(最新整理)胃內(nèi)滯留傳遞系統(tǒng)

1、(完整)胃內(nèi)滯留傳遞系統(tǒng)(完整)胃內(nèi)滯留傳遞系統(tǒng) 編輯整理：尊敬的讀者朋友們：這里是精品文檔編輯中心，本文檔內(nèi)容是由我和我的同事精心編輯整理后發(fā)布的，發(fā)布之前我們對(duì)文中內(nèi)容進(jìn)行仔細(xì)校對(duì)，但是難免會(huì)有疏漏的地方，但是任然希望（(完整)胃內(nèi)滯留傳遞系統(tǒng)）的內(nèi)容能夠給您的工作和學(xué)習(xí)帶來便利。同時(shí)也真誠的希望收到您的建議和反饋，這將是我們進(jìn)步的源泉，前進(jìn)的動(dòng)力。本文可編輯可修改，如果覺得對(duì)您有幫助請(qǐng)收藏以便隨時(shí)查閱，最后祝您生活愉快 業(yè)績進(jìn)步，以下為(完整)胃內(nèi)滯留傳遞系統(tǒng)的全部內(nèi)容。胃內(nèi)滯留傳輸系統(tǒng)摘要:胃內(nèi)滯留系統(tǒng)的發(fā)展有很多不同的嘗試.例如，漂浮、膨脹、粘膜粘附和高密度系統(tǒng)的發(fā)展提高了滯留制劑的

2、滯留時(shí)間。眾所周知,胃的生理學(xué)的差別（例如胃內(nèi)ph)和運(yùn)動(dòng)性，不同的受試者表現(xiàn)出的差異性,這些對(duì)胃滯留時(shí)間和藥物傳遞有重要影響。然而，一些漂浮的方法較有前景。這篇論文對(duì)胃的生理學(xué)和已報(bào)道的胃內(nèi)傳輸體系有概要闡述.1、介紹現(xiàn)今，延長轉(zhuǎn)運(yùn)體系的胃內(nèi)滯留時(shí)間是藥物達(dá)到很好的治療效果的一個(gè)理想的途徑。例如,一個(gè)在胃腸道上端吸收的藥物，其溶解度很小或在堿性環(huán)境中易降解，延長胃內(nèi)時(shí)間對(duì)藥物吸收是有利的.此外，傳遞至胃和小腸上端的局部和持久給藥,用于治療一些特定的情況,在治療部分的滯留時(shí)間的延長可能產(chǎn)生很多的好處，包括提高生物利用度、治療有效性和減小劑量。有文獻(xiàn)表明，抗菌藥物局部停留時(shí)間的延長可能增加治療幽

3、門螺桿菌引起的消化道潰瘍的有效性。此外,有報(bào)道說克拉霉素、山竹子科、逆轉(zhuǎn)醇的殺菌效果是時(shí)間和濃度依賴性的。menon等比較了市售呋塞米和漂浮制劑的狗體內(nèi)生物利用度。漂浮制劑的生物利用度高于非飄浮的市售呋塞米，這表明胃腸道上部是主要得的吸收部位。然而，胃滯留傳輸系統(tǒng)（grds）不適合于會(huì)導(dǎo)致胃損傷的藥物，例如非甾體抗炎藥。還有一些在胃內(nèi)強(qiáng)酸環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物不能成為這種傳輸系統(tǒng)合適的候選藥物.另外，這些系統(tǒng)并不比通過胃腸道吸收的常見劑型有明顯優(yōu)勢(shì)。但是，人們認(rèn)識(shí)到有許多的生理學(xué)因素會(huì)限制這個(gè)傳輸系統(tǒng)的發(fā)展。以下是與胃內(nèi)滯留傳輸系統(tǒng)設(shè)計(jì)有關(guān)的生理因素的簡(jiǎn)要概括。2、生理因素藥物分子自身的性質(zhì)和傳輸

4、的目標(biāo)環(huán)境是藥物生物利用度的主要決定因素。ph值、酶、分泌物的性質(zhì)和體積、滯留時(shí)間和傳輸部位的有效吸收表面積等因素對(duì)藥物釋放和吸收有重要的影響。在胃中，不同類型的細(xì)胞每天分泌23升的胃液。例如，杯狀細(xì)胞分泌粘液，腔壁細(xì)胞分泌鹽酸，主細(xì)胞分泌胃蛋白酶原.胃的收縮力可以攪拌食糜,并使之與胃液完全混合.胃的平均長度大約0.2米，表觀吸收表面積大約0。1m2（表1)。以下是會(huì)對(duì)有效胃滯留傳輸系統(tǒng)發(fā)展有挑戰(zhàn)性的相關(guān)生理特性的簡(jiǎn)要考察。表一 胃腸道上端的顯著特點(diǎn)長度(m）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(h）ph微生物數(shù)a吸收表面積(m2)吸收途徑b胃0.2變化141030.1p，c,a小腸6-10315-7。5103-1010

5、120200p，c,a，f,i，e,c，m注:a：每克胃腸道內(nèi)容物的微生物數(shù) b：p （被動(dòng)擴(kuò)散）；c(水合途徑）;a（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）；f(促進(jìn)擴(kuò)散）；i（離子對(duì)擴(kuò)散）；e（胞吞胞飲）;cm(凹陷蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)）21胃腸道ph胃腸道ph不是一成不變的，而是受不同的因素影響的，例如飲食、疾病、存在的氣體、脂肪酸和其他發(fā)酵的產(chǎn)物。另外，胃內(nèi)ph因內(nèi)容物而表現(xiàn)出差異性。ph的差異對(duì)口服給藥有著重要的影響.無線電遙測(cè)技術(shù)是一個(gè)非侵襲性的手段，被成功應(yīng)用于測(cè)量人體胃腸道ph值。有報(bào)道稱，禁食的健康人體的胃內(nèi)平均ph值為1。10.15。相反的,進(jìn)食情況下，健康人體胃內(nèi)平均ph值為3。60.4，大約24小時(shí)左右,

6、ph恢復(fù)到基本水平。然而，在禁食情況下，女性的胃內(nèi)基本分泌物ph值稍低于男性.胃內(nèi)ph可能受年齡、病理情況和藥物的影響。大約20的老年人表現(xiàn)出鹽酸過少或沒有胃酸分泌（胃酸缺乏癥)，這些會(huì)導(dǎo)致胃基底ph超過5.0。病理情況如惡性貧血和艾滋病可能顯著降低胃酸分泌，導(dǎo)致胃內(nèi)ph值的升高.另外，藥物如h2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑可顯著減少胃酸的分泌。十二指腸近端的ph比胃中提高4個(gè)單位， ph提高是因?yàn)橐认俜置谔妓釟潲}和十二指腸粘膜中和從胃中蠕動(dòng)進(jìn)來的酸性食糜引起的。健康人體在禁食條件下平均ph值為5.80。3，小腸平均ph為6。00.14。從空腸到中間的小腸再到回腸，ph從6。6升至7。5。胃內(nèi)ph

7、在設(shè)計(jì)胃內(nèi)傳輸系統(tǒng)中對(duì)選擇藥物、輔料和藥物載體有重要的影響。22 胃腸運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間對(duì)于禁食和進(jìn)食兩種狀態(tài)下，胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌是有區(qū)別的兩種形式。在禁食情況下，胃內(nèi)通常包含唾液、粘液和細(xì)胞碎片.禁食狀態(tài)與一些周期性的收縮相關(guān)聯(lián),稱為移動(dòng)性肌電復(fù)合癥（mmc).液體成分容易通過部分收縮的括約肌,相反，大量未消化的物質(zhì)通過“竇濾”過程被保留并返回到胃的主要部位停留在進(jìn)食位置。在禁食情況下,胃收縮使內(nèi)容物向胃竇和幽門括約肌移動(dòng)。通常，一系列中間消化過程在胃中進(jìn)行。但是，進(jìn)食打亂了這個(gè)循環(huán),導(dǎo)致了一個(gè)時(shí)期不規(guī)則的收縮行為。mmc控制著胃腸道的運(yùn)動(dòng)形式，它被描述為活動(dòng)期和靜止期循環(huán)的轉(zhuǎn)變。顯而易見，mmc

8、有活動(dòng)的4個(gè)連續(xù)相。相：靜止階段,3060分鐘無收縮；相：包括間歇的收縮,強(qiáng)度逐漸增加，持續(xù)2040分鐘.此相中，液體和非常小的粒子開始從胃中排除；相:胃遠(yuǎn)端和近端的短期的強(qiáng)烈收縮（45次/分)，持續(xù)1020分鐘；這些收縮又被稱為“house-keeper wave”，將內(nèi)容物清理至小腸；相:這是個(gè)短暫的時(shí)期，大約05分鐘，在相的最后部分和相的靜止相之間，收縮逐漸消散。腸前段起源的不同相傳至最終的回腸循環(huán)大約需2小時(shí)。因此,當(dāng)一個(gè)相達(dá)到最終的回腸時(shí),另一個(gè)在胃和十二指腸開始。正如以前提到的，進(jìn)食擾亂了這個(gè)循環(huán)造成一個(gè)時(shí)期的不規(guī)則收縮活動(dòng)，也許這個(gè)活動(dòng)會(huì)持續(xù)很多小時(shí)（34小時(shí)）。因而連續(xù)進(jìn)食可能

9、延長胃內(nèi)滯留時(shí)間。影響胃排空時(shí)間的一個(gè)重要因素是食物的熱量。通常，脂肪會(huì)在其他胃內(nèi)容物上形成一層油層,因此，脂肪物質(zhì)較晚被排空.心理壓力似乎可以提高胃排空速率,壓抑會(huì)使胃排空速率減慢。一般而言，女性和老年人胃排空速率慢于男性和年輕人。另外，鍛煉和體位也可能影響胃排空。然而,mojaverian等人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，體委姿勢(shì)（站立，平躺）對(duì)胃滯留時(shí)間沒有顯著影響。有報(bào)道說，飯前服藥藥物通常在1小時(shí)內(nèi)離開胃，但是飯后服藥,胃內(nèi)滯留時(shí)間尤其對(duì)不崩解的藥物可能高達(dá)10小時(shí)。然而，有報(bào)道表明，直徑小于7mm的小規(guī)格片劑可能從進(jìn)食的胃中排出,與排空形式無關(guān)。影響延釋制劑的胃排空的兩個(gè)重要參數(shù)是傳輸體系的規(guī)格和胃的

10、狀態(tài)，即是在進(jìn)食還是在禁食條件下給藥。在禁食狀態(tài)下，大單位劑量的胃排空是不穩(wěn)定的，它依賴于到達(dá)胃的時(shí)間和mmc的活動(dòng)。關(guān)于規(guī)格，有報(bào)道稱，在進(jìn)食情況下，直徑11mm以下的不同規(guī)格的片劑胃排空時(shí)間的差異不顯著.但是，很多討論關(guān)于2mm截?cái)嘁?guī)格的狗體內(nèi)消化相時(shí),未消化固體的胃排空情況可能不能應(yīng)用于人類.另外，片劑的規(guī)格和胃排空的關(guān)系對(duì)于不同的受試者有顯著的差異。同時(shí)，非崩解系統(tǒng)的規(guī)格超過幽門平均直徑（人，12。87mm）可被滯留在胃內(nèi)長達(dá)整個(gè)消化相的時(shí)間。包含有1mm小球的多單元系統(tǒng)在胃逐步排空時(shí)可以通過收縮的幽門。當(dāng)小球與輕質(zhì)食物一起給藥時(shí)，線性排空形式后有一個(gè)較短的時(shí)滯相。另一方面，當(dāng)用囊狀物

11、包裹的小球與重質(zhì)食物一起服用時(shí)，小球的胃排空時(shí)間延長.但是,在大多數(shù)情況下,片劑在所有小球被排空之前被排空。這個(gè)現(xiàn)象可以通過兩個(gè)理論解釋。首先,小球在胃內(nèi)分散可能被滯留于胃壁的皺痕中，可延長胃排空時(shí)間。第二，消化形式的胃收縮可能偶爾排空較大的粒子。在這種情況下,尤其是在禁食情況下，多顆粒體系可能作為一個(gè)大藥丸從胃中排空。因此，胃的狀態(tài)(即禁食或進(jìn)食狀態(tài)）與給藥有關(guān),是調(diào)整胃內(nèi)滯留時(shí)間的主要因素。還有，原有規(guī)格和該劑型給藥后適合消除的部位在胃滯留時(shí)間中起很重要的作用.3、延長胃排空時(shí)間的方法不同的方法，如粘膜粘附、膨脹、高密度和漂浮體系已發(fā)展用于延長藥物的胃內(nèi)滯留時(shí)間。胃腸道上部的生理學(xué)特性是這

12、個(gè)系統(tǒng)發(fā)展的又一個(gè)可觀的挑戰(zhàn)。然而，這個(gè)體系的體內(nèi)研究結(jié)果表現(xiàn)出有前景的結(jié)果.31 粘膜粘附體系粘膜粘附體系是將藥物粘附于胃粘液層來延長胃滯留時(shí)間.天然或人工合成的多聚物在軟組織的生物粘附性被開發(fā)為可控制并可延長傳輸系統(tǒng)在胃內(nèi)的滯留時(shí)間.多聚物與粘液層可以通過水合、鍵合或受體介導(dǎo)而達(dá)到粘附效果.在水合作用粘附中，親水性多聚物變粘并通過水合作用達(dá)到粘膜粘附。鍵合粘附包括力學(xué)或化學(xué)的鍵合.化學(xué)鍵包括有多聚物分子和粘液層之間的共價(jià)鍵、離子鍵或范德華力。受體介導(dǎo)的粘附發(fā)生于某類多聚物和胃細(xì)胞表達(dá)的特殊的受體之間.多聚物可以是陰離子、陽離子或中性離子。表2是這些多聚物分類的一個(gè)簡(jiǎn)要的概述。表2 生物粘附

13、多聚物的分類陰離子型陽離子型中性離子型羧甲基纖維素多聚賴氨酸聚乙二醇硫酸軟骨素1，5二甲基1,5二氮十一亞甲基聚甲溴化物聚乙烯吡咯烷酮聚丙烯酸葡聚糖果膠鹿角菜膠殼聚糖海藻酸smart 和kellaway 報(bào)道了鼠體內(nèi)卡波沫包衣的胃內(nèi)滯留劑型.包含微晶殼聚糖和呋塞米的顆粒的生物利用度的體內(nèi)數(shù)據(jù)比傳統(tǒng)劑型高。同樣,顆粒表現(xiàn)出慢的釋放特征和顯著的長滯后時(shí)間.顯然，這是因?yàn)檎衬の?，殼聚糖使藥物滯留于胃粘膜很長一段時(shí)間。雖然,體內(nèi)數(shù)據(jù)表現(xiàn)出經(jīng)胃?jìng)鬏斚到y(tǒng)有前景的結(jié)果,但是更深一步的特征描述和體系的評(píng)估是必不可少的。de la torre等人發(fā)展了以聚丙烯酸和殼聚糖為基質(zhì)的、冷凍干燥的非共價(jià)鍵多離子化合物

14、,它具有多孔結(jié)構(gòu),用于傳遞抗生素到胃部。這個(gè)體系在2小時(shí)釋放70的藥物。preda 和leucuta發(fā)展了一個(gè)基于生物粘附多聚物的延釋傳遞系統(tǒng):聚丙烯酸凝膠微球。大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明小球的胃排空時(shí)間明顯延長是因?yàn)槟z和聚丙烯的粘附特性。某種用于軟組織的多聚物的粘附特性的開發(fā)在設(shè)計(jì)胃滯留傳輸系統(tǒng)（grds)時(shí)是有其獨(dú)特性的。然而，這個(gè)劑型固有的危險(xiǎn)是藥物在食道粘附可能會(huì)引起損傷.32 膨脹體系膨脹體系同樣是一種類型的胃滯留體系。體系中多聚物的存在促進(jìn)它們膨脹到一定程度，防止它們通過幽門括約肌,從而延長胃滯留時(shí)間.但是，膨脹的速度和程度與多聚物被侵蝕的速度之間的平衡對(duì)于達(dá)到一個(gè)最佳的效果和防止副作用有

15、重要作用。agyilirah 發(fā)展了一種聚合的包衣體系,在普通片劑上形成一層外膜。在溶出介質(zhì)中，膜與核分離并膨脹形成氣球狀物質(zhì)，可以保持體系的漂浮.體系的大小增加了36倍。因此,漂浮能力和直徑是體系胃滯留的特性.33 高密度體系高密度體系意圖使藥物伴隨胃運(yùn)動(dòng)并滯留于胃的皺褶中.密度為1。3g/ml或者更高密度的體系預(yù)期滯留于胃的較低的部位.密度大的小球的制劑處方基于一種假設(shè)，即小球可能被置于胃竇的較低處因?yàn)樗鼈兊拿芏容^高。devreux等人有報(bào)道稱，無論進(jìn)食還是禁食狀態(tài)下，密度至少為1。5g/ml的小球比普通制劑有明顯的胃滯留時(shí)間.clarke 等人有報(bào)道稱能延長小球的胃滯留時(shí)間的決定性密度在

16、2.4到2。8g/ml之間,但是，體內(nèi)數(shù)據(jù)不能證實(shí)此體系的有效性，主要原因是胃排空與給藥時(shí)胃的狀態(tài)有關(guān)。34 漂浮制劑漂浮體系意圖將藥物漂浮于胃內(nèi)容物內(nèi)或漂浮其上來延長胃滯留時(shí)間。漂浮體系本身可以是泡騰或非泡騰體系。前者中使用了產(chǎn)生氣體的輔料如碳酸氫鹽和酸性成分，它可在胃酸環(huán)境中產(chǎn)生co2 。同樣，易揮發(fā)的有機(jī)溶劑能被應(yīng)用于漂浮制劑體系的小腔中，在生理溫度下產(chǎn)生氣體.產(chǎn)生的氣體被捕獲并存留在體系中,使體系漂浮。在非泡騰體系中,應(yīng)用高比例的高度膨脹物質(zhì)（75%)和凝膠組成的輔料.sugito 等人報(bào)道稱相對(duì)密度為0.86g/ml 的片劑比相對(duì)密度1。33g/ml的片劑在進(jìn)食條件下表現(xiàn)出較長的胃滯

17、留時(shí)間。許多不同的漂浮體系的相關(guān)專利被認(rèn)可,有膠囊如流體動(dòng)力學(xué)平衡體系（hbs）、片劑和多層片。在hbs中，水凝膠被用于形成膨脹的水合物屏障層，此層可捕獲氣體使系統(tǒng)有漂浮的性質(zhì).有漂浮腔的體系可填充氣體或可膨脹的腔包裹液體，這種液體在體溫下產(chǎn)生氣體，這些體系有報(bào)道稱可漂浮于胃內(nèi)容物上。stockwell 等人設(shè)計(jì)了一種藻膠骨架的膠囊，這種膠囊包含碳酸氫鈉，可釋放出co2 ，co2 仍被包圍于凝膠交聯(lián)體系中.ichikawa等人制備了一個(gè)多單元的漂浮藥丸，這種藥丸由一個(gè)種核被不同的兩層包裹著組成。內(nèi)層包含碳酸氫鈉和酒石酸，在水性介質(zhì)中產(chǎn)生co2.外層由可膨脹膜組成，用于捕獲氣體形成漂浮體系.體系

18、在測(cè)試介質(zhì)中浸泡10分鐘開始浮起然后保持漂浮狀態(tài)超過5小時(shí)。包含羥丙基甲基纖維素、藥物和產(chǎn)生氣體物質(zhì)的骨架片表明超過8小時(shí)的漂浮時(shí)間和半小時(shí)的滯后漂浮時(shí)間。放射線學(xué)研究表明片劑對(duì)胃粘膜沒有粘附性，胃內(nèi)平均滯留時(shí)間超過4小時(shí)。oth 等人發(fā)明了一個(gè)雙層漂浮膠囊用米索前列醇作為例子。作者報(bào)道稱胃滯留時(shí)間超過15小時(shí)可在進(jìn)食狀態(tài)下達(dá)到。yang和fassihi發(fā)明了一個(gè)三層片。其中一個(gè)外層包含產(chǎn)生氣體的物質(zhì)，產(chǎn)生的氣體被捕獲于親水凝膠骨架中。體外估計(jì)表現(xiàn)出在保持浮力超過16小時(shí)中呈現(xiàn)零級(jí)釋放。kawashima等人發(fā)明空心多聚物微球，在它們的外殼通過乳劑溶劑擴(kuò)散法載藥。據(jù)報(bào)道，體系在溶出介質(zhì)的表面保

19、持漂浮超過12小時(shí).elgibaly發(fā)明的漂浮中空殼聚糖微囊，其通過與陰離子表面活性劑進(jìn)行離子交換而制得.體系在模擬胃液中漂浮12小時(shí)并表現(xiàn)出延遲釋放。streubel等人發(fā)明了基于低密度泡沫粉末的漂浮微粒.包含聚丙烯酸的泡沫粉末、藥物和多聚物的多孔微粒通過o/w溶劑蒸發(fā)法制備.報(bào)道大約100包封效率.但是，多聚物應(yīng)用的類型、藥物裝載的程度和藥物性質(zhì)顯然影響著微粒的釋放動(dòng)力學(xué).“微氣球是一種中空的氣體微球，它是sato 等人發(fā)明的漂浮藥物傳輸系統(tǒng)。它通過乳劑溶劑擴(kuò)散法，應(yīng)用腸溶多聚物和有機(jī)溶劑制備。應(yīng)用腸溶多聚物能使體系延長藥物釋放。當(dāng)與食物一同給藥,體內(nèi)研究表明體系胃內(nèi)滯留時(shí)間延長了。aty

20、ab等人制備了離子交換樹脂包衣小珠作為胃滯留傳輸體系.樹脂被承載了碳酸氫鹽，然后用一層多聚物半透膜eudragites包衣。當(dāng)有hcl存在時(shí)，碳酸氫鹽被分解,形成co2 .co2 被捕獲于膜內(nèi)使樹脂顆粒漂浮.burton等人發(fā)明了冷凍干燥的口服劑型包含細(xì)小的離子交換樹脂。作者報(bào)道稱胃滯留時(shí)間延長并且顆粒在胃內(nèi)均勻分布。冷凍干燥的藻膠鈉小珠可延長胃滯留時(shí)間超過5。5小時(shí)，并且在整個(gè)測(cè)試過程，小珠始終在胃內(nèi)保持很高的位置。1小時(shí)內(nèi)大約70的載藥（阿莫西林）從小珠中釋放，但是與適量的淀粉混合后，會(huì)延緩釋放速度。消膽胺是一個(gè)陰離子交換樹脂，表現(xiàn)出對(duì)胃內(nèi)粘膜的粘膜粘附特性。umamaheshwari等人采用漂浮和生物粘附聯(lián)合的方法發(fā)明了一種延長胃內(nèi)滯留傳輸體系.他們應(yīng)用離子交換樹脂顆粒載上碳酸氫鹽和乙酰氧肟酸，顆粒再用醋酸纖維素通過乳劑溶劑蒸發(fā)法包衣。體系表現(xiàn)出的漂浮能力是因?yàn)楫?dāng)微粒暴露于胃酸中時(shí)產(chǎn)生co2 .微粒的粘膜粘附能力通過熒光探索的方法研究。有提議預(yù)測(cè)漂浮劑型將仍漂浮于胃內(nèi)容物中，是由于在任何時(shí)刻他們密度低于胃內(nèi)容物。在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)通常包含唾液、粘液和細(xì)胞碎