2012_ASCO-GI_0219

1、2012 ASCO GI研究進(jìn)展,2012 ASCO GI研究進(jìn)展：相關(guān)的臨床問題,UGT1A1基因表型對伊立替康療效與安全性的預(yù)測價值？ SN-38類似物相比伊立替康的療效與安全性如何？ 帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI能否成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案？ III期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案中，卡培他濱能否取代5-FU/LV成為新的標(biāo)準(zhǔn)？ 直腸癌患者術(shù)前放化療方案中增加奧沙利鉑能否帶來額外獲益？ 瑞戈非尼能否成為mCRC姑息治療的新選擇？,在接受伊立替康治療的結(jié)直腸癌患者中評估UGT1A1基因表型檢測的作用以及3/4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生情況,Chan J, et al. 2011 ASCO

2、 GI Abstract 412.,Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,研究目的,探尋與評估在接受伊立替康治療的結(jié)直腸癌患者中 UGT1A1變異等位基因檢測頻率 UGT1A1變異等位基因中UGT1A的發(fā)生率 野生型、雜合子型、純合子型患者中3/4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率 不同基因表型患者中至3/4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的時間分布 評估UGT1A1變異等位基因檢測對減少3/4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的潛在獲益,Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,研究方法 (1),2005年11月-2010年7月間開展的一

3、項回顧性隊列分析 主要入組標(biāo)準(zhǔn) 年齡18歲 新接受伊立替康治療的結(jié)直腸癌患者 開始伊立替康治療前的6個月內(nèi)沒有伊立替康治療史 主要排除標(biāo)準(zhǔn) 參加伊立替康臨床研究的患者 接受G-CSF預(yù)防治療 已接受UG1A1*28檢測但后續(xù)未接受伊立替康治療,Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,研究方法 (2),Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,患者特征與UGT1A1基因表型,Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,IQR=四分位數(shù)范圍,UGT1A1基因表型與OS,Ch

4、an J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,經(jīng)年齡、性別和伊立替康治療療程調(diào)整,UGT1A1基因表型與3/4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率,Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,P=0.02,研究結(jié)論,接受伊立替康治療的患者中，UGT1A1基因表型的發(fā)生率 野生型：53% (161/305) 雜合子型：40% (123/305) 純合子型：7% (21/305) 發(fā)生3級中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險： 野生型：21% (33/161) 雜合子型：24% (29/123) 純合子型：48% (10/21) 純合子型患者調(diào)整后風(fēng)險是

5、野生型與雜合子型患者的3倍,Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,基于UGT1A1多態(tài)性的伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的可行性研究：中期報告,Kashihara H, et al. 2011 ASCO GI Abstract 505.,Kashihara H, et al. 2011 ASCO GI Abstract 505.,研究方法,前瞻性地評估了不同UGT1A1基因型的日本轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受FOLFIRI治療的安全性,Kashihara H, et al. 2011 ASCO GI Abstract 505.,研究結(jié)果,*6雜合子型患者中，

6、嚴(yán)重毒性發(fā)生率為38% *28雜合子型患者中，嚴(yán)重毒性發(fā)生率為17% 兩組中伊立替康劑量均未減少 至進(jìn)展的治療周期數(shù)為7.6(1-23)個 PR：7%；SD：20%；PD：60%,研究結(jié)論：本中期分析顯示，根據(jù)UGT1A1多態(tài)性調(diào)整伊立替康劑量是安全的,Kashihara H, et al. 2011 ASCO GI Abstract 505.,接受奧沙利鉑、伊立替康與S-1治療的mCRC患者的UGT多態(tài)性的臨床意義,Kim SY, et al. 2011 ASCO GI Abstract 503.,Kim SY, et al. 2011 ASCO GI Abstract 503.,研究背景與

7、方法,研究背景 奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶是mCRC的有效治療方案，但毒性發(fā)生率較高 藥物遺傳學(xué)資料可能有助于選擇能接受這種強(qiáng)化方案的患者 研究方法,Kim SY, et al. 2011 ASCO GI Abstract 503.,研究結(jié)果,有UGT1A1*6等位基因的患者2-3級嘔吐的發(fā)生率高于無UGT1A1*6的患者(P=0.06) 存在含UGT1A6*2與UGT1A7*3單倍體患者與2-3級嘔吐(P=0.014)及2-3級腹瀉(P=0.063)相關(guān) UGT1A1*60缺失的患者其ORR及OS均較其他患者有顯著改善,Kim SY, et al. 2011 ASCO GI Abstra

8、ct 503.,研究結(jié)論,UGT1A1*6與含UGT1A6*2及UGT1A7*3單倍體的患者可能與伊立替康治療相關(guān)的胃腸道毒性相關(guān) UGT1A1*60基因表型與三藥聯(lián)合方案療效的相關(guān)性值得進(jìn)一步探索及研究,Kim SY, et al. 2011 ASCO GI Abstract 503.,UGT1A1基因表型對伊立替康療效與安全性的預(yù)測帶來積極臨床價值,Chan J, et al研究顯示，接受伊立替康治療的患者中，純合子型患者調(diào)整后3/4級中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險是野生型與雜合子型患者的3倍 Kashihara H, et al中期分析顯示，根據(jù)UGT1A1多態(tài)性調(diào)整伊立替康劑量是安全的，這為探索伊

9、立替康的最佳治療劑量提供更多支持 UGT1A1*6與含UGT1A6*2及UGT1A7*3單倍體的患者可能與伊立替康治療相關(guān)的胃腸道毒性相關(guān)，而UGT1A1*60基因表型與三藥聯(lián)合方案療效的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究,2012 ASCO GI研究進(jìn)展：相關(guān)的臨床問題,UGT1A1基因表型對伊立替康療效與安全性的預(yù)測價值？ SN-38類似物相比伊立替康的療效與安全性如何？ 帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI能否成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案？ III期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案中，卡培他濱能否取代5-FU/LV成為新的標(biāo)準(zhǔn)？ 直腸癌患者術(shù)前放化療方案中增加奧沙利鉑能否帶來額外獲益？ 瑞戈非尼能否成為mCR

10、C姑息治療的新選擇？,EZN-2208聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期研究,Goldberg RM, et al. 2011 ASCO GI Abstract 448.,Goldberg RM, et al. 2011 ASCO GI Abstract 448.,研究方法,EZN-2208：水溶性腸外釋放的與聚乙二醇共軛的SN-38 增加了SN-38的溶解度，暴露與半衰期,Goldberg RM, et al. 2011 ASCO GI Abstract 448.,研究結(jié)果,Goldberg RM, et al. 2011 ASCO GI Abstract 448.,研究結(jié)果,

11、Goldberg RM, et al. 2011 ASCO GI Abstract 448.,研究結(jié)論,EZN-2208聯(lián)合西妥昔單抗三線治療CRC患者具有活性，與伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗的療效相當(dāng) EZN-2208單藥治療伊立替康治療進(jìn)展的CRC患者無緩解 EZN-2208單藥或聯(lián)合西妥昔單抗的安全性與耐受性資料可以接受,Goldberg RM, et al. 2011 ASCO GI Abstract 448.,2012 ASCO GI研究進(jìn)展：相關(guān)的臨床問題,UGT1A1基因表型對伊立替康療效與安全性的預(yù)測價值？ SN-38類似物相比伊立替康的療效與安全性如何？ 帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI

12、能否成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案？ III期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案中，卡培他濱能否取代5-FU/LV成為新的標(biāo)準(zhǔn)？ 直腸癌患者術(shù)前放化療方案中增加奧沙利鉑能否帶來額外獲益？ 瑞戈非尼能否成為mCRC姑息治療的新選擇？,FOLFIRI帕木單抗二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)3期研究：研究181的最終結(jié)果,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：研究設(shè)計,隨機(jī)分層因素： ECOG PS：0-1 vs. 2 既往奧沙利鉑治療與否 既往貝伐珠單

13、抗治療與否,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract LBA387.,研究181：簡介,研究181的首次分析顯示1： 顯著改善PFS與RR OS有獲益趨勢 2012 ASCO-GI： 最后一個患者入組30個月后的預(yù)設(shè)描述性療效分析結(jié)果 沒有計劃開展正式的假設(shè)檢驗 不同皮膚毒性(0-1級 vs. 2-4級)的療效結(jié)果，以評估與第28天時未進(jìn)展存活患者間可能存在的相關(guān)性,1 J Clin Oncol 2010; 28:4706-4713.,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：人口學(xué)與疾病特征,S

14、obrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：ORR (中心評估),Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：PFS (中心評估),Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：OS,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：后續(xù)治療情況,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：3/4級不良事件 (AEs)

15、,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：皮膚毒性程度與療效 (KRAS野生型),Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,ST=皮膚毒性,PRIME研究中：PFS/OS與皮膚毒性的相關(guān)性,Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,ST=皮膚毒性,研究181與EPIC研究的結(jié)果匯總,Hurwitz H. 2011 ASCO GI Discussant.,研究181：結(jié)論,主要分析結(jié)果證實了在KRAS野生型患者中，帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI

16、： 顯著改善PFS OS有獲益趨勢 顯著提高ORR 沒有新的安全性問題 FOLFIRI單藥組中1/3患者后續(xù)接受抗EGFR治療，對OS可能產(chǎn)生影響 在KRAS野生型且出現(xiàn)2-4級皮膚毒性的患者中，帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI組較FOLFIRI單藥組改善了PFS與OS 在接受帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI治療的KRAS野生型患者中，發(fā)生2-4級皮膚毒性的患者較發(fā)生0-1級皮膚毒性的患者改善了PFS與OS 抗EGFR治療后不發(fā)生皮膚毒性似乎與更短的OS相關(guān),Sobrero A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 387.,研究181：點評,最終分析結(jié)果與初始分析結(jié)果一致 PFS與

17、RR有獲益，但OS無獲益 需要有能更好解釋后續(xù)治療的策略 總體PFS對比“治療期間”PFS的分析提示無進(jìn)展的治療失敗 皮疹/療效交互影響可能很重要，但仍未完全明了 對臨床實踐產(chǎn)生的影響 補充了帕木單抗的療效與毒性資料 OS缺乏獲益的結(jié)果使得帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI不能成為絕大部分患者的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案 該方案對部分接受二線治療的患者而言可能是合適的，尤其是當(dāng)腫瘤緩解有重要意義時,Hurwitz H. 2011 ASCO GI Discussant.,2012 ASCO GI研究進(jìn)展：相關(guān)的臨床問題,UGT1A1基因表型對伊立替康療效與安全性的預(yù)測價值？ SN-38類似物相比伊立替康的療效與安

18、全性如何？ 帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI能否成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案？ III期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案中，卡培他濱能否取代5-FU/LV成為新的標(biāo)準(zhǔn)？ 直腸癌患者術(shù)前放化療方案中增加奧沙利鉑能否帶來額外獲益？ 瑞戈非尼能否成為mCRC姑息治療的新選擇？,卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)輔助治療III期結(jié)腸癌：NO16968的最終結(jié)果,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,NO16968：研究背景,奧沙利鉑聯(lián)合氟嘧啶是接受根治性切除的I

19、II期結(jié)腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案 基于三項大型隨機(jī)對照研究：MOSAIC、NSABP C-07、NO16968 (奧沙利鉑聯(lián)合氟嘧啶顯著改善DFS) 目前，三項研究成熟的生存數(shù)據(jù)都已公布 MOSAIC研究：FOLFOX4較5-FU靜注/LV顯著改善III期患者的OS (中位隨訪6.8年) NSABP C-07研究：對于II/III期患者，中位隨訪8年后，F(xiàn)LOX組與5-FU推注/LV組的OS差異沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性水平 NO16968研究：比較了XELOX與5-FU推注/LV治療III期結(jié)腸癌患者，2012 ASCO-GI公布預(yù)設(shè)的中位隨訪7年的結(jié)果,Schmoll HJ, et al. 2

20、011 ASCO GI Abstract 388.,NO16968：研究設(shè)計,主要終點：DFS 次要終點：OS、RFS、耐受性,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,NO16968：基線人口學(xué)特征,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,NO16968：DFS,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,NO16968：OS (中位隨訪7年/最少隨訪6.6年),Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract

21、388.,NO16968：復(fù)發(fā)后的全身治療情況,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,XELOX組后續(xù)治療以伊立替康方案為主,NO16968：預(yù)后因素的多變量分析證實治療效應(yīng),Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,NO16968：OS的亞組分析,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,不同研究的比較：III期患者,MOSAIC比較了FOLFOX4與5-FU靜注 C-07比較了FLOX與5-FU推注(兩組均為5-FU推注方案) 因此，對以

22、上兩項研究，差異僅存在于奧沙利鉑,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,不同研究的比較：年齡,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abstract 388.,*vs. 5-FU/LV,NO16968：結(jié)論,XELOX較5-FU/LV推注改善了III期結(jié)腸癌患者的DFS 中位隨訪7年后，XELOX組DFS獲益轉(zhuǎn)化為OS的顯著獲益 70歲患者的獲益少于年輕患者 轉(zhuǎn)化型研究性項目正在進(jìn)行之中 XELOX應(yīng)當(dāng)作為III期結(jié)腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案,Schmoll HJ, et al. 2011 ASCO GI Abst

23、ract 388.,NO16968：點評,NO16968研究的目的與假設(shè) 評估XELOX是否優(yōu)于5-FU/LV推注方案 需要注意的是卡培他濱的PK與毒性資料與5-FU靜注方案更為相似（NO16968研究中采用5-FU推注方案） 遺憾的是，我們還沒有直接比較XELOX與FOLFOX輔助治療CRC的研究,Eckhardt SG.2011 ASCO GI Discussant.,NO16968：點評,研究達(dá)到主要終點，即證明卡培他濱與5-FU/LV的DFS相當(dāng)，同時，卡培他濱的毒性更低,輔助治療：X-ACT研究,Twelves, NEJM 2005.,Eckhardt SG.2011 ASCO GI

24、 Discussant.,NO16968：點評,NO16968研究的評估 研究設(shè)計可接受，但真實檢驗了奧沙利鉑與卡培他濱 入組人群更為一致，只納入III期患者 兩組均采用了標(biāo)準(zhǔn)的劑量與方案 患者分布均衡 后續(xù)治療均衡(除奧沙利鉑外),Eckhardt SG.2011 ASCO GI Discussant.,一項比較卡培他濱/奧沙利鉑與5-FU靜注/奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性CRC的隨機(jī)研究匯總分析,Arkenau H, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5910-5917.,輔助治療：我們?nèi)ハ蚝畏?對于II期與老年患者，我們依然需要設(shè)計仔細(xì)的研究，并根據(jù)危險度分層 對于III期

25、患者，我們需要能預(yù)測奧沙利鉑和/或更好地減少神經(jīng)毒性的生物標(biāo)記物 輔助治療需要6個月嗎？ 期待CALGB/SWOG C80702研究的結(jié)果 如何并在何時加入已在晚期疾病中證實有效的靶向藥物？ 研究組間的5-FU/OX方案應(yīng)一致，并且適合被研究的藥物 希望TCGA數(shù)據(jù)能有助于該領(lǐng)域未來藥物的研發(fā),Eckhardt SG.2011 ASCO GI Discussant.,2012 ASCO GI研究進(jìn)展：相關(guān)的臨床問題,UGT1A1基因表型對伊立替康療效與安全性的預(yù)測價值？ SN-38類似物相比伊立替康的療效與安全性如何？ 帕木單抗聯(lián)合FOLFIRI能否成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案？ II

26、I期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案中，卡培他濱能否取代5-FU/LV成為新的標(biāo)準(zhǔn)？ 直腸癌患者術(shù)前放化療方案中增加奧沙利鉑能否帶來額外獲益？ 瑞戈非尼能否成為mCRC姑息治療的新選擇？,術(shù)前卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑同步放射治療局部晚期直腸癌的III期研究：ACCORD 12研究的3年隨訪結(jié)果,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,直腸癌的背景與假設(shè)2005,背景,假設(shè),Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,TME=全直腸系膜切除術(shù),2005：如何優(yōu)化T3-4NxM0直腸癌的新輔助

27、治療？,FFCD 92.03：RT 45Gy/5周5FU 225mg/m2 ACCORD 12：實用的方法：3種變化 RT劑量增加：50Gy/5周 (BED +15%) CT劑量強(qiáng)化：奧沙利鉑 (50mg/m2) 卡培他濱 1600mg/m2/d = 5FU-LV,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD 12：研究設(shè)計,主要終點：病理學(xué)完全緩解 (ypCR) Dworak 11%20%,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,20032005：4項III期研究,NSABP R04：45Gy+增強(qiáng) FU vs. 卡培他濱奧沙利鉑 CA

28、O/ARO 04：50.4Gy FU奧沙利鉑 STAR 01： 50.4Gy FU奧沙利鉑 ACCORD 12：RT 45Gy vs. 50Gy 卡培他濱奧沙利鉑,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD 12：基線人口學(xué)與疾病特征 (N=584),Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD 12：早期研究結(jié)果,CRM：環(huán)周切緣,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,Gerard et al. J Clin Oncol 2010; 28:1638.,ACCORD 12： 3年隨訪結(jié)果無明顯差異,Ge

29、rard JP, et al. 2012 ASCO GI.,中位隨訪持續(xù)時間：36.9個月,ACCORD 12：功能性結(jié)果,肛門直腸括約肌-保守治療問卷 (前位切除) 腸失禁 過去一周你的排便是否較硬？ 模擬量表評分：1(否)4(每天) 勃起障礙 (男性) 評分：是否 社會生活 (障礙) 過去一周你的社會生活是否有障礙：外出，會友，旅行，運動 評分：1(差)4(好),Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD 12：功能性結(jié)果,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD 12：功能性結(jié)果,當(dāng)與CAP45比較時，CAPOX50方案(盡管有部分局限)，但沒有明顯的有害效應(yīng)： 腸功能 勃起障礙 社會生活,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD研究與STAR研究的比較,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,四項III期臨床研究的比較,Hofheinz-mannheim: 392例 Cap idem 5-FU,Gerard JP, et al. 2012 ASCO GI.,ACCORD 12：結(jié)論與思考,結(jié)論： 奧沙利鉑增加了毒性(腹瀉)，且對ypCR沒有明顯影響(并