間質(zhì)性肺疾病診斷和治療進展-培訓班課件

1、彌漫性間質(zhì)性肺疾病診斷與治療進展,肺間質(zhì),肺實質(zhì)指各級支氣管和肺泡結(jié)構。 肺間質(zhì)指肺泡間終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管和淋巴管組織。 成分 細胞：間葉細胞成纖維細 胞，平滑肌細胞等 炎癥細胞和免疫活性細 胞-巨噬細胞，淋巴細胞等 細胞外基質(zhì)（ECM）-基質(zhì)及纖維成分，包括各種膠原蛋白等,概 念,彌漫性間質(zhì)性肺疾?。╠iffuse interstitial lung disease, DILD）是一組病因各異、發(fā)病機制尚不完全清楚的龐雜疾病譜,因氣體交換障礙而導致進行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn) ILD是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和不同程度的炎癥和肺纖維化為特征性病理改變,不僅侵及間質(zhì)，還累

2、及到肺泡腔、外周氣道和血管以它們各自襯附的上皮和內(nèi)皮細胞，所以又稱為彌漫性實質(zhì)性肺疾?。╠iffuse parenchymal,lungdiseaceDPLD,DILD一大組異質(zhì)性疾病 病因各異:病因已明和病因未明兩大類別 機制不同:物理性、化學性、微生物性、抗原性、 代謝性或遺傳性等 病變多樣:非特異性肺泡炎、間質(zhì)纖維化，血管炎 、肉芽腫或血管炎-肉芽腫，以及代謝 沉積性疾病等 還表現(xiàn)在不同病因或疾病可產(chǎn)生相同或相似的臨 床或病理表型 視為臨床-放射學-肺生理學-病理學綜合征(CRP- syndrome,發(fā) 病 情 況,ILD并非少見病，患病率美國統(tǒng)計2040/10萬人,我國 尚無確切統(tǒng)計數(shù)

3、字 國內(nèi)11家綜合醫(yī)院調(diào)查結(jié)果：1990年共收治ILD患者56例，平均占呼吸科住院人數(shù)的1.98%，2003年住院總?cè)藬?shù)達485例，百分比上升至4.66%, 提示：該病的發(fā)病率有明顯上升趨勢 發(fā)病率上升:致肺纖維化因素上升,認識提高,診斷意識 增強,HRCT提供依據(jù),ILD分類,根據(jù)病因：病因明確和病因未明 根據(jù)病程：急性ILD和慢性ILD 根據(jù)效應細胞：中性粒細胞和淋巴細胞 根據(jù)BALF中T淋巴細胞亞群,病因明確的ILD,職業(yè)/ 環(huán)境相關】 吸入無機粉塵：矽肺、石棉肺、煤塵 肺及鈹肺 吸入有機粉塵：外源性過敏性肺泡炎 動物蛋白質(zhì)：飼鴿或飼鳥者肺 嗜熱放線菌：農(nóng)民肺、甘蔗渣肺、蘑 菇肺等 空調(diào)

4、濕化器肺、有害氣體(SO2, NO2,藥物治療相關】 抗腫瘤藥物：博萊霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤等 抗生素及化學制劑：呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖 藥、避孕藥、非甾體抗炎制劑、抗痙攣藥（苯 妥英鈉、卡馬西平）、青霉胺、秋水仙堿、三 環(huán)類抗抑郁藥、美沙酮、放射線照射、高濃度 吸氧、誤服百草枯,肺部感染相關】 血性播散性肺結(jié)核 卡氏肺囊蟲肺炎 各類細菌和病毒（CMV、SARS 、HIV、H5N1,其他,恢復期、慢性左心功能不全 慢性腎功能不全、癌性淋巴管炎 移植物排斥反應,病因未明的ILD,原發(fā)（特發(fā)）性】 （）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（） 特發(fā)性間質(zhì)纖維化普通型間質(zhì)肺炎（ ） 急性間質(zhì)性肺炎 ( AIP) 特

5、發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP） 脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP） 呼吸性細支氣管炎間質(zhì)性肺?。≧BILD） （2）隱源性機化性肺炎（COP,肉芽腫血管炎相關】 結(jié)節(jié)病 Wegener肉芽腫 支氣管中心性肉芽腫 壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫 Churg-Strauss 綜合癥,膠原血管病相關】 類風濕性關節(jié)炎（RA） 進行性全身性硬化癥（PSS） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM) 干燥綜合癥（Siogren綜合癥） 混合性結(jié)締組織?。∕CTD） 強直性脊柱炎（As,淋巴/淋巴細胞增生疾病相關】 淋巴細胞間質(zhì)性肺炎（LID） 淋巴瘤樣肉芽腫 免疫母細胞性淋巴結(jié)病 組織細胞增生癥（La

6、ngerhans,遺傳性疾病相關】 家族性肺纖維化 囊性肺纖維化 結(jié)節(jié)性硬化癥 神經(jīng)纖維瘤病 Niemam-Pick綜合癥,其它】 急性嗜酸細胞性肺炎 隱源性嗜酸細胞性肺炎 肺淋巴管平滑肌瘤病 肺泡蛋白沉積癥 肺泡微結(jié)石癥 支氣管肺淀粉樣變 特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥,ILD患者臨床表現(xiàn) 呼吸困難：呈進行性/活動后加重，IPF早期 咳嗽：多為干咳，深吸氣和呼氣末出現(xiàn)，診斷ILD線索 紫紺：PaO2 60mmHg,出現(xiàn)四肢發(fā)紺，呼吸頻率快 帛裂音：又稱Velcro 音，肺纖維化標志羅音，IPF 多見 杵狀指（趾）：IPF、石棉肺、HX和囊性肺纖維化多見 胸痛：少見，結(jié)節(jié)病、HX、LAM并發(fā)氣胸時出現(xiàn)

7、,ILD患者胸部影像學改變,胸部X線影像學是最先得到的ILD診斷線索 輕重不等的磨玻璃樣、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀、蜂窩 影，病變彌漫性對稱分布，以中下野為主。 HRCT顯示間質(zhì)及小葉間隔。在早期診斷、診 斷某些特異性ILD和定量評估病變范圍優(yōu)于胸片。 磨玻璃改變多見早期肺泡炎階段，網(wǎng)格及結(jié)節(jié) 影多見于肺纖維化階段，蜂窩肺多為（IPF）晚 期、終末期改變,胸部影像學檢查是診斷ILD必不可少的檢查方法 之一。由于高分辨CT（HRCT）顯 示在次級肺小 葉水平肺的微細結(jié)構變化，尤其在顯 示間質(zhì)性病 變的分布、類型和程度上與大體病理所 見一致， 使得臨床診斷ILD，尤其是IPF的符合率有了明顯 提高。從而使一些

8、典型的IPF免去了外科 活檢。 另外，HRCT也可為非IIP疾病如結(jié)節(jié)病、過敏性 肺炎、淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）、朗罕細胞細 胞增多癥和肺泡蛋白沉積癥等提供線索。 如能結(jié)合肺泡灌洗所見,對ILD的鑒別診斷具有重要 臨床意義,ILD患者胸部影像學改變,ILD患者肺功能改變,ILD患者肺功能主要為限制性通氣功能障礙(VC ) 和彌散功能(DLCO ) DLCO病變早期 即有下降表現(xiàn)，隨著病情進展呈進行性下降。 中晚期常發(fā)生低氧血癥（PaO2 ），常因呼吸頻率增快而出過度通氣(PaCO2 )。 文獻報道：肺功能檢查在早期ILD診斷上優(yōu)于影像學檢查。并可動態(tài)觀察和隨訪,支氣管肺泡灌洗液（Bronch

9、ial alveolar lavage fluid, BALF,健康非吸煙者： 總數(shù)：0.090.26X109/L 分數(shù)：AM 93%3% LYM 7% 1% PMN1% EC 1% T細胞亞群：CD4+ 50%, CD8+ 30%, CD4+/CD8+ 1.5-1.8, NK 7%, B LYM 1%-10%.未分類LYM 5% 可溶成分：總蛋白、白蛋白、免疫蛋白、膠原酶、纖維粘連蛋白等 BALF對診斷ILD價值有限，但根據(jù)細胞成分比例相對變化有助于ILD劃分和縮小鑒別診斷范圍,ILD BALF的變化,中性粒細胞肺炎 淋巴細胞肺炎 PMN%增加 LYM%增加 IPF 結(jié)節(jié)病 CTD伴肺纖維化

10、 EAA 家族性肺纖維化 慢性鈹病 組織細胞增多癥X 淋巴細胞浸潤性疾?。馨?瘤、假性淋巴瘤） ARDS BOOP 石棉肺 肺結(jié)核 吸煙者 肺泡蛋白沉積癥,ILD BALF T淋巴細胞亞群,CD4+ CD8+ CD4+ /CD8+ 結(jié)節(jié)病 EAA 鈹塵肺 PAP ARDS,ILD BALF的變化,嗜酸細胞增多：嗜酸細胞肺炎 Churg-Srauss綜合征 嗜酸細胞增多癥綜合征 混合性細胞增多：BOOP/OP、 膠原血管病致ILD DIP,職業(yè)/環(huán)境性因素粉塵/有機抗原,藥物性 肺疾病,致病性 微生物感染,肉芽腫（結(jié)節(jié)病/PLCHLAM、 TSC等,肺泡充填性疾?。≒AP、DAHCEP等,遺傳

11、性疾病(FPFNFM、HP綜合癥 Gaucher病,結(jié)締組織疾病/ 膠原血管病 肺-腎綜合征等,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIPs,Wegener肉芽腫 Churg-Strauss綜合征淋巴瘤樣肉芽腫等,彌漫性間質(zhì)性肺疾病(DILD,已明病因 未明病因,IPF/UIP AIP DIP COP RB-ILD NSIP,常見間質(zhì)性肺疾病的臨床特點,特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis） （IPF,概述 原因不明 病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP),是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最常見的一種. 發(fā)病率約為36/10萬，男性多于女性。但近年發(fā)病有增多趨勢 發(fā)病率隨年齡增加 預后不良

12、，五年存活率低于50,發(fā)病機理,慢性炎癥是IPF的主要病理基礎 其發(fā)病過程包括肺泡炎、肺實質(zhì)和肺間質(zhì)不斷損傷與修復，最后形成纖維化 涉及多種細胞、細胞因子及炎癥介質(zhì), 如TNF-,TGF-, IL-8等,病理,其病變不均一，同一低倍視野內(nèi)可看到正常、間質(zhì)炎癥、纖維增生、蜂窩肺。 肺泡壁增厚，膠原沉積、灶性單核細胞浸潤。 繼發(fā)的改變有肺容積減小，牽拉性支氣管擴張，肺動脈高壓,臨床癥狀,進行性的呼吸困難 輕咳或陣咳 晚期患者常繼發(fā)細菌感染 體檢可有呼吸淺快，兩下肺下聽到Velcro啰音，杵狀指 晚期可發(fā)生呼吸衰竭，肺心病的表現(xiàn),輔助檢查,X線：雙肺彌漫網(wǎng)格條索影或磨玻璃影，以雙下肺為著。肺容積可減

13、小，或蜂窩肺。 HRCT： 肺功能：限制性通氣障礙，彌散功能減退，肺順應性下降 。 血氣： PaO2 ，晚期PaCO2 血沉多增快，丙種球蛋白也可增高，抗核抗體和類風濕因子陽性,雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜下蜂窩樣改變，在肺外周部和下葉肺組織更顯著 牽引性支氣管擴張常見，也可見到磨玻璃樣改變，但不是主要病變 隨診HRCT可發(fā)現(xiàn)磨玻璃樣變在糖皮質(zhì)激素治療下并不消失，并在原先磨玻璃樣區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)新的蜂窩樣改變,無胸膜下蜂窩樣變，不利于IPF診斷 支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞百分比增加,IPF在HRCT和BAL特征,肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis）（ PAP,是一種

14、原因不明的,少見的肺部彌漫性病變。 以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿不可溶性富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)為特征。 1958年由Rosen等首次描述 發(fā)病率約為1 /2 百萬, 以30 50 歲多見, 約占病例的80% 男性發(fā)病率高,男女比例為24：1 病因不明,PAP,病理：胸膜下可見黃色或灰黃色小結(jié)節(jié), 肺泡腔和細支氣管內(nèi)有大量富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)，嗜酸性，過碘酸雪夫（PAS）染色陽性。肺泡結(jié)構完整。 臨床表現(xiàn)：癥狀-活動后氣促,進行性加重，咳白色痰, 多無明顯全身癥狀,體檢多無明顯異常,PAP,X線表現(xiàn)為兩側(cè)肺門向外放射的毛玻璃樣蝶翼狀陰影,其中可見彌漫結(jié)節(jié)樣影。 CT表現(xiàn):雙肺彌漫性斑片狀陰影與毛玻璃樣改變,病

15、灶與正常肺組織間分界清楚,呈地圖樣分布;病變廣泛時,不規(guī)則增厚的小葉間隔形成線狀陰影將病灶分割成多邊形、三角形和四邊形,形成“鋪路石”征 ;晚期間質(zhì)纖維化,可表現(xiàn)為網(wǎng)格狀陰影。 BALF：呈乳白色,放置后沉淀，脂蛋白含量高, PAS染色陽性,內(nèi)見脹大的泡沫AM和細胞碎屑,BAL對PAP診斷和治療有重要價值,PAP,PAP,治療：以全肺灌洗為主,結(jié)節(jié)?。⊿arcoidosis,是一種原因不明的以非干酪性壞死肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。 常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié), 臨床上90% 以上有肺的改變, 其次是皮膚和眼的病變, 幾乎全身每個器官均可受累。 病因目前尚不清楚 肺部結(jié)節(jié)病呼吸道癥狀一般比較輕

16、, 以干咳多見。少數(shù)有呼吸困難、干咳、胸痛或胸部緊縮感的表現(xiàn), 20% 的結(jié)節(jié)病患者聽診有濕羅音,結(jié)節(jié)病（Sarcoidosis,結(jié)核菌素試驗通常為陰性或弱陽性。 根據(jù)胸部X線表現(xiàn), 分為5 期。 0 期: 無異常胸部X 線表現(xiàn); 1 期: 肺門淋巴結(jié)腫大, 而肺部無異常 2 期:肺部彌漫性病變并伴有肺門淋巴結(jié)腫大 3 期:肺部彌漫性病變但不伴肺門淋巴結(jié)腫大 4 期:肺纖維化伴有蜂窩肺形成,胸片表現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤。對稱地分布于兩側(cè)，呈1-3mm的結(jié)節(jié)狀、點狀或絮狀陰影。少數(shù)病例可分布在一側(cè)肺或某些肺段。病灶可在1-2年內(nèi)逐漸吸收，或發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化， 肺CT常見廣泛分布的邊緣不整的

17、小結(jié)節(jié)影，沿支氣管血管束分布，支氣管壁增厚，形成特征性的“串珠樣”。 BALF的細胞分類計數(shù)中淋巴細胞百分比增高(1050%) , T輔助(CD4)增加,結(jié)節(jié)病,外源性過敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis , EAA,是由于吸入外界有機粉塵引起的型或型變態(tài)反應性肺炎。 常見的有農(nóng)民肺蘑菇工人肺，蔗塵肺，飼鳥者肺，空調(diào)機肺(嗜熱性放線菌)等。 病理改變是肺泡炎和間質(zhì)性肺炎，亞急性以在小支氣管形成肉芽腫性的炎癥為其特征,臨床癥狀和體征在接觸抗原數(shù)小時后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀, 還可能有乏力、頭痛、食欲不振、體重下降等全身癥狀 。肺部可聞及細水泡音。 影像

18、學表現(xiàn)急性型常見雙肺對稱的、境界不清的、大小均一的粟粒樣小結(jié)節(jié)影，呈毛玻璃樣改變。慢性期為廣泛肺間質(zhì)纖維化。 BALF細胞分類計數(shù)中淋巴細胞百分比明顯增高,T抑制細胞(CD8+)增多,CD4/CD8比值降低, 這點與結(jié)節(jié)病完全不同,外源性過敏性肺泡炎,肺嗜酸細胞性肉芽腫和嗜酸性綜合征,嗜酸性綜合征系指一組肺部嗜酸性粒細胞浸潤, 伴有或不伴有周圍嗜酸細胞增多的疾病,又稱嗜酸性粒細胞肺浸潤 ( PIE)。 X線表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肺部浸潤性、 邊緣模糊呈游走性小片或大片非階段性分布陰影, 肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞明顯增多(40%-80%),肺泡出血性疾病,肺出血（咯血）期間雙側(cè)表現(xiàn)出肺泡填充影像或 磨

19、玻璃樣改變?？沙蕢K狀或彌漫性分布，也可表 現(xiàn)彌漫的結(jié)節(jié)影。以肺門或基底段明顯。重者可 融合成大片或絮狀陰影。 BALF外呈血性桔紅色半透明狀觀察到游離 RBC，胞漿充滿含鐵血黃素的肺泡巨噬細胞,特發(fā)性 間質(zhì)性肺炎 診斷與治療變遷,文獻 Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157:11301,IPF病理分類的比較,ATS161:646,IPF=UIP 排除DIP/RBILD、NSIP、LIP、 AIP和BOOP 開胸肺活檢,IIP的分類（ATS/ERS.2002,臨床-影像-病理,病理類型,IPF UIP NSIP(暫定名稱) NSIP型 COP 機化性肺炎型 AI

20、P DAD型 RB-ILD 呼吸性細支氣管炎型 DIP DIP型 LIP LIP型,IPF非創(chuàng)傷性診斷主要/次要條件,主要條件 次要條件,除外其他已知原因的ILD（感染、藥物、膠原血管病、職業(yè)） 肺功能異常，呈限制性通氣障礙（VC ，F(xiàn)EV 1.0/FVC 和氣體交換障礙（靜態(tài)/運動時A-aDO2 或DLCO ） HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期蜂窩肺，小范圍磨玻璃影 TBLB/BAL不支持其他疾病診斷,年齡50歲,隱襲起病,伴有無法 解釋的呼吸困難,病程3個月,雙肺基底部聽到Velcro羅音,文獻Am J Respir Crit Care Med,2000,161:646,同時具備4項主要條件和

21、3項次要條件可診斷,IPF治療的現(xiàn)狀與進展,糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑/細胞毒藥物：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤 抗纖維化制劑：秋水仙堿、青霉脘胺、紅霉素 抗氧化制劑：超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化 氫酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、乙酰半胱胺 酸（NAC） 抗膠原合成制劑：Perfenidone（PFD） 細胞因子拮抗劑：重組單克隆抗體,抗肺纖維化藥物分類,糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑,推薦的治療方案) 1、糖皮質(zhì)激素,作用：抗炎、抑制免疫反應，減少AM數(shù)量，抑制其活化和細胞因 子釋放,評價：早期肺泡炎階段有一定療效，肉芽腫、血管炎反應佳,IPF1030%有反應，可能為DIP/RBILD、NSIP，而UIP

22、無效,用法：強的松0.5mg/kg/d4W,以后0.25mg/kg/d 8W,0.125/mg/kg/Qod 0.5-1年（Am J Respir Crit Care Med 2000,161,2、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤,激素無效、依賴或嚴重副作用時，在激素減量基礎上加用免疫抑制劑,環(huán)磷酰胺2 mg/kg/d ，最大量150 mg/d，硫唑嘌呤：3 mg/kg/d ，有效維持3-6個月,療程與療效判定,一般治療三個月后觀察療效，如果患者耐受好，沒 有并發(fā)癥和治療副作用，可繼續(xù)治療至少6個月以上 已治療6個月以上者，若病情惡化，應停止治療或改 用、合用其他藥物；若病情穩(wěn)定或改善，應維持原 有治療。一

23、般多主張聯(lián)合用藥。 已治療12個月以上者若病情惡化，應停止治療或改 用、合用其他藥物治療；若病情穩(wěn)定或改善，也應 維持原有治療。 治療滿18個月以上的患者，繼續(xù)治療應個體化,反應良好或改善: 癥狀減輕，活動能力增強。胸片或HRCT異常影像減少。肺功能表現(xiàn)TLC、VC、DLco、PaO2較長時間保持穩(wěn)定。以下數(shù)據(jù)供參考：TLC或VC增加10%，或至少增加200ml；DLco增加15%,SaO2增加4%；心肺運動試驗中PaO2增加4mmHg。（具有兩項或兩項以上者認為肺生理功能改善）。 反應差或治療失?。喊Y狀加重，特別是呼吸困難和咳嗽。胸片或HRCT上異常影像增多，特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡

24、像。肺功能惡化。以下數(shù)據(jù)供參考：TLC或VC下降10%或下降200ml；DLco下降15%；SaO2下降4%，或運動試驗中PA-aO2增加4mmHg（具有兩項或兩項以上認為肺功能惡化,療效尚不能肯定 正處于研究觀察階段的藥物,干擾素1b（IFN-1b） 有關IFN-1b（200g，皮下注射）治療IPF取得了令人矚目的結(jié)果。IFN-1b+潑尼松聯(lián)合治療使TLC、FVC和氣體交換明顯改善， IFN-1b連續(xù)治療下調(diào)肺組織TGF-和IL-4表達，可能是IFN-1b治療IPF的機理。這些研究結(jié)果還需要III期臨床進行大樣本觀察來確定其臨床療效,N-乙酰半胱氨酸（NAC） IPF的上皮損傷可能是由氧自由基介導，因此推測 抗氧化劑可能有效 NAC：抗氧化制劑，去乙?；?半胱胺酸谷胱甘 肽（GSH） 前體,體內(nèi)轉(zhuǎn)化GSH改善肺氧