纖毛相關(guān)疾?。杭?xì)胞學(xué)機(jī)制及轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展

1、纖毛相關(guān)疾病：細(xì)胞學(xué)機(jī)制及轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展那玉巖1，劉萬林2(1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 ；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 )引用本文：那玉巖，劉萬林. 纖毛相關(guān)疾?。杭?xì)胞學(xué)機(jī)制及轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展J.中國組織工程研究，2016，20(24):3642-3648.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.24.022 ORCID: 0000-0001-8028-8355(那玉巖)文章快速閱讀：纖毛結(jié)構(gòu)和功能變化與纖毛相關(guān)疾病以“初級纖毛、運(yùn)動纖毛、纖毛疾病”檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫1959至2015年相關(guān)文獻(xiàn)，探討纖毛結(jié)構(gòu)、功能及纖毛相關(guān)

2、疾病的進(jìn)展那玉巖，男，1990年生，滿族，內(nèi)蒙古呼倫貝爾市莫力達(dá)瓦旗人，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)在讀碩士，主要從事激素性股骨頭缺血壞死發(fā)病機(jī)制的研究。通訊作者：劉萬林，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師， 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 中圖分類號:R318文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:2095-4344(2016)24-03642-07稿件接受：2016-04-16http:/WWW.Li Ning, M.D., Associate professor, Masters supervisor, Gansu University of Chinese Medicine, La

3、nzhou , Gansu Province, China(1)纖毛病幾乎影響機(jī)體的每一個系統(tǒng)，如腦，眼，肝臟，腎臟，骨骼以及生殖系統(tǒng)等。(2)纖毛相關(guān)疾病的特點(diǎn)是存在廣泛的臨床表型和遺傳的異質(zhì)性，且多為人類發(fā)育性或退行性相關(guān)的一些疾病。(3)纖毛相關(guān)疾病不僅是由于纖毛的裝配缺陷導(dǎo)致的，而且還包括纖毛信號的傳導(dǎo)障礙。 文題釋義：初級纖毛：是一種廣泛存在于各種細(xì)胞表面的細(xì)胞器，體形微小但結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)大，具有重要的感官作用，能感知細(xì)胞外機(jī)械和化學(xué)信號變化并協(xié)助其轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部，從而引起細(xì)胞應(yīng)答。纖毛相關(guān)疾?。涸l(fā)性纖毛運(yùn)動障礙：纖毛在人體內(nèi)廣泛分布，纖毛缺陷常導(dǎo)致一系列的癥狀，即由單一病因引起

4、的多組織受累的疾病。其中第一個被發(fā)現(xiàn)的是原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙，它是由運(yùn)動纖毛缺陷引起的。摘要背景：纖毛是觸角樣細(xì)胞器，在機(jī)體各組織器官的形成與維持中發(fā)揮著重要功能。纖毛相關(guān)疾病是指纖毛結(jié)構(gòu)和功能異常所導(dǎo)致的累及多個系統(tǒng)的疾病。目的：介紹目前人們對纖毛結(jié)構(gòu)、功能的認(rèn)識，并聚焦于纖毛相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。方法：以“初級纖毛、運(yùn)動纖毛、纖毛疾病”檢索PubMed數(shù)據(jù)庫1959至2015年相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到英文文獻(xiàn)371余篇，排除研究目的與本文無關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀摘要初步篩選，共納入介紹纖毛結(jié)構(gòu)、功能及纖毛相關(guān)疾病的32篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：纖毛病幾乎影響機(jī)體的每一個系統(tǒng)，如腦，眼，肝臟，腎

5、臟，骨骼以及生殖系統(tǒng)等；纖毛相關(guān)疾病的特點(diǎn)是存在廣泛的臨床表型和遺傳的異質(zhì)性，且多為人類發(fā)育性或退行性相關(guān)的一些疾病，例如原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、多囊腎病、不孕不育癥、失明、腫瘤等；纖毛的醫(yī)學(xué)重要性引起了學(xué)者對于這種潛在細(xì)胞機(jī)制的研究，這些研究結(jié)果表明纖毛相關(guān)疾病不僅是由于纖毛的裝配缺陷導(dǎo)致的，而且還包括纖毛信號的傳導(dǎo)障礙。關(guān)鍵詞：組織構(gòu)建；組織工程；運(yùn)動纖毛；初級纖毛；纖毛疾病；國家自然科學(xué)基金主題詞：纖毛；纖毛運(yùn)動障礙；組織工程基金資助：國家自然科學(xué)基金資助() Ciliopathies: cellular mechanism and translational applicationNa Y

6、u-yan1, Liu Wan-lin2 (1Inner Mongolia Medical University, Hohhot , Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot , Inner Mongolia Autonomous Region, China)AbstractBACKGROUND: Cilium is an antenna-like

7、organelle that plays a vital role in all organs generation and maintenance. Ciliopathies refer to multisystem diseases caused by disorders of the cilia structure and function.OBJECTIVE: To introduce current understanding of the structure and function of the cilium, with a focus on the study progress

8、 of ciliopathies.METHODS: PubMed database was searched by computer using the keywords of “primary cilium, motion cilium, ciliopathy”. Totally 371 relevant articles published from 1959 to 2015 were retrieved. After excluding repetitive and irrelevant articles, we enrolled 32 English literatures regar

9、ding cilia structure, function and ciliopathies in accordance with the inclusion criteria.RESULTS AND CONCLUSION: Ciliopathies almost involve every system of the human body, such as the brain, eyes, liver, kidney, bone and reproductive system. Most ciliopathies are related to human developmental or

10、degenerative diseases, which characterized by wide-ranging clinical and genetic heterogeneity, such as primary ciliary dyskinesia, ploycystic kidney disease, infertility, blindness and tumor. In view of the medical importance of the cilium, scholars have devoted to studying the underlying cellular m

11、echanisms. These in turn have revealed that ciliopathies are not only caused by defective assembly of the cilium, but also by impaired ciliary signaling.Subject headings: Cilia; Ciliary Motility Disorders; Tissue EngineeringFunding: the National Natural Science Foundation of China, No. Cite this art

12、icle: Na YY, Liu WL. Ciliopathies: cellular mechanism and translational application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(24):3642-3648.0 引言 Introduction Na Yu-yan, Studying for masters degree, Inner Mongolia Medical University, Hohhot , Inner Mongolia Autonomous Region, ChinaCorresponding autho

13、r: Liu Wan-lin, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot , Inner Mongolia Autonomous Region, China荷蘭科學(xué)家Antoni van Leeuwenhoek用自制的顯微鏡觀察雨水樣本，成為第一個描述單細(xì)胞原生生物和纖毛的科學(xué)家，并徹底改變了人類的世界觀。大約整整300年后，Afzel

14、ius將依賴于纖毛運(yùn)動的機(jī)械性缺陷與Kartageners綜合征相聯(lián)系1，它包括慢性鼻竇炎和慢性呼吸道感染、不孕不育癥、以及心臟及其它臟器的轉(zhuǎn)位等。另一種纖毛缺乏運(yùn)動性，但它對人類健康卻是至關(guān)重要的，即初級纖毛(primary cilia)。19世紀(jì)末科研人員就已經(jīng)在哺乳動物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)初級纖毛，但是2000年以前人們一直認(rèn)為初級纖毛是一種退化的、無功能的細(xì)胞結(jié)構(gòu)2。2000年P(guān)azour等3認(rèn)為腎臟初級纖毛的缺陷與多囊腎病的發(fā)生相關(guān)。這些研究使人們逐漸認(rèn)識到初級纖毛是一種細(xì)胞觸角，它可以接收外界環(huán)境中的信號，并將這些信號轉(zhuǎn)入胞體內(nèi)以調(diào)控細(xì)胞許多的重要功能。文章介紹目前人們對纖毛結(jié)構(gòu)、功能的認(rèn)識

15、，并聚焦于纖毛相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。1 資料和方法 Data and methods1.1 資料來源 Pubmed數(shù)據(jù)庫。檢索人相關(guān)內(nèi)容：第一作者。檢索時間范圍：1959-2015年。檢索詞：初級纖毛，運(yùn)動纖毛，纖毛疾病。檢索文獻(xiàn)量：371篇。1.2 檢索方法納入標(biāo)準(zhǔn)：介紹纖毛基本結(jié)構(gòu)的文章。介紹纖毛功能的文章。由纖毛結(jié)構(gòu)或功能異常所致的纖毛相關(guān)疾病的文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)性研究的文章。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有缺陷或不合理的文章。與研究目的不相符的文章。質(zhì)量評估：檢索得到文獻(xiàn)371篇，通過閱讀摘要進(jìn)行初篩，排除研究目的與本文無關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后選取32篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。文獻(xiàn)流程

16、見圖1。2 結(jié)果 Results 2.1 纖毛的結(jié)構(gòu)和功能2.1.1 纖毛的結(jié)構(gòu) 纖毛突出于細(xì)胞膜表面，并與之相連續(xù)。長度從幾個微米到2 mm不等，直徑約0.25 m。哺乳動物纖毛主要分為運(yùn)動纖毛和初級纖毛這兩種類型，由纖毛膜、基質(zhì)和軸絲3部分組成(見15篇文獻(xiàn)探討了初級纖毛與纖毛相關(guān)疾病的關(guān)系排除研究目的與本文無關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)共檢索到英文文獻(xiàn)371余篇檢索時間：1959至2015年；檢索詞：初級纖毛、運(yùn)動纖毛、纖毛疾病；檢索數(shù)據(jù)庫：Pubmed。8篇文獻(xiàn)探討了運(yùn)動纖毛及初級纖毛的功能5篇文獻(xiàn)探討了運(yùn)動纖毛及初級纖毛的結(jié)構(gòu)4篇文獻(xiàn)探討了運(yùn)動纖毛與纖毛相關(guān)疾病的關(guān)系通過閱讀摘要初步篩選，共選取32

17、篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行綜述納入有關(guān)介紹纖毛結(jié)構(gòu)、功能及纖毛相關(guān)疾病的研究圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖鞭毛帽子復(fù)合體連接絲A微管絲體內(nèi)動力臂外動力臂B微管輻條結(jié)構(gòu)IFT顆粒IFT馬達(dá)纖毛軸絲基質(zhì)纖毛膜過渡纖維過渡區(qū)過基體圖2 運(yùn)動纖毛的結(jié)構(gòu)示意圖圖2)。在運(yùn)動纖毛的中央有一以微管為基礎(chǔ)的軸絲，軸絲具有外圍的9個雙連體微管和一對中央微管(9+2結(jié)構(gòu))4。中央微管通過輻條結(jié)構(gòu)與外圍微管相連接，相鄰的雙連體微管束之間靠連接絲連接，內(nèi)外動力蛋白臂分別分布在雙連體微管束的內(nèi)外兩側(cè)，這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控著纖毛的運(yùn)動。軸絲與位于細(xì)胞膜下的基體相連接。基體起源于中心粒，并促進(jìn)增殖分裂細(xì)胞內(nèi)中心體的形成5-6。當(dāng)細(xì)胞增殖停止時，中

18、心粒開始與高爾基體起源的囊泡接觸，遷移、黏附于到細(xì)胞膜表面7，于此部位轉(zhuǎn)化為基體?；w與中心粒結(jié)構(gòu)相似，由9個三聯(lián)體的微管組成。纖毛軸絲頂端為“纖毛帽狀復(fù)合體”，是連接軸絲頂端纖毛膜的重要結(jié)構(gòu)，纖毛的組裝和解聚就發(fā)生在此纖毛頂端。初級纖毛結(jié)構(gòu)比較短小，通常只在電子顯微鏡下才能觀察到8，且初級纖毛軸絲內(nèi)無中央微管結(jié)構(gòu)(9+0結(jié)構(gòu))。2.1.2 纖毛的功能 人們對纖毛功能的認(rèn)識，首先基于其運(yùn)動功能，如腦內(nèi)室管膜纖毛，負(fù)責(zé)腦脊液循環(huán)；呼吸道纖毛，可移除呼吸道黏液及吸入的顆粒物；在相關(guān)的生殖研究中發(fā)現(xiàn)，隨著射精的進(jìn)行，數(shù)以百萬計(jì)的精子通過其表面鞭毛游向輸卵管；當(dāng)精子細(xì)胞游到輸卵管時，它們遭遇到一股由輸

19、卵管纖毛擺動形成的反向力量；胚胎節(jié)點(diǎn)的纖毛對確保臟器的正確位置是至關(guān)重要的9-10。曾在很長一段時間內(nèi)初級纖毛被認(rèn)為是一種退化性細(xì)胞器，直到最近它才被確認(rèn)為細(xì)胞的感應(yīng)性觸角。初級纖毛具有信號傳導(dǎo)的作用，影響著動物的生長發(fā)育及各種器官的正常生理功能。初級纖毛延續(xù)于細(xì)胞膜表面并伸向胞外環(huán)境中，這樣的理想位置有利于它及時察覺胞外環(huán)境中化學(xué)信號的改變，并將信號整合、傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，使細(xì)胞作出合適的反應(yīng)與之相協(xié)調(diào)11，例如嗅覺纖毛表面的G蛋白結(jié)合受體濃度的改變是機(jī)體識別氣味的基礎(chǔ)。初級纖毛也可感知細(xì)胞表面液體的流動，如腎集合管和腎小管上皮的纖毛可發(fā)現(xiàn)管內(nèi)的液體流動情況，并有助于保持正常的細(xì)胞分裂模式12

20、-13；視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞通過集中于外節(jié)部分的膜相關(guān)分子感受光亮度，而外節(jié)部分即變異纖毛14；嗅覺纖毛使人們能進(jìn)一步感知外界環(huán)境，胞膜表面充滿嗅覺受體蛋白，可發(fā)現(xiàn)環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)并發(fā)送信號到大腦，經(jīng)過處理后轉(zhuǎn)化成人們的嗅覺15。維持哺乳動物穩(wěn)態(tài)最關(guān)鍵的是確保胚胎發(fā)育過程中心臟解剖的正確，而發(fā)育性心臟細(xì)胞表面的纖毛對心臟形態(tài)的形成是非常重要的16。2.2 纖毛結(jié)構(gòu)與功能異常所致的疾病2.2.1 原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙(Primary ciliary dyskinesia，PCD) 纖毛在人體內(nèi)廣泛分布，纖毛缺陷常導(dǎo)致一系列的癥狀，即由單一病因引起的多組織受累的疾病。其中第一個被發(fā)現(xiàn)的是原發(fā)性纖

21、毛運(yùn)動障礙17，它是由運(yùn)動纖毛缺陷引起的。患者常有慢性支氣管炎和鼻竇炎，因?yàn)楹粑览w毛無法清除黏液和吸入的細(xì)菌、顆粒。因?yàn)榉磸?fù)發(fā)生的呼吸道細(xì)菌感染，患者逐漸進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張。男性患者常伴有不育，因?yàn)榫蛹?xì)胞鞭毛的運(yùn)動功能受損。幾乎一半的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，因?yàn)楣?jié)點(diǎn)纖毛的運(yùn)動功能受損。此外，原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙患者腦積水的發(fā)生率也大大增加，腦室內(nèi)腦脊液的異常蓄積是由于室管膜纖毛的運(yùn)動功能受損，阻礙腦脊液循環(huán)18。隨著越來越多的構(gòu)成纖毛運(yùn)動功能的蛋白被發(fā)現(xiàn)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙發(fā)生的各種突變基因。目前，大約已有20種原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙基因被發(fā)現(xiàn)，其中大多為編碼外動力蛋白臂、輻條結(jié)構(gòu)、連接絲

22、、動力蛋白調(diào)節(jié)復(fù)合物以及位于胞質(zhì)中用于動力蛋白臂預(yù)組裝的蛋白的基因。然而，這些已知的原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙基因只存在于半數(shù)的原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙病例中，所以可能還有更多的原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙基因沒有被發(fā)現(xiàn)。2.2.2 纖毛與不孕不育癥(Infertility) 纖毛引起的不孕不育癥也主要是由于其運(yùn)動功能降低所致。男性精子尾部擺動是其游動動力的來源，其軸心為由9+2排列的微管組成的軸絲。當(dāng)鞭毛的形成及運(yùn)動功能缺陷時就會影響精子的游動，進(jìn)而導(dǎo)致男性不育。女性輸卵管壺腹部黏膜皺襞發(fā)達(dá)，為受精發(fā)生的部位，輸卵管上皮細(xì)胞主要為分泌細(xì)胞和纖毛細(xì)胞，其中纖毛細(xì)胞主要分布于黏膜皺襞的頂部。在月經(jīng)周期的增殖期過程中，纖

23、毛的高度不斷增加，至卵巢排卵前后，雌激素分泌大量升高，纖毛達(dá)到最大高度，向?qū)m腔方向的擺動頻率也加快，可增強(qiáng)其傳送功能，以將精子卵子結(jié)合成的受精卵推向?qū)m腔并阻止細(xì)菌等有害物質(zhì)進(jìn)入腹膜腔，同時精子進(jìn)入輸卵管后游動的阻力也增加，只有少數(shù)運(yùn)動能力強(qiáng)的精子才能達(dá)到壺腹部，以此排除畸形精子，有文獻(xiàn)報道，在有生育力男子的精液中，畸形精子可占20%-40%。綜上，纖毛的完整性和運(yùn)動性缺陷將直接影響到受精過程、受精精子質(zhì)量及受精卵移動，進(jìn)而導(dǎo)致女性不孕不育癥。Fliegauf等13認(rèn)為即使輕微的纖毛缺陷也會導(dǎo)致患者的受孕率下降。此外，還有研究表明纖毛可感知激素和神經(jīng)的刺激，調(diào)控女性生理周期，但詳細(xì)機(jī)制還不清楚。

24、2.2.3 纖毛與多囊腎病(Ploycystic kidney disease PKD) 多囊腎病是常見的可危及人類生命的遺傳性疾病，全球范圍內(nèi)已有一千多萬人患有此病。多囊腎病主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳和常染色體隱形遺傳。常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)主要見于成年人，發(fā)病率為1/1 000。常染色體隱性多囊腎病(ARPKD)主要見于新生兒和孩子，發(fā)病率為1/6000，而且75%的患兒都于出生后幾天內(nèi)死亡。這兩種類型都有腎小管與導(dǎo)管上皮細(xì)胞的過度增殖，使管腔變成密閉的腔室，然后腔室擴(kuò)張膨大，最終導(dǎo)致巨大的多囊腎臟形成和腎功能衰竭。Pazour等3和Michaud等8分別在人和小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)PK

25、D1、 PKD2(多囊腎病的致病基因)編碼的多囊蛋白1(PC-1)和多囊蛋白2(PC-2)共同表達(dá)于腎臟上皮細(xì)胞初級纖毛上。多囊蛋白1和多囊蛋白2相互作用形成受體通道復(fù)合物，在調(diào)控腎臟上皮細(xì)胞增殖與分化的信號通路的早期階段起作用。因此有學(xué)者認(rèn)為：作為感覺觸角的初級纖毛將這兩種多囊蛋白鋪置于其表面，與外界環(huán)境相接觸，并中轉(zhuǎn)信號到胞內(nèi)。在小鼠模型中，這兩種多囊蛋白突變或不能將纖毛組裝成一個整體，都會因纖毛信號缺陷導(dǎo)致常染色體顯性多囊腎病的發(fā)生。對纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)(IFT)顆粒蛋白的測序表明在小鼠模型中IFT88的缺陷將導(dǎo)致常染色體隱性多囊腎病的發(fā)生。遺傳分析表明IFT88對纖毛形成是必不可少的；對基因突

26、變小鼠腎臟進(jìn)行電鏡檢查發(fā)現(xiàn)：IFT88對于腎臟集合管和腎小管上皮細(xì)胞初級纖毛的組裝同樣是必不可少的3。因此，纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙使腎臟初級纖毛未能形成，從而導(dǎo)致小鼠患常染色體隱性多囊腎病。近來發(fā)現(xiàn)，多囊蛋白1、多囊蛋白2在維持中心體完整性方面有重要作用，敲除多囊蛋白1在在體與離體實(shí)驗(yàn)中均可致中心體擴(kuò)增19，大量的中心體在看起來正常的管狀細(xì)胞中積聚，表明中心體擴(kuò)增為囊腫形成的早期事件。同樣，在多囊蛋白2敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠成纖維細(xì)胞及胚胎間充質(zhì)細(xì)胞中有中心體的擴(kuò)增，表明多囊蛋白2敲除也可改變中心體的數(shù)量20。中心體可為初級纖毛軸絲合成提供模板，進(jìn)而參與初級纖毛的形成，并協(xié)調(diào)纖毛蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，但中心體擴(kuò)增是

27、否為纖毛病的誘因還未得到證實(shí)。此外，腎小管上皮細(xì)胞的纖毛可感受小管內(nèi)液體的流動，流體剪切力通過刺激初級纖毛及信號途徑的傳導(dǎo)來維持細(xì)胞增殖與代謝的平衡21，當(dāng)初級纖毛結(jié)構(gòu)或功能缺陷時會導(dǎo)致腎臟上皮細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致腎臟多發(fā)囊腔的形成。2.2.4 纖毛與失明 (Blindness) 失明是由色素性視網(wǎng)膜炎(感光細(xì)胞變性)引起的，與纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷相關(guān)，包括纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)顆粒蛋白和BBSome的缺陷。視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞有內(nèi)、外節(jié)，內(nèi)節(jié)是蛋白質(zhì)合成的部位，外節(jié)上有膜盤，有感光作用的視蛋白就位于膜盤上。整個外節(jié)為變異纖毛，內(nèi)、外節(jié)之間唯一的連接是具有9+0結(jié)構(gòu)的連接纖毛。因此，所有建立和維持外節(jié)所必需的

28、蛋白(如視蛋白)都要通過此連接纖毛22，其中許多向外節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白都是依賴?yán)w毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的。20世紀(jì)90年代的研究表明，順向纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)馬達(dá)蛋白(驅(qū)動蛋白)位于脊椎動物連接纖毛上，敲除小鼠視網(wǎng)膜上的此馬達(dá)蛋白將導(dǎo)致外節(jié)異常和視網(wǎng)膜變性23。之后的研究認(rèn)為纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)顆粒蛋白位于連接纖毛上，與IFT88突變引起的小鼠多囊腎病相似，IFT88突變也可導(dǎo)致外節(jié)發(fā)育異常和感光細(xì)胞的凋亡24。隨后有研究證實(shí)缺乏其他纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)顆粒蛋白的小鼠也有相似的表現(xiàn)。因此，可以看出感光細(xì)胞對向外節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白的波動極其敏感，并通過啟動凋亡來殺死異常細(xì)胞，以確保消除視網(wǎng)膜上的異常細(xì)胞。感光細(xì)胞的連接纖毛是一很長的纖毛過渡區(qū)域，大量

29、的蛋白位于此區(qū)域上。研究發(fā)現(xiàn)似乎這些蛋白的缺陷更易導(dǎo)致失明，例如，過渡區(qū)的連接纖毛蛋白CEP290突變可引起萊伯氏先天性黑朦(Lebers congenital amaurosis)25。過渡區(qū)域似乎形成一個屏障，以阻止非纖毛蛋白進(jìn)入纖毛，并允許纖毛蛋白進(jìn)入纖毛。這可能解釋了感光細(xì)胞的過渡區(qū)域?yàn)楹稳绱说募?xì)長，以及為什么感光細(xì)胞對蛋白向外節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分類功能缺陷如此的敏感。2.2.5 纖毛與腫瘤(Tumor) Hedgehog(Hh)基因的同源基因有3個，分別為Shh、Ihh、Dhh26，在不同物種的細(xì)胞增殖和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。在腫瘤發(fā)生過程中Hh信號通路被異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞異常增生，最終

30、致腫瘤的形成。Ptch是抑癌基因27，人類存在兩種Ptch同源基因，即Ptch1和Ptch2，其中Ptch1蛋白是Hh的重要受體。Ptch1蛋白可抑制Smo(激活Hh信號傳導(dǎo)必需的受體)進(jìn)而抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄，阻斷Hh信號傳導(dǎo)。幾乎所有基底細(xì)胞癌亞型均有不同程度的Hh激活，其中大部分有Ptch1蛋白的缺失。研究表明，Shh、Ptch、Smo在正常的結(jié)腸黏膜上有所表達(dá)，但在增生性病理情況下，如結(jié)腸息肉，腺瘤，腺癌中Shh、Ptch、Smo的表達(dá)水平要明顯高于正常水平。在培養(yǎng)的離體細(xì)胞中加入外源性Shh可導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞增生，而抗Shh抗體可抑制此增生效應(yīng)28。此外，研究發(fā)現(xiàn)在小細(xì)胞癌、胰腺癌、前

31、列腺癌、乳腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤以及多發(fā)性骨髓瘤組織中均有Hh信號的異常激活。初級纖毛通過由纖毛內(nèi)運(yùn)輸介導(dǎo)的對于基體和軸絲Smo蛋白以及轉(zhuǎn)錄因子Gli1和Gli2的征募作用與Hh信號傳導(dǎo)途徑相協(xié)調(diào)，因此Hh信號傳導(dǎo)途徑依賴于初級纖毛及完整的纖毛內(nèi)運(yùn)輸29-30。初級纖毛對Hh信號傳導(dǎo)是必需的，而Hh信號傳導(dǎo)對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，這使得人們對腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究有了新的方向。2.2.6 纖毛與骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis) 骨是對機(jī)械負(fù)荷極其敏感的器官，它的穩(wěn)態(tài)取決于骨細(xì)胞對機(jī)械負(fù)荷的感知和反應(yīng)能力。在骨組織中，骨細(xì)胞膜表面的初級纖毛可作為力學(xué)感受器，感受外界機(jī)械負(fù)荷，并將這

32、些力學(xué)刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)的生化信號。由成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的核因子kB受體活化因子配體(RNAKL)可通過與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面的RANK受體結(jié)合使骨吸收增多，即促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化與激活，并抑制破骨細(xì)胞的凋亡。骨保護(hù)素亦由成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，可阻止RANKL與RANK的結(jié)合，起到骨保護(hù)的作用。有研究表明，在機(jī)械負(fù)荷作用于骨細(xì)胞表面時，初級纖毛可感受機(jī)械刺激并傳導(dǎo)信號使骨保護(hù)素分泌量增多，骨保護(hù)素/RANKL比值增高，從而達(dá)到保護(hù)骨組織、抑制骨吸收的目的。通過相關(guān)基因敲除阻斷初級纖毛生成后，再給予骨細(xì)胞同樣大小的機(jī)械負(fù)荷，骨保護(hù)素/RANKL比值無明顯變化，說明骨細(xì)胞表面的初

33、級纖毛可感受外界機(jī)械負(fù)荷，通過調(diào)整成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的骨保護(hù)素、RANKL分泌量，從而抑制骨吸收31。流體剪切力作用于成骨細(xì)胞時可致成骨基因的表達(dá)增加，Malone等31研究認(rèn)為初級纖毛在其中起著至關(guān)重要的作用。在骨基質(zhì)礦化開始后，成骨細(xì)胞中骨橋蛋白水平開始增加；在骨重建的過程中，骨橋蛋白在骨質(zhì)線和骨膜板有較高濃度。將一定大小的流體剪切力作用成骨細(xì)胞一段時間后，骨橋蛋白基因表達(dá)量明顯增加，通過相關(guān)基因敲除阻斷初級纖毛生成后，再給予成骨細(xì)胞同樣大小的流體剪切力，骨橋蛋白基因表達(dá)量無明顯變化。此外，初級纖毛及其附屬結(jié)構(gòu)對成骨細(xì)胞的分化成熟也起著重要的調(diào)控作用32。骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞通過其表面的初

34、級纖毛感受外界的機(jī)械負(fù)荷，并轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)生化信號，達(dá)到保護(hù)骨細(xì)胞抑制骨吸收的目的。這種保護(hù)機(jī)制也許會為研發(fā)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的新藥物提供新思路，但初級纖毛的量和功能與年齡的關(guān)系尚不清楚，因?yàn)楣琴|(zhì)疏松癥主要見于老年人。3 小結(jié) Conclusion綜上所述，纖毛病幾乎影響機(jī)體的每一個系統(tǒng)，如腦，眼，肝臟，腎臟，骨骼以及生殖系統(tǒng)等。對纖毛生物學(xué)的研究有助于了解這些特定疾病的一體化特征。此外，了解纖毛是如何導(dǎo)致器官形成以及維持的分子機(jī)制是十分必要的，這也許會使不同基因突變的患者的個性化治療變得可能。 作者貢獻(xiàn)：通訊作者劉萬林進(jìn)行綜述設(shè)計(jì)及審校，第一作者那玉巖進(jìn)行查閱、收集資料及文章撰寫。利益沖突：所

35、有作者共同認(rèn)可文章無相關(guān)利益沖突。倫理問題：沒有與相關(guān)倫理道德沖突的內(nèi)容。文章查重：文章出版前已經(jīng)過CNKI反剽竊文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)進(jìn)行3次查重。文章外審：文章經(jīng)國內(nèi)小同行外審專家雙盲外審，符合本刊發(fā)稿宗旨。作者聲明：第一作者對研究和撰寫的論文中出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)責(zé)任。論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)(包括計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫)記錄及樣本已按照有關(guān)規(guī)定保存、分享和銷毀，可接受核查。文章版權(quán)：文章出版前雜志已與全體作者授權(quán)人簽署了版權(quán)相關(guān)協(xié)議。4 參考文獻(xiàn) References 1 Afzelius B.Electron microscopy of the sperm tail; results obtained

36、with a new fixative. J Biophys Biochem Cytol.1959;5(2): 269-278.2 Bloodgood RA.From central to rudimentary to primary: the history of an underappreciated organelle whose time has come. The primary cilium. Methods Cell Biol. 2009;94:3-52.(已核)3 PazourGJ, Dickert BL, Vucica Y, et al.Chlamydomonas IFT88

37、 and its mouse homologue, polycystic kidney disease gene tg737, are required for assembly of cilia and flagella. J Cell Biol.2000. 151(3):709-718.4 Satir P, Christensen ST.Overview of structure and function of mammalian cilia. Annu Rev Physiol.2007; 69:377-400.5 Bettencourt-DiasM, Hildebrandt F, Pel

38、lman D, et al. Centrosomes and cilia in human disease. Trends Genet. 2011;27(8): 307-315.6 Nigg EA, Raff JW.Centrioles, centrosomes, and cilia in health and disease. Cell.2009;139(4): 663-678.7 Kobayashi T, Dynlacht BD.Regulating the transition from centriole to basal body. J Cell Biol.2011; 193(3):

39、 435-444.8 Michaud EJ, Yoder BK. The primary cilium in cell signaling and cancer. Cancer Res.2006; 66(13):6463- 6467.9 Nonaka S, Tanaka Y, Okada Y, et al.Randomization of left-right asymmetry due to loss of nodal cilia generating leftward flow of extraembryonic fluid in mice lacking KIF3B motor prot

40、ein. Cell.1998;95(6): 829-837.10 Yoshiba S, Shiratori H, Kuo IY, et al.Cilia at the node of mouse embryos sense fluid flow for left-right determination via Pkd2. Science.2012; 338(6104): 226-231.11 Goetz SC, Anderson KV.The primary cilium: a signalling centre during vertebrate development. Nat Rev G

41、enet.2010;11(5): 331-344.12 Pazour GJ, San Agustin JT, Follit JA, et al.Polycystin-2 localizes to kidney cilia and the ciliary level is elevated in orpk mice with polycystic kidney disease. Curr Biol. 2002;12(11):R378-80.13 Fliegauf M,Benzing T,Omran H.When cilia go bad: cilia defects and ciliopathi

42、es. Nat Rev Mol Cell Biol.2007；8(11): 880-893.14 Wheway G, Parry DA, Johnson CA.The role of primary cilia in the development and disease of the retina. Organogenesis.2014;10(1):69-85.15 Jenkins PM, McEwen DP, Martens JR.Olfactory cilia: linking sensory cilia function and human disease. Chem Senses.2

43、009;34(5):451-464.16 Willaredt MA, Gorgas K, Gardner HA,et al.Multiple essential roles for primary cilia in heart development. Cilia.2012;1(1):23.17 Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, et al.Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease.

44、 Am J Respir Crit Care Med.2013;188(8):913-922.18 Ibanez-TallonI, Pagenstecher A, Fliegauf M, et al.Dysfunction of axonemal dynein heavy chain Mdnah5 inhibits ependymal flow and reveals a novel mechanism for hydrocephalus formation. Hum Mol Genet.2004;13(18): 2133-2141.19 Battini L, Macip S, Fedorov

45、a E, et al.Loss of polycystin-1 causes centrosome amplification and genomic instability. Hum Mol Genet.2008;17(18): 2819-2833.20 Burtey S, Riera M, Ribe E, et al.Centrosome overduplication and mitotic instability in PKD2 transgenic lines. Cell Biol Int.2008；32(10):1193-1198.21 Nauli SM, Zhou J.Polyc

46、ystins and mechanosensation in renal and nodal cilia. Bioessays.2004;26(8): 844-856.22 Crouse JA, Lopes VS, Sanagustin JT, et al.Distinct functions for IFT140 and IFT20 in opsin transport. Cytoskeleton (Hoboken).2014;71(5): 302-310.23 Marszalek JR, Liu X, Roberts EA, et al.Genetic evidence for selective transpo