(hào) * 在線投稿,Cover Letter,Prof. Jeffrey M. Drazen Editor-in-chief New England Journal of Medicine 10 Shattuck Street Boston, MA02115-6094 Dear Prof. Drazen, Submitted for publication in New England Jo

11、urnal of Medicine is the manuscript entitled “Efficacy and Safety of Benazepril in Patients with Advanced Chronic Renal Insufficiency (ESBARI): A Randomized Controlled Trial”. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) have proven renoprotective effects in patients with mild to moderate renal

12、insufficiency (ie, serum creatinine level 1.53.0 mg/dl), but data are limited to patients with serum creatinine values up to 3.0 mg/dl,Title Page,Efficacy and Safety of Benazepril in Patients with Advanced Chronic Renal Insufficiency (ESBARI): A Randomized Controlled Trial Fan Fan Hou, M.D., Ph.D.,

13、Guo Hua Zhang, M.D., Ph.D., Di Xie, M.D., Ping Yan Chen, M.D.,Ph.D.,Xun Zhang, M.D., Wei Ru Zhang, M.D., Ph.D., Ren Wen Geng M.D. From the Renal Division, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou, P.R.China Correspondence to Dr. Fan Fan Hou at the Renal Division, Nanfang Hospital, 183

14、8 North Guangzhou Avenue, Guangzhou 510515, P.R.China or at ,Figure Lgends,Figure 1. Kaplan-Meier Curve of the Percentage of Patients Not Reaching the Primary Composite End Point of a Doubling of the Serum Creatine Concentration, ESRD, or Death. Figure 2. Blood pressure, proteinuria and creatinine clearance during follow up. A. Mean systolic and diastolic blood pressure during follow up; B.Median Changes from Base Line in the Level of Proteinuria; C. Mean creatinine clearance during follow up,稿件的修改,認(rèn)真閱讀、理解審稿人（Reviewers）的意見和問題 * 補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)、逐條修改（或解釋），并標(biāo)注修改部分 * 給Editor的正式