疫苗生產場地變更質量可比性研究技術要求

1、疫苗生產場地變更質量可比性 研究技術指導原則征求意見稿）疫苗生 產場 地變更是 指疫苗生產企業(yè)在異地或原址新建疫 苗生產廠房并 搬遷至新廠房。為指導該類變 更事項，保證變更前 后產品的一致 性，特制 訂本指 導原則。異地新建和原址新建 車間 需按本指 導原則執(zhí)行，原生產車間改建、擴建可參照 本指導原則 進行相關可比 性研究。原則上場地變更不應改變疫苗的生產工藝和質量標準，但生 產場 地變更過程中可能伴隨淘汰落后工藝引入先進技術而進行 的 設備 更新、生產規(guī)模調整和部分工 藝調 整，如將轉瓶生產調整 為 細胞工廠生 產，透析工 藝調 整為超濾工藝，同種原理的 層析 柱 介 質的升級等。上述調整的

2、改 變可能存在工藝參數的改變，變更 后 生產工藝的過程控 制應達到與變更前相似 或更有效的控制 水 平， 產品質量應高度相似或有所提高。一、可比性研 究的基 本原則可比性是指通 過對生產場地變更前后的生產 工藝 、過程控 制、 質量指標等的研究，證明場地變更前后 產品質量屬性高度相 似， 變更未對產品的安全性、有效性產生不利 影響。質量可比性是 變更評價的基 礎?？杀刃匝芯?應通過獲得場 地 變更前后的 數據，將得到的 結果和預先定義的接受 標準相比較，以 客觀的評估產品在場地變更前后是否具有可比性?？杀刃匝芯?內容 可以為一系列質量分析比較實驗，在有些情況下 還包括非臨 床和 臨床數據。如果

3、企 業(yè)能夠僅通過質量分析實驗即可確?？杀?性，則無需進行生產場地變更后的臨床試驗 。當質量分析對比結 果不能接受或 變更前后產品出現較大差異以 及可比性研究 項目 存 在欠缺時，并且無法通過非臨床研究證實變 更對產品安全性、有 效性 產生的影響時，需要進行橋接性或確 證性的臨床試驗。證明可比性并 不意味著產品的質量屬 性在場地變更前后是 完全等同的， 但應該是高度相 似的，并且現有的知識和研究結果 足以 預期其在 產品質量屬性 方面的差 異不會對產品的安全性 和 有效性 產生任 何不良影響。二、可比性研 究方案 設計作為變 更研究 實施的主體，疫苗生產企業(yè)應 做好完整的設計 和研究 計劃，建立

4、完善 的風險控制和管理機制， 對于場地變更應 從技 術層 面給予充分的評估和驗證，保證場 地變更不會導致產品 質量發(fā)生變化?？杀刃匝芯?為一個體系，包括研究 設計 、執(zhí)行及對研究數據 的 評價等。企業(yè)應根據 對產品質量屬性和工 藝特點合理地、規(guī)范 地進 行可比性 研究設計，需要考 慮以下方面：可比性研究設計應 基于 風 險評估的原則。疫苗生產企業(yè)應評估場地變更過程中伴隨 的原材料 變更風險，引入的 設備變更或工藝調整是否涉及關 鍵工 藝，該工藝 與產品質量屬性的關聯性及可能影 響產品的哪些特征， 這些特征 歷 史數據收 集的具體情況用 于可比性研究是否充分，以 確定可比性研 究的層次和控制策略

5、。整體上，質量可比性研 究包括兩產地原材料、 生產工藝、產 品 質量的可比 和穩(wěn)定性可比等，其中 預設的比較參數及其驗收標 準的科學性、 全面性 、合理性 是評價的重點。疫苗生產企業(yè) 需對 可 比性研究 項目進行認真梳理，包括從投料 開始至生 產出成品的 整 個過程中各 個步驟的中間產品、原液、半成品及成品的質控指 標， 尤其是影 響疫苗安 全性和有效性的重要指 標。確定可比 性研 究需 要比 較的工藝參數和產品質量參數、取樣階 段、檢測方法和 驗收 標準，確定工藝驗證的范圍、方法和接受 標準。采用的比 較方式包括與歷史數據的比較和平行試驗 比較，工 藝可比性主 要為場地變更后驗證批次生產過程

6、中的工 藝參數、 產 品質量參數、批放行數據與 原產地歷史數據 的比較，質量屬性 可 比性研究和 穩(wěn)定性可比性研 究可選用與歷史數據的比 較，但平 行 試驗更具有 說服力。對于檢測方法變異大的比較項目，如某些 產 品效價 測定、動物免疫原性 研究，建議采用 歷史數據的比較并 增 加平行試驗比較。該情況下應注意原場地生產產品的留樣，且 進 行實驗時 盡量 控制可變性因 素和主觀 因素以獲得可靠的比 較 結果?？杀刃缘?驗收標準不等于質量標準，其重點 在于變更后生 產 數據與 歷 史數據趨勢分析的比較 ?？杀刃?研究設計 中，對于工 藝可 比性研究、質量屬性可比 性研究和穩(wěn)定性可比性研究均 應前

7、瞻性 地定義可比性研究的驗收標準。根據研 究方法的性質，可比 性研究 驗收標準可分為定量標準和定性標準。作為定量標準，應 基于 歷 史批次 數據統(tǒng)計分析，根據統(tǒng)計 學建立驗收標準。生產企 業(yè)歷史 批次的 選取將影響驗收標準的科學性 及全面性，在選取批 次時應 考慮生產工藝及其控制 的全面性、質量標準的不斷改 進、生產年 份等因 素，選取足 夠的、有代表性的 歷史批次進行數據統(tǒng)計以建立 驗收標準。一般情況 下，應選 用近幾 年的批次，總數應 具有 統(tǒng)計學意 義。對于采用的 統(tǒng)計學方法，應詳細 敘述所用 統(tǒng)計 學方法的理由 和原理。通常定量標準的 驗收標準采用歷史數據 的 95可信區(qū) 間，并應 不

8、低 于質量標準要求。企業(yè)可根據 具體情 況 制定更高的、更合理的 驗收標準。定性 標準作為定量標準的補 充， 可更全面 地展現產品情況，主要指 變更前后產品檢測圖譜具 有重 疊性。場地變更后應至少以上市規(guī)模進行 3 批產品的 連續(xù)生產，驗 證批次的工 藝、質量屬性及 穩(wěn)定性等方面的研 究數據符合預先設 定的 驗收標準方可認為變更前后產品具有可比性。在符合 驗收標準的前提下，對于定量 標準項目，鼓勵對變更 后的驗證批次 進行統(tǒng)計學趨勢分析，將變更后產品的研究數據與 原生 產場地的 歷史數據趨勢、設定的警戒限、 糾偏限進行比較， 對于符合 驗收標準但連續(xù)低于歷史批次最低 限度的參數或 顯示 一 定

9、偏離 趨勢的參數或超出警戒限及糾偏限的參數應進 行進一 步的 分析評估，證實該偏離是否對產品的安全性、有效性產生影 響。該 分析依 賴于變更后生產驗證批次的數目， 驗證 批次越少， 偏差越 大。如果現有的變更后的批次過少無法 進行統(tǒng)計學趨勢分 析，可 以在上 市 后完成 。企業(yè)在申請疫苗生產場地變更時需按照上述要求同 時提交 可比性研究 設計方案和研究 結果。三、生產過程 及產品 質量的可比性研究1、生產用原材 料方面 場地變更后應使用與變更前相同的原材料，即原材料生 產廠 家、級別 、檢測 方法、質量標準應 與原產 地相同。在特殊情況 下， 如有生 產廠家的變更，原材料的級別 、質控方法及標

10、準應保持不 變，并應采用 變更后的原材料進行驗證 。企業(yè)在申 請疫苗生產場地變更時，應按照可比 性研究設計 方 案，以表格 的形式匯總比對兩個場地所使用 的原材 料和輔料的 等 級、涉及的工 藝步驟、生產企業(yè) 、質量 標準等，提交有關 資料。2、生產工藝方面疫苗的 質量依 賴于生產工藝的全過程控制，生產工藝可比性 是本 “指導原則”中最重要的部分。 疫苗生產企業(yè)應按照可比性研 究設計方案，提供場地變更前后工藝差異的概 述，并說明依 據及 目的；并以表格 的形式提交兩個生產場地的設備、工藝參數和 產 能等的 對比。生產工藝可比性 研究通常包括操 作參數的可比 性研 究和性能參數 可比性研究，此外

11、還 包括部分 工藝驗 證。（1）工藝參數的 可比性研究 應結合工藝、產品屬性的研發(fā)數據和歷史經驗 以及生產企 業(yè) 的生 產經驗 進行工 藝關鍵性分析，通過分析定義需要比較的工 藝 步驟及其工 藝參數，需要考慮的工 藝參數 包括關鍵工藝參數和 重 要工藝參數。國際工業(yè)組織 對于關鍵工藝參數和重要工藝參數 進 行了定 義，關鍵工藝參數為生產企 業(yè) 根據研 發(fā)經驗已證實 影響 產 品關鍵質量屬性需要嚴格控制的工藝參數。重要工 藝參數為除 關 鍵工藝參數 外仍需要精密控制在一定范圍的參數。根據對產品 的 常規(guī)理解，通常關鍵工藝參數和重要工 藝參數包括 發(fā)酵工藝中 的 溫度、pH、溶氧，病毒接種MOI

12、,層析純化工藝上樣量和洗脫 體 積，滅活工藝中的滅活劑濃度和滅活時間等。由于關鍵工藝參 數分析方法的 不同，不同生 產企業(yè)定義的關鍵工藝 參數和重 要工 藝參數有所不 同。需根據 統(tǒng)計 學分析建立或根 據已有工藝驗證結 果建立工 藝參 數可比性研究的 驗收標準。對于不涉及 設備 或工藝調整的工藝步驟，變更后的批次數 據 必須在基于歷史數據設定的驗收標準內。對于涉及 設備或工藝 調整 的工藝步驟，如轉瓶生產變更為細胞工廠生產，一些工 藝參 數會發(fā) 生改變，故無法預設驗 收標準，應通過可比性研究或 工藝 驗證保證 調整后的工藝控制與變更前一致或 更有效，且產品的質 量參數與 變 更前可比，如有必要

13、對變更后工 藝應增加中間控制點。（2）性能參數可比性研究：疫苗生 產企業(yè)應按照可比性研究 設 計，分析可比性研究的驗收標準，包括整個 過程中各個步驟的 中間 產品、原液、半成品和成 品的質控指標，尤其是影響疫 苗安 全性和 有效性 的重要指標。一般可分 為常 規(guī) 生產中已設定的檢測 指標 和沒 有設定的檢測指標，常規(guī)生產中已 設定的檢測指標通常 為企業(yè)注冊 標準或中國 藥典中包括的指標，例如病毒/細菌收 獲液的滴度或 收獲量、滅活試驗、鋁吸附率 等。常規(guī)生產中沒有 設定的 檢測 指標 包括純化工藝中去除工藝相關雜質的效果（如宿 主細胞 DNA 、蛋白 去除率，有機溶 劑的去 除等）；純化工 藝

14、產物 收率、層析洗脫液中 目的產物純度、洗脫液生 物負荷及內毒素含 量等。由于不 同疫苗的 生產工藝差異很大，因 此本“指導 原 則”不 可能全面列 舉所 有生產工 藝可比性研究項目，企業(yè)應結 合每個疫 苗的特性，分 析整個生 產工 藝中所有可能影響 疫苗質量的關 鍵點， 盡可能全面地 設計生產工藝 可比性研究項目。（3）部分工藝驗證：在場地變更中，部分工 藝驗證數據可在 上 述可比性研 究中得到同步驗證。應對重要的 生產工藝進行驗證，例 如病毒 /細菌滅活效果驗證等。對于發(fā)生改變的工藝參數（包括 更新 的設備等）也需要進行驗證，如轉瓶生產調整為細胞工廠生 產，透析 工藝調整為超濾工藝，同種原

15、理的 層析柱介質的升級等。 通過工藝 驗證應證實調整后工藝操作范圍具有穩(wěn)定性，工藝過程 控制程度、 產品質量屬性與變更前可比，并具 有較好的工藝穩(wěn)定 性。如工藝調 整涉及 層 析柱使用壽命改 變、中間 產物存放時間 改 變 ，則應進 行相 應的驗證研究。3、質量對比分析方面疫苗生 產企業(yè)應按照可比性研究設計，提供場地變更前后 質 量方面差異的 概述，并說明依 據及目的；以表格的形式提交 兩個 生產場地的產品質量分析方法、產品質量分析、質量標準等。（1）質量分析方 法可比性研究依 賴于分析方法，對工藝過程中 間產物的分析或 對原液及成品 的分析，采用的分析方法均 應足夠的敏感并 可以最 大限度的

16、 檢測 到產品質量發(fā)生的改變。通常應采用中國藥典收 載的方法，若 采用中國 藥典尚未收載的方法，需進行系 統(tǒng)的方 法學 驗證并達到相關要求。兩個生 產場 地的產品質量分析方法應保持一致，并應進 行場 地 變更后的方 法學適應性驗證。如果 場地變更存在檢測方法的修 訂 （如檢測試劑 盒生產廠的變更）應說 明選用修訂后方法的合理 性， 進行全面的 修訂后檢測方法的方法學 驗證 ，并進行與原 檢測 方法 的相關性 研究，證實修訂后檢測方法與原檢測方法的等 效性。 如修 訂前后檢測結果存在較大差異，應進 行相關分析。對于質量 標 準檢測項 目的檢測 方法修訂應謹慎，在場地變更的初始 階段仍 需 按照原

17、 檢測 方法進行批次放 行，修訂后的 檢測方法 可作為補充 項 目，經大量 的臨床數 據和實驗室數據分析后 方可采 用修訂后的 方 法替代原 檢測 方法。（2）產品質量和質量標準對于僅限于生 產場地的變更，原則上場地變更后的 產品質量 和質 量標 準應與場地變更前 一致。如果存在 檢測 方法 的修訂，并 且修訂后的方 法與原方法存在檢測靈敏度的差異并導致質量標 準 的差異，采 用修訂后方法建立的質量標準應不低于 變更前原產 品 的實際質 量標準，以保 證產 品質量不降低。如場地變更伴隨設備更新及規(guī)模調整，場地變更后的 產品質 量和 質量標準不能低于場地變更前的 質量和質量標準，并鼓勵企 業(yè)提高

18、 產品質量和質量標準。雜質水平比 較是產品質量可比性研究的重要部分。應最大限 度降低工 藝相關雜質 和產品相關雜質。除質量標準項目外，還有 部分工 藝相關 雜質和產品相關雜質未納入到質量標準中，應根據 產品類型和生 產工藝的具體情況進行全面的工藝相關雜質和產 品 相關 雜質的比較研究。應通過過程控制參數的設置進行變更前后產品全面的 污染 物水平比 對，如收獲液檢測、層析洗 脫液微 生物負荷、內毒 素含 量檢測等。4、穩(wěn)定性可比 性研究 方面穩(wěn)定性研究 對比是可比性研究重要的組成部分，穩(wěn)定性 試驗可發(fā)現理化特 性分析試驗不能發(fā)現的細微差異。穩(wěn)定性研究可 比主要 是指加速和/或強制降解 穩(wěn)定性研究

19、中 產品的降解模 式、降解途徑和 降解速 率可比。建議采用兩個 生產 場地各至少 3 批疫苗 進行 比對分析；也可以與 歷 史數據進行可比 性分析。加速和 強制降解穩(wěn)定性試驗是場地變更前后產品一致性比 較 的有力工具，考察條件通常 采用高 溫。穩(wěn)定性研究可比性 主要 關 注降解途徑、降解模式和降 解率的可比性，應選擇 可反映 降解 模 式的敏感考 察指標，例如效力試驗 、多糖分子量大小、游離多 糖等 直接反 應疫苗效力的指 標以及一般的理化特性，此外，需注 意選 擇適宜的 考察條件和考察 頻率以得到理 想的降解曲 線。其驗 收標 準可包括 降解曲 線斜率的一致性 、降解曲線的重疊等。如果 穩(wěn)

20、定性研 究結果表明產品間存在差異時，就必需 進行額 外的研究 評 價，同時還應對 生產工藝及貯存過程采取 額外的控制 措施以避免不 可預期的差異。關于疫苗保存 條件和 有效期的確定，應以長期穩(wěn)定性研究結 果為準。在場地變更的特殊情 況下，可根據加 速穩(wěn)定性試驗和長 期穩(wěn)定性 試驗的初步結果暫定保存條件和有效期，原則上參 照原 場地生 產疫苗的保存條件和有效期。但是，企業(yè)應提交相關長期 穩(wěn) 定性研究 計劃及承 諾，如考察期 間出現意外情況，應及時通報 監(jiān) 管部門。四、不同疫苗 的特性分析質量標準只是 確定產品的常規(guī)質量而不是對產品進行全面 的鑒定，因此不足以 評價場地變更所引起的影 響?？杀刃匝?/p>

21、 究 的質量對比分析 需在放行檢測項目的基礎上進行擴展，通常包 括結 構特征、動物免疫原性分析、純度等。特性分析指標中包括的常 規(guī) 檢測項目，應按照設計的要求與歷史數據進行分析比對；對于 非常 規(guī)檢測項 目，考慮到生 產企業(yè)積累的歷史數據有限，建議采 用兩 個生產場地各3 批進行比對分析。1、結構特征指 標（1）基因工程重組疫苗：如重組乙型肝炎疫 苗，該類疫苗 的目 的抗原通常能 夠得到 較為 全面的結構確證，其可比性研究通 常應 考慮蛋白抗原的一級結構N端、C端測序，肽指紋圖譜、質譜分 子量 測定）及純度等；鼓勵企 業(yè)進行空 間結構（二硫鍵配對、二級 結構、三級結構等）以及翻譯后修飾（脫酰氨

22、、氧化等）的結構分 析。 此外，基因工程重組類疫苗病毒 樣顆粒包裝的完整性會顯著 影響 疫苗的效 力，因此鼓勵企 業(yè)進行病毒樣顆粒包裝完整性的檢 測。2）單一組分的疫苗：如A群腦膜炎多糖疫 苗，A群C群腦 膜炎多糖疫苗。 該類 疫苗的抗 原成份為多糖類單一官能團，其免 疫原性直接受 到多糖分子大小差異的影響，因此，多糖分子大小 為 結構特征可 比性研究的重點項目，通常采 用色譜法證明分子量 分 布的一致性。鼓勵企 業(yè)進行與疫苗免疫原性相關的官能團結構 確 證研究，例如采用核磁共振法測定多糖 結構；采用分子尺寸 排 阻 層析法（如HPLC-MALLS ）證明分子量分布的一致性。（3）減毒活疫苗：

23、如麻疹減毒活疫苗、腮腺炎減毒 活疫苗、風 疹減毒活疫苗 等。減毒活疫苗 系采用減毒株生 產，減毒株的 特點 系毒力基因 發(fā)生突變，導致毒力喪失或明 顯下降，并且保 護性抗 原基因沒有 發(fā)生突變。因此，鼓勵企業(yè)進行生產終末代次 產品的 基因測序，重點進行毒力基因及保護性抗原基 因的比對分析。（4）滅活疫苗：如無細胞百白破 聯合疫苗、甲型肝炎 滅 活疫苗 等?？刹捎秒婄R分析病毒顆粒大小，色譜法分析純度，SDS- PAGE 電泳分析 及免疫印跡或其他適宜的方法分析保 護性抗原 的存在。 鼓勵企業(yè)采用質譜法分析 SDS-PAGE 條帶的組分和主 要蛋白構 成。2、動物安全性 有效性 研究疫苗生 產場地變更是一個比較復雜的過程，為了降低 臨床上 大量人群使用 的風險，需要進行動物安全性 和有效性的可比性研 究?？筛鶕?同疫苗的特點，選擇安全性、有效性 評價指標。安全 性方面可考 慮進行局部刺激性試驗和過敏試驗，有效性方面 可考 慮進 行動物免疫原性試驗。動物免疫原性 在質量標準中稱 為體內 效力試驗，是疫苗有效 性的重要 質量控制指 標。由于某些疫苗成分 復雜，有效成分 尚未 完