三氯叔丁醇制備工藝研究

1、第一章 概述三氯叔丁醇別名氯丁醇，本品為白色結晶；有微似樟腦的特臭；易揮發(fā)。本品在乙醇、三氯甲烷、乙醚或揮發(fā)油中易溶，在水中微溶解。本品在堿性溶液中不穩(wěn)定,在酸性溶液中較穩(wěn)定。一般作為一種醫(yī)藥中間體，是一種高效的防腐劑，廣泛用于醫(yī)藥、食品、化妝品等領域。本品有殺滅細菌和真菌的活性,常用0.5%溶液在注射劑、滴眼劑及化妝品中作防腐劑。用5%-10%的軟膏或1%-2%撒粉治療皮膚瘙癢及其他皮膚刺激性疾患。口服還被用作鎮(zhèn)靜劑和局部止痛劑。1%的液體石蠟液用于治療鼻炎。去氨加壓素注射液屬于肽類藥品，不能經過最終高溫滅菌，因而在生產中保證無菌的過程控制顯得尤為重要。三氯叔丁醇作為一種抑菌劑，可應用于注射

2、液配方中。然而，由于國內的三氯叔丁醇僅有質量標準，沒有批準文號，三氯叔丁醇在制劑中的應用是受限制的，中國藥典2005年版對注射劑附加劑提出要求：“所用附加劑應不影響藥物療效，避免對檢驗產生干擾，使用濃度不得引起毒性或過度的刺激”。但據文獻報道1，三氯叔丁醇有以下副作用：1、心血管毒性，可使血壓急劇下降；2、神經系統(tǒng)毒性：抽搐、意識喪失、呼吸抑制等；3、嚴重過敏反應。因此，如能做到制劑中不加三氯叔丁醇對于保障臨床使用安全性具有舉足輕重的作用。但國內外同類去氨加壓素制劑因工藝原因，均不得添加0.5%三氯叔丁醇作為防腐劑。三氯叔丁醇的應用受到嚴格的限制，只有在嚴格的監(jiān)管和正規(guī)的地方才能放心的使用。例

3、如含少量三氯叔丁醇的消痔靈注射液，主要用于痔的治療，但應用不當可致急性中毒。病例：患者女32歲。2009年2月12日于某私人診所接受右頰部血管痣局部注射消痔靈注射液10ml，之后并無明顯不適。7d后再次局部注射消痔靈注射液15 ml，隨即覺頭暈、胸悶，伴惡心、嘔吐，且癥狀持續(xù)加重，逐漸出現心動過速，血壓降低，呼吸窘迫，嘔少量鮮血。當晚患者就診于某醫(yī)院診斷為藥物中毒、多器官功能障礙綜合征。予抗過敏、補液、抗感染、氣管插管、呼吸機輔助呼吸等治療，癥狀無明顯改善。隨后，患者轉至軍事醫(yī)學院科學附屬醫(yī)院全軍中毒救治?？浦行牟》吭\治。醫(yī)院院診斷為三氯叔丁醇中毒，多器官功能障礙綜合征(急性心力衰竭、休克、急

4、性呼吸窘迫綜合征、應激性潰瘍)。由此可見，三氯叔丁醇雖然用處多，但是弊病也不少，若方法或劑量不對，也有可能引發(fā)急性中毒，這告誡醫(yī)務工作者要嚴格按照藥品說明書的適應證、給藥途徑及劑量應用消痔靈注射液，以減少藥品對患者可能造成的傷害。本文討論的內容是如何提高三氯叔丁醇的產率。合成三氯叔丁醇的原料為氯仿（chloroform）和丙酮（acetone,），氫氧化鉀（potassium hydroxide）為催化劑，還需要一些冰水混合物，以便控制反應溫度。由于影響產率的因素有很多，如反應溫度、反應時間、原料配比、催化劑用量等，而且最后產物的好壞以及純度等，都是反應過程中要充分考慮的因素。三氯叔丁醇的合成

5、是一個比較簡單的反應，而且目前的反應過程和結果都比較成熟。因此，現在關于三氯叔丁醇制備的文獻已經很少，目前作者找到的最新的文獻是1983年m. saljoughian, a. raisi, e. alipour, and s. afshar等發(fā)表的一篇文獻，以及一些更早的文獻片段。 但是在這些文獻的報道中，均只從一個或兩個方面去考慮其對產率的影響。因此，本文參考他們的思路，提出自己的想法，分別從反應溫度對產率的影響、反應物配比對產率的影響、反應時間對產率的影響和反應堿度（或催化劑用量）對產率的影響四個方面探究產率最高是的各個反應條件。第二章 實驗實驗藥品：氯仿（chloroform）、丙酮（a

6、cetone,）、氫氧化鉀（potassium hydroxide）實驗儀器：電熱套、三口燒瓶、溫度計、攪拌器、燒杯、布氏漏斗、冷凝管等。純氯仿：bp=61.7、mp=63.5、nd20=1.4459、d420=1.4832由于普通氯仿中含有19%的乙醇，這是為了防止氯仿分解為有毒的光氣，作為穩(wěn)定劑加到氯仿中的。但是，我們使用的時候必須先將其除去。一般有兩種方法可以達到實驗要求：為除去乙醇，可將氯仿與為其體積一半的水在分液漏斗中震蕩數次，然后分出下層氯仿，在用無水cacl2或k2co3干燥；將氯與少量濃h2so4一起振搖數次，每500ml氯仿使用約25ml濃h2so4，分去酸層后用水洗滌，干燥

7、后再蒸餾。普通氯仿在除去乙醇后要注意的是，氯仿必須保存在棕色的瓶子里，并放入柜中，以避免陽光直射，導致分解產生光氣。純丙酮：bp=56.48、mp=94.0、nd20=1.3588、d420=0.7899普通丙酮中常含有少量水及甲醇、乙醛等還原性雜質，純化方法一般為：在500ml的丙酮中加入23gkmno4，并加熱回流，以除去還原性雜質，若紫色很快消失，則需再加入少量kmno4繼續(xù)回流，直至紫色不再消失，蒸出丙酮，然后用無水k2co3 或無水caco3干燥，最后蒸餾收集5657餾分。將要討論的四個因素：反應溫度、反應物的配比、反應時間、催化劑用量四個變量定三變一，探究最佳反應條件。反應方程式：

8、 圖1 反應方程式整個反應過程中，始終保持氯仿和丙酮的體積之和為50ml，其摩爾比例按照其各自的密度和質量分數換算成體積比，然后按比例加入。結果檢測：用產品的紅外光譜圖對照樣品的紅外光譜圖，看所得產品是否為目標產物。2.1 反應溫度對產率的影響將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按體積比為6ml：44ml的比例加入反應容器中，將溫度冷卻至一定的溫度，邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應溫度不能過高，催化劑加入完畢后持續(xù)攪拌2h，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析出結晶，將結晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗

9、滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時，得到淡黃色或白色粉末。（理論產量12.93g）對于此連續(xù)實驗，只需將每次的反應溫度控制在不同的范圍即可，其它反應步驟都一樣。表1 反應溫度對產率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）koh（g）溫度（）產量（g）產率（%）14461.0106.751.8224461.0025.6343.5434461.0055.2840.8444461.0184.3233.4154461.01104.1732.2564461.00123.7729.16圖2 反應溫度對產率的影響由上述表中數據和圖中信息可見，反應的產率是隨著溫度的升高而降低的。據分析，這可能是因為此反應是一個

10、放熱反應，溫度降低，對反應向著正方向進行有利，所以產率隨溫度的升高而降低。由于溫度對產率的影響很大，因此由圖還可以預見，若反應溫度更低，產率應該還可以更高的。在本實驗條件允許的情況下，0時的產率是最高的。因為實驗條件所限，在反應的過程中無法達到穩(wěn)定維持的更低溫度，所以本實驗未探索出來，但是根據查閱的文獻記載，更適合的反應溫度是5。本實驗條件下的最低反應溫度是0，在各條件下的產率達到了51.8%。2.2 反應物的摩爾比對產率的影響將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按計算好的各體積比例加入反應容器中，將溫度冷卻至一定的溫度，邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應溫度維持在0，催化劑

11、加入完畢后持續(xù)攪拌2h，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析出結晶，將結晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時，得到淡黃色或白色粉末。本系列實驗的主要目的是探究反應物丙酮和氯仿的摩爾比對產率的影響。在將反應物加入反應容器的過程中，我們只知道各反應物的相對分子量和密度，而我們的計量工具是量筒和移液管，因此，首先要將相對分子量和密度的數據換算成體積的比例。由于反應過程中控制整個反應物的總體積是50ml，因此，計算的各摩爾比的數據如下表：表2 反應物摩爾比對產率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）摩

12、爾比koh（g）溫度（）理論產量（g）實際產量（g）產率（%）123271:11.01057.635.309.20215351:21.01037.582.175.77332182:11.01038.996.1815.93439114:11.01023.715.7724.3454286:11.00017.247.0640.9564468:11.01012.936.7051.82743510:11.01010.784.2839.70846412:11.0008.628.6234.11圖3 反應物摩爾比對產率的影響由上述表格和圖片所述內容可以輕易發(fā)現，丙酮對氯仿的摩爾比對產率的影響很大。隨著丙酮對氯

13、仿的摩爾比的不斷升高，反應的產率是不斷升高的，但是在摩爾比為8:1的時候，產率達到最高峰，為51.82%。然后，隨著丙酮的比例繼續(xù)升高，產率有所下降。雖然從反應方程式來看，參加實際反應的反應物丙酮和氯仿的比例確實是1:1，但實際情況確實若比例僅為1:1的話，則其產率是很低的，反倒是隨著丙酮的量不斷的過量，產率則不斷的提高。這說明丙酮過量，即反應物過量，有利于反應向正方向進行，而且過多丙酮的存在對產物沒影響。2.3 反應時間對反應產率的影響 在有機反應中，反應時間的控制對反應的結果有著至關重要的影響。而且，有機反應本身需要的時間就比較多，但是又不能過頭，否則大量的副反應對產物的影響很不利?？偟膩?/p>

14、說，就是若反應時間太短，則反應還沒發(fā)生完全，這樣既大量浪費了原材料，又只能得到很低的產率；若反應時間過長，則很容易發(fā)生大量的副反應，同樣得不到想要的結果。因此，反應時間對產率的影響同樣是本實驗關注的重要因素之一。按照下表中的配方，將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按計算好的各體積比例連續(xù)加入六組（也可以分成好幾批來做）反應容器中，將所有的溫度均冷卻至一定的溫度，邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應溫度維持在0，催化劑加入后繼續(xù)攪拌，并按照表格中的各個時間反應完畢，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析

15、出結晶，將結晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時，得到淡黃色或白色粉末。表3 反應時間對產率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）koh（g）溫度（）時間（h）產量（g）產率（%）14461.00012.5019.3324461.0101.54.8037.1234461.01026.7051.8244461.0102.56.3248.8754461.01036.2348.1864461.0003.55.5042.54圖4 反應時間對產率的影響由上述的表格和圖片中的信息可以清晰的看到，在其它條件相同的時候，反應時間對產率有很大的影響，甚至在開始反應不久的一段時間內，幾乎得

16、不到產物。反應時間對產率的影響表現為一條有頂點的曲線，從1.5h開始，產率達到37%左右，然后有一個很快的增長時間段，當反應時間達到2h的時候，達到了最高的51.8%，其反應物產率在半個小時內增加了15%左右。但是從反應開始2h以后，其產率就開始逐步下降了。分析其中的原因，反應開始的一段時間內，反應速率較慢，而且產物很少，在分離提純的過程中損失也相對較大，因此測得的產率很低。當反應時間超過最佳反應時間兩小時以后，副反應的發(fā)生超過了主反應，產率開始下降，且反應時間越長，副反應越厲害，產率越低。2.4 氫氧化鉀（koh）用量對產率的影響 在本實驗中，采用氫氧化鉀（koh）做催化劑。首先，催化劑作為

17、一種本身不參加反應的物質，它們在反應中的作用就是降低反應物的活化能，使反應更容易發(fā)生。雖然從催化劑本身的意義上講，它并不能影響反應的平衡，即氫氧化鉀并不能影響反應的產率，但是氫氧化鉀同時是一種強堿，它能影響反應溶液的ph值，ph值則能夠較大的影響反應的最終產率，即氫氧化鉀能夠影響反應的最終產率。因此，本文對催化劑（或者說堿度調節(jié)劑）氫氧化鉀（koh）的用量必須做一個詳細的討論。按照下表中的配方，將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按計算好的各體積比例連續(xù)加入五組（也可以分成好幾批來做）反應容器中，將所有的溫度均冷卻至一定的溫度，在各個不同的反應容器中按表給出的量邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應溫度維持在0，催化劑加入后繼續(xù)攪拌2h，反應完畢，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析出結晶，將結晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時，得到淡黃色或白色粉末。表4 氫氧化鉀用量對產率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）溫度（）時間（h）koh（g）產量（g）產率（%）1446020.514.8237.272446021.006.3248.