肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)

1、真菌感染的困惑和挑戰(zhàn),問題,深部真菌感染的早期診斷困難，其原因有4方面： 早期感染的癥狀和體征沒有特異性，往往易被原發(fā)病或已存在的細(xì)菌、病毒感染所掩蓋。 感染部位的影像學(xué)改變呈多形性，盡管高分辨薄層CT給臨床以提示，但有一定的局限性。 病原體檢測(cè)不敏感，傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)陽性率較低，而有時(shí)對(duì)陽性培養(yǎng)結(jié)果（如標(biāo)本來自開放部位）難以判斷是污染、定植還是侵襲。 盡管生化和分子技術(shù)為快速診斷開拓了廣闊的空間，但用于早期臨床診斷仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其敏感性和特異性,肺真菌感染中應(yīng)當(dāng)澄清的幾個(gè)概念,肺真菌病 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變，包括過敏性疾病，如變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋ

2、BPA,真菌性肺炎（或支氣管炎） 指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病，是肺部真菌病的一種類型，不完全等同與肺真菌病,肺真菌感染中應(yīng)當(dāng)澄清的幾個(gè)概念,侵襲性肺真菌病 指真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導(dǎo)致的臨床疾病,肺真菌感染中應(yīng)當(dāng)澄清的幾個(gè)概念,播散性肺真菌病 指侵襲性肺真菌病擴(kuò)散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥,肺真菌感染中應(yīng)當(dāng)澄清的幾個(gè)概念,肺真菌感染中應(yīng)當(dāng)澄清的幾個(gè)概念,深部真菌感染：指真菌侵入內(nèi)臟、血液、黏膜或表皮角質(zhì)層以下深部皮膚結(jié)構(gòu)引起的感染，包括局限性的單一器官感染(如肺念珠菌病、上頜竇曲霉病等)和2個(gè)及以上器官(組織)受侵犯

3、的系統(tǒng)性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。 與深部真菌感染相對(duì)應(yīng)的概念是淺部真菌感染，指真菌僅侵犯表皮的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板,肺孢子菌：原稱肺孢子蟲或卡氏肺囊蟲，現(xiàn)已從原蟲類劃歸為真菌類,肺真菌感染中應(yīng)當(dāng)澄清的幾個(gè)概念,醫(yī)學(xué)真菌分類,雙相真菌：一類特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產(chǎn)生不同的形態(tài)學(xué)特征，如在人體內(nèi)部寄生或在37度條件下產(chǎn)生酵母，而在室溫條件下則產(chǎn)生霉菌(菌絲相)，這類菌被稱為雙相真菌(dimorphic fungi) 。 主要包括幾種致病菌：皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌、申克氏孢子絲菌、馬爾尼菲青霉等,重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類,醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類

4、,致病性真菌與條件致病性真菌的區(qū)別,致病性真菌（傳染性真菌） 屬原發(fā)性病原菌，常導(dǎo)致原發(fā)性外源性真菌感染，可侵襲免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足蘚菌和孢子絲菌等,條件致病性真菌（機(jī)會(huì)性真菌） 如念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬、青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。多為腐生菌或植物致病菌，對(duì)人體的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素時(shí)，可導(dǎo)致深部真菌感染,肺曲霉菌病,指由曲霉屬真菌引起的一組疾病，包括： 食用被曲霉產(chǎn)生的真菌毒素污染食物引起的中毒 吸入曲霉孢子或曲霉菌絲片段引起的機(jī)體組織、器

5、官的變態(tài)反應(yīng)； 曲霉球 肺和其他器官的炎癥性、肉芽腫性和壞死性曲霉感染； 系統(tǒng)性或播散性的曲霉感染,根據(jù)臨床特點(diǎn)分類： 定植： 氣道中吸入空氣傳播的曲霉后持續(xù)存在，但不致病。包括肺曲霉球、寄生性支氣管曲霉病。 過敏：包括過敏性支氣管曲霉病、外源性過敏性肺泡炎、曲霉致敏的支氣管哮喘。 侵襲性肺曲霉菌?。悍旨毙裕ú〕?個(gè)月）。主要以累及肺部為主，也可以同時(shí)合并有氣管、支氣管內(nèi)病變。 慢性肺曲霉病：包括曲霉性氣管支氣管炎（可分為肉芽腫、潰瘍性曲霉?。?、慢性空腔性（壞死性）肺曲霉病、慢性纖維化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性壞死性肺曲菌病可視為侵襲性肺曲霉菌病,肺曲霉菌病,臨床癥狀： 寄生型：最常見的是

6、咯血，從少量到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有體重減輕。 過敏型：急性期有頑固性喘息、發(fā)熱、咳嗽、咳黏稠或膿性痰，慢性期為肺纖維化和支氣管擴(kuò)張。 侵襲型：多見于粒細(xì)胞確乏或其它各種高危因素的患者，呈急性肺炎癥狀，可以迅速進(jìn)展至呼吸衰竭，咯血是不同于細(xì)菌性肺炎的有診斷參考價(jià)值的癥狀,鑒別診斷 表2 幾種肺內(nèi)球形病灶的鑒別點(diǎn),侵襲性肺真菌病,診斷依據(jù)： 發(fā)病危險(xiǎn)因素： 外周血WBC10 d； 體溫38 或36 ， 并伴有下列情況之一： 此前60 d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(l0 d)； 此前30 d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治 療； 有侵襲性真菌感染史； AIDS患者； 存在移植物抗宿主??； 持

7、續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素) 3周以上； 有慢性基礎(chǔ)疾?。?創(chuàng)傷、大手術(shù)、長期住ICU、長時(shí)間機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等(任何1項(xiàng),臨床特點(diǎn),主要臨床特征： 侵襲性肺曲霉病: 胸部CT檢查表現(xiàn)為 0 5 天：典型表現(xiàn)為炎癥陰影，周圍呈現(xiàn)薄霧狀滲出（暈影或稱暈輪征，病灶周圍出血所致）， 510天：炎癥病灶出現(xiàn)氣腔實(shí)變，可見支氣管充氣癥； 1020天：可見病灶呈半月形透光區(qū)（空氣半月征，肺栓塞和凝固性壞死所致），進(jìn)一步可變?yōu)橥暾膲乃揽斩?，多為單發(fā)性，亦可呈多發(fā)性，病變大小不一，分布無明顯特征。 肺孢子菌肺炎：胸部CT檢查可見毛玻璃樣肺間質(zhì)浸潤,伴有低氧血癥,次要臨

8、床特征： 持續(xù)發(fā)熱 96 h，經(jīng)積極的抗生素治療無效； 具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征； 影像學(xué)檢查可見除主要臨床特征之外的、新的非特異性肺部浸潤影,病變大?。?cm3,pauze-2,肺曲霉菌病所引起的CT病變的演變Brodoefel et al. Am J Radiol 2006; 187:404-413,病變數(shù),天,侵襲性肺真菌病,微生物學(xué)檢查 氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次分離到同種真菌； 支氣管肺泡灌洗液(BALF)經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性； 合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌； 乳

9、膠凝集法檢 測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結(jié)果； 血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原檢測(cè)(G試驗(yàn))連續(xù)2次陽性； 血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)(GM試驗(yàn))連續(xù)2次陽性,表3 G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的診斷意義,慢性壞死性肺曲霉病(Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis, CNPA,臨床癥狀無特異性，雖然影像學(xué)上有較為特征性的“空氣新月征”，但是其他疾病如肺結(jié)核、肺曲霉球、侵襲性曲霉病、肺膿腫、支氣管肺癌、肺孢子蟲病等也可出現(xiàn)典型的“空氣新月征”。特別是當(dāng)陳舊肺結(jié)核或肺膿腫空洞繼發(fā)曲霉球時(shí)，CNPA更難從中鑒別,鑒別診斷,CNPA和肺曲霉球都可以有呼吸道癥狀如咳

10、嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉球表現(xiàn)為單純咯血的較多。CNPA往往為復(fù)合癥狀，如合并有全身中毒癥狀，而肺曲霉球合并有全身中毒癥狀的較少,在影像學(xué)上，CNPA和肺曲霉球都可有典型的“空氣新月征”，但CNPA的空洞常為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤陰影。 CNPA另一常見影像表現(xiàn)是結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀肺實(shí)變陰影，而肺曲霉球往往可以發(fā)現(xiàn)空洞。 未經(jīng)治療的CNPA，其浸潤陰影和空洞會(huì)隨著時(shí)間遷移慢慢的擴(kuò)大，肺實(shí)質(zhì)萎縮和間質(zhì)纖維化，最終可發(fā)展成為慢性纖維化性肺曲霉病（Chronic fibrosing pulmonary Aspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往無變化,鑒別診斷,鑒別診斷,組

11、織病理檢查是診斷CNPA的金標(biāo)準(zhǔn)，也是與曲霉球鑒別的金標(biāo)準(zhǔn)，前者曲霉菌絲既在空洞內(nèi)生長，又侵襲周圍肺組織，但是后者菌絲僅在空洞內(nèi)生長，且洞壁常有完整的內(nèi)襯上皮,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA,一種肺部的過敏性疾病，對(duì)曲霉菌屬的應(yīng)答導(dǎo)致氣道的炎癥損傷,過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA,臨床分期,急性皮質(zhì)類固醇激素反應(yīng)性哮喘,皮質(zhì)類固醇激素依賴性哮喘,伴蜂窩肺的終末期纖維化肺病,過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA,皮質(zhì)類固醇激素治療是ABPA的主要治療方法。 用于治療急性ABPA可以改善肺功能并減少病變的復(fù)發(fā)。但鑒于長期應(yīng)用造成嚴(yán)重的免疫損傷和多種代謝異常（包括糖

12、尿病、高脂血癥和骨質(zhì)疏松癥），已有了用于治療ABPA的替代性藥物，例如伊曲康唑。 ABPA皮應(yīng)當(dāng)采取質(zhì)類固醇激素和伊曲康唑的聯(lián)合治療,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA,伊曲康唑作為一種減少皮質(zhì)類固醇激素用量的藥物，可根除氣道內(nèi)的曲霉菌。 作用機(jī)制：減少引起支氣管炎癥的抗原刺激。 加用伊曲康唑治療的益處超出了長期應(yīng)用大劑量波尼松的危害,肺接合菌?。咕?胸部影像學(xué)檢查（尤其是胸部CT）可以顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結(jié)節(jié)影，有時(shí)呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時(shí)受累，下葉較少見。 部分患者呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可出現(xiàn)暈輪征（halo征）、新月征和空洞。注射造影劑后邊緣增強(qiáng)，偶

13、見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現(xiàn)低氧血癥,肺隱球菌病,胸部X線胸片多表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)性病變，亦可為單側(cè)或局限于某一肺葉，其表現(xiàn)類型多種多樣： （1）孤立性塊影，直徑約27cm； （2）單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影； （3）單發(fā)或多發(fā)班片狀影，約10患者有空洞形成，常為繼發(fā)性肺隱球菌?。?（4）彌漫性粟粒狀陰影； （5）急性間質(zhì)肺炎型，此型少見,呼吸道分泌物真菌分離陽性的臨床意義念珠菌,侵襲性念珠菌病的危險(xiǎn)因素 廣譜抗生素使用 中心靜脈導(dǎo)管留置 接受全胃腸外營養(yǎng) ICU患者接受腎臟替代治療 中性粒細(xì)胞缺乏 使用植入性人工裝置 免疫抑制劑治療（激素、化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑,播散性念珠菌病的治療策略Spel

14、lberg et al. Clin Infect Dis 2006; 42:244-251,侵襲性念珠菌病 確診/擬診,氟康唑,棘白菌素類 脂質(zhì)體兩性霉素B 伏立康唑,血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,光滑念珠菌感染危險(xiǎn)因素 HIV 感染、糖尿病、長時(shí)間住院、手術(shù)、導(dǎo)尿、靜脈留置導(dǎo)管以及先前使用過抗生素或氟康唑,呼吸道分泌物真菌分離陽性的臨床意義隱球菌,非呼吸道正常菌群，但存在定植現(xiàn)象 對(duì)于免疫抑制人群或HIV感染患者： 有意義 需要進(jìn)一步的全面檢查：CSF/血CRAG、培養(yǎng) 在非免疫抑制人群中陽性的診斷意義存在爭(zhēng)議，但進(jìn)一步的全面檢查也是需要的,呼吸道分泌物真菌分離陽性的臨床意義曲霉菌,氣道分泌物曲霉分離陽

15、性提示IPA(侵襲性肺曲霉菌病)的概率 粒細(xì)胞缺乏患者72 實(shí)體器官移植患者58 危重癥患者28 無經(jīng)典高危因素患者12,COPD患者,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性的臨床意義,Guinea報(bào)道：2000.12007.12，因COPD入院患者中LRT曲霉陽性者239位，其中IPA53位， LRT曲霉陽性符合IPA診斷的比例為（53/239，22.1,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Cl

16、in Microbiol Infect，2010,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性的臨床意義,我們知道的 分離陽性患者死亡率較高 危重COPD患者、激素/廣譜抗生素使用歷史、抗生素治療無效的肺炎、多次陽性高度重視 陰性并不意味著排除IPA 定植也具有重要的臨床意義：死亡率增高、潛在向侵襲發(fā)展的危險(xiǎn)性,氣道分泌物曲霉分離陽性的意義,合理的思路 不能簡(jiǎn)單地歸為定植，而置之不理 進(jìn)一步全面的評(píng)估、密切的觀察非常重要 HRCT GM試驗(yàn)、G試驗(yàn) 纖支鏡檢查 重癥患者，立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,定植不一定意味侵襲 侵襲多來自于定植,非免疫抑制宿主肺隱球菌病的CT表現(xiàn),肺結(jié)節(jié)/腫塊最常見的表現(xiàn) 多發(fā)

17、 邊界清晰、輪廓光滑、 直徑多在530mm之間、 分布以胸膜下、肺外帶及 肺下葉較常見 多數(shù)結(jié)節(jié)和(或)腫塊周邊有磨玻璃樣影暈征 少數(shù)可呈分葉狀,一般無毛刺及血管束集中征 以多發(fā)結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的病灶在疾病進(jìn)程中有融合成團(tuán)的趨勢(shì),非免疫抑制宿主肺隱球菌病的CT表現(xiàn),其他發(fā)生率相對(duì)較低的表現(xiàn) 實(shí)變：表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)肺段或肺葉實(shí)變,病灶內(nèi)可見支氣管充氣征 空洞：厚壁空洞,洞壁光整 胸腔積液 縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大 間質(zhì)性肺炎 （粟粒小結(jié)節(jié)/網(wǎng)格結(jié)節(jié),多見于免疫抑制宿主,IFI治療失敗的正確應(yīng)對(duì)（深部真菌病,IFI是我們?cè)卺t(yī)療實(shí)踐中面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn) 病情重 合并癥復(fù)雜 診斷緊迫性強(qiáng) 診斷手段欠缺，臨床癥像

18、不典型 治療選擇少,IFI治療失敗的正確應(yīng)對(duì),IFI治療失敗機(jī)率： 侵襲性念珠菌感染 20%-60% 侵襲性曲霉菌感染 40%-70% 侵襲性鐮菌病 30%-100% 我們的直接反應(yīng)：耐藥？抗菌譜不能覆蓋？換藥？加藥？ 事實(shí)：更多的因素導(dǎo)致了IFI治療失敗宿主基礎(chǔ)疾病和/或免疫狀態(tài)、藥代/藥效學(xué)、診斷等,IFI治療失敗的正確應(yīng)對(duì),宿主因素 是IFI最重要的預(yù)后因素，也是治療失敗最常見的原因。 基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度（合并癥）、免疫抑制狀態(tài)是否能糾正？ 在念珠菌血癥中，疾病嚴(yán)重度評(píng)分是預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，持續(xù)粒缺在各種IFI中均是預(yù)后差的標(biāo)志； 在造血干細(xì)胞移植受者中，各種重度免疫抑制狀態(tài)（如：糖皮質(zhì)激素治療、移植物抗宿主病和單核細(xì)胞缺乏）是重要的預(yù)后預(yù)測(cè)因素,IFI治療失敗的正確應(yīng)對(duì),宿主因素 免疫抑制狀態(tài)的恢復(fù)常常預(yù)示著治療的成功 運(yùn)用各類重組免疫因子（粒細(xì)胞集落刺激因子、粒-巨核細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞輸注、IFN-