疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)要求

1、疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性 研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿）疫苗生 產(chǎn)場(chǎng) 地變更是 指疫苗生產(chǎn)企業(yè)在異地或原址新建疫 苗生產(chǎn)廠房并 搬遷至新廠房。為指導(dǎo)該類變 更事項(xiàng)，保證變更前 后產(chǎn)品的一致 性，特制 訂本指 導(dǎo)原則。異地新建和原址新建 車間 需按本指 導(dǎo)原則執(zhí)行，原生產(chǎn)車間改建、擴(kuò)建可參照 本指導(dǎo)原則 進(jìn)行相關(guān)可比 性研究。原則上場(chǎng)地變更不應(yīng)改變疫苗的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但生 產(chǎn)場(chǎng) 地變更過(guò)程中可能伴隨淘汰落后工藝引入先進(jìn)技術(shù)而進(jìn)行 的 設(shè)備 更新、生產(chǎn)規(guī)模調(diào)整和部分工 藝調(diào) 整，如將轉(zhuǎn)瓶生產(chǎn)調(diào)整 為 細(xì)胞工廠生 產(chǎn)，透析工 藝調(diào) 整為超濾工藝，同種原理的 層析 柱 介 質(zhì)的升級(jí)等。上述調(diào)整的

2、改 變可能存在工藝參數(shù)的改變，變更 后 生產(chǎn)工藝的過(guò)程控 制應(yīng)達(dá)到與變更前相似 或更有效的控制 水 平， 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)高度相似或有所提高。一、可比性研 究的基 本原則可比性是指通 過(guò)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的生產(chǎn) 工藝 、過(guò)程控 制、 質(zhì)量指標(biāo)等的研究，證明場(chǎng)地變更前后 產(chǎn)品質(zhì)量屬性高度相 似， 變更未對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生不利 影響。質(zhì)量可比性是 變更評(píng)價(jià)的基 礎(chǔ)?？杀刃匝芯?應(yīng)通過(guò)獲得場(chǎng) 地 變更前后的 數(shù)據(jù)，將得到的 結(jié)果和預(yù)先定義的接受 標(biāo)準(zhǔn)相比較，以 客觀的評(píng)估產(chǎn)品在場(chǎng)地變更前后是否具有可比性?？杀刃匝芯?內(nèi)容 可以為一系列質(zhì)量分析比較實(shí)驗(yàn)，在有些情況下 還包括非臨 床和 臨床數(shù)據(jù)。如果

3、企 業(yè)能夠僅通過(guò)質(zhì)量分析實(shí)驗(yàn)即可確?？杀?性，則無(wú)需進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更后的臨床試驗(yàn) 。當(dāng)質(zhì)量分析對(duì)比結(jié) 果不能接受或 變更前后產(chǎn)品出現(xiàn)較大差異以 及可比性研究 項(xiàng)目 存 在欠缺時(shí)，并且無(wú)法通過(guò)非臨床研究證實(shí)變 更對(duì)產(chǎn)品安全性、有 效性 產(chǎn)生的影響時(shí)，需要進(jìn)行橋接性或確 證性的臨床試驗(yàn)。證明可比性并 不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬 性在場(chǎng)地變更前后是 完全等同的， 但應(yīng)該是高度相 似的，并且現(xiàn)有的知識(shí)和研究結(jié)果 足以 預(yù)期其在 產(chǎn)品質(zhì)量屬性 方面的差 異不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性 和 有效性 產(chǎn)生任 何不良影響。二、可比性研 究方案 設(shè)計(jì)作為變 更研究 實(shí)施的主體，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng) 做好完整的設(shè)計(jì) 和研究 計(jì)劃，建立

4、完善 的風(fēng)險(xiǎn)控制和管理機(jī)制， 對(duì)于場(chǎng)地變更應(yīng) 從技 術(shù)層 面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證，保證場(chǎng) 地變更不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品 質(zhì)量發(fā)生變化。可比性研究 為一個(gè)體系，包括研究 設(shè)計(jì) 、執(zhí)行及對(duì)研究數(shù)據(jù) 的 評(píng)價(jià)等。企業(yè)應(yīng)根據(jù) 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工 藝特點(diǎn)合理地、規(guī)范 地進(jìn) 行可比性 研究設(shè)計(jì)，需要考 慮以下方面：可比性研究設(shè)計(jì)應(yīng) 基于 風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)估的原則。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評(píng)估場(chǎng)地變更過(guò)程中伴隨 的原材料 變更風(fēng)險(xiǎn)，引入的 設(shè)備變更或工藝調(diào)整是否涉及關(guān) 鍵工 藝，該工藝 與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)性及可能影 響產(chǎn)品的哪些特征， 這些特征 歷 史數(shù)據(jù)收 集的具體情況用 于可比性研究是否充分，以 確定可比性研 究的層次和控制策略

5、。整體上，質(zhì)量可比性研 究包括兩產(chǎn)地原材料、 生產(chǎn)工藝、產(chǎn) 品 質(zhì)量的可比 和穩(wěn)定性可比等，其中 預(yù)設(shè)的比較參數(shù)及其驗(yàn)收標(biāo) 準(zhǔn)的科學(xué)性、 全面性 、合理性 是評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。疫苗生產(chǎn)企業(yè) 需對(duì) 可 比性研究 項(xiàng)目進(jìn)行認(rèn)真梳理，包括從投料 開始至生 產(chǎn)出成品的 整 個(gè)過(guò)程中各 個(gè)步驟的中間產(chǎn)品、原液、半成品及成品的質(zhì)控指 標(biāo)， 尤其是影 響疫苗安 全性和有效性的重要指 標(biāo)。確定可比 性研 究需 要比 較的工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)、取樣階 段、檢測(cè)方法和 驗(yàn)收 標(biāo)準(zhǔn)，確定工藝驗(yàn)證的范圍、方法和接受 標(biāo)準(zhǔn)。采用的比 較方式包括與歷史數(shù)據(jù)的比較和平行試驗(yàn) 比較，工 藝可比性主 要為場(chǎng)地變更后驗(yàn)證批次生產(chǎn)過(guò)程

6、中的工 藝參數(shù)、 產(chǎn) 品質(zhì)量參數(shù)、批放行數(shù)據(jù)與 原產(chǎn)地歷史數(shù)據(jù) 的比較，質(zhì)量屬性 可 比性研究和 穩(wěn)定性可比性研 究可選用與歷史數(shù)據(jù)的比 較，但平 行 試驗(yàn)更具有 說(shuō)服力。對(duì)于檢測(cè)方法變異大的比較項(xiàng)目，如某些 產(chǎn) 品效價(jià) 測(cè)定、動(dòng)物免疫原性 研究，建議采用 歷史數(shù)據(jù)的比較并 增 加平行試驗(yàn)比較。該情況下應(yīng)注意原場(chǎng)地生產(chǎn)產(chǎn)品的留樣，且 進(jìn) 行實(shí)驗(yàn)時(shí) 盡量 控制可變性因 素和主觀 因素以獲得可靠的比 較 結(jié)果?？杀刃缘?驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)不等于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其重點(diǎn) 在于變更后生 產(chǎn) 數(shù)據(jù)與 歷 史數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析的比較 。可比性 研究設(shè)計(jì) 中，對(duì)于工 藝可 比性研究、質(zhì)量屬性可比 性研究和穩(wěn)定性可比性研究均 應(yīng)前

7、瞻性 地定義可比性研究的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研 究方法的性質(zhì)，可比 性研究 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可分為定量標(biāo)準(zhǔn)和定性標(biāo)準(zhǔn)。作為定量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng) 基于 歷 史批次 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì) 學(xué)建立驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)企 業(yè)歷史 批次的 選取將影響驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性 及全面性，在選取批 次時(shí)應(yīng) 考慮生產(chǎn)工藝及其控制 的全面性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷改 進(jìn)、生產(chǎn)年 份等因 素，選取足 夠的、有代表性的 歷史批次進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)以建立 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。一般情況 下，應(yīng)選 用近幾 年的批次，總數(shù)應(yīng) 具有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。對(duì)于采用的 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，應(yīng)詳細(xì) 敘述所用 統(tǒng)計(jì) 學(xué)方法的理由 和原理。通常定量標(biāo)準(zhǔn)的 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)采用歷史數(shù)據(jù) 的 95可信區(qū) 間，并應(yīng) 不

8、低 于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。企業(yè)可根據(jù) 具體情 況 制定更高的、更合理的 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。定性 標(biāo)準(zhǔn)作為定量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ) 充， 可更全面 地展現(xiàn)產(chǎn)品情況，主要指 變更前后產(chǎn)品檢測(cè)圖譜具 有重 疊性。場(chǎng)地變更后應(yīng)至少以上市規(guī)模進(jìn)行 3 批產(chǎn)品的 連續(xù)生產(chǎn)，驗(yàn) 證批次的工 藝、質(zhì)量屬性及 穩(wěn)定性等方面的研 究數(shù)據(jù)符合預(yù)先設(shè) 定的 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)方可認(rèn)為變更前后產(chǎn)品具有可比性。在符合 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的前提下，對(duì)于定量 標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，鼓勵(lì)對(duì)變更 后的驗(yàn)證批次 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析，將變更后產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)與 原生 產(chǎn)場(chǎng)地的 歷史數(shù)據(jù)趨勢(shì)、設(shè)定的警戒限、 糾偏限進(jìn)行比較， 對(duì)于符合 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)但連續(xù)低于歷史批次最低 限度的參數(shù)或 顯示 一 定

9、偏離 趨勢(shì)的參數(shù)或超出警戒限及糾偏限的參數(shù)應(yīng)進(jìn) 行進(jìn)一 步的 分析評(píng)估，證實(shí)該偏離是否對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生影 響。該 分析依 賴于變更后生產(chǎn)驗(yàn)證批次的數(shù)目， 驗(yàn)證 批次越少， 偏差越 大。如果現(xiàn)有的變更后的批次過(guò)少無(wú)法 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分 析，可 以在上 市 后完成 。企業(yè)在申請(qǐng)疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)需按照上述要求同 時(shí)提交 可比性研究 設(shè)計(jì)方案和研究 結(jié)果。三、生產(chǎn)過(guò)程 及產(chǎn)品 質(zhì)量的可比性研究1、生產(chǎn)用原材 料方面 場(chǎng)地變更后應(yīng)使用與變更前相同的原材料，即原材料生 產(chǎn)廠 家、級(jí)別 、檢測(cè) 方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 與原產(chǎn) 地相同。在特殊情況 下， 如有生 產(chǎn)廠家的變更，原材料的級(jí)別 、質(zhì)控方法及標(biāo)

10、準(zhǔn)應(yīng)保持不 變，并應(yīng)采用 變更后的原材料進(jìn)行驗(yàn)證 。企業(yè)在申 請(qǐng)疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)，應(yīng)按照可比 性研究設(shè)計(jì) 方 案，以表格 的形式匯總比對(duì)兩個(gè)場(chǎng)地所使用 的原材 料和輔料的 等 級(jí)、涉及的工 藝步驟、生產(chǎn)企業(yè) 、質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)等，提交有關(guān) 資料。2、生產(chǎn)工藝方面疫苗的 質(zhì)量依 賴于生產(chǎn)工藝的全過(guò)程控制，生產(chǎn)工藝可比性 是本 “指導(dǎo)原則”中最重要的部分。 疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照可比性研 究設(shè)計(jì)方案，提供場(chǎng)地變更前后工藝差異的概 述，并說(shuō)明依 據(jù)及 目的；并以表格 的形式提交兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的設(shè)備、工藝參數(shù)和 產(chǎn) 能等的 對(duì)比。生產(chǎn)工藝可比性 研究通常包括操 作參數(shù)的可比 性研 究和性能參數(shù) 可比性研究，此外

11、還 包括部分 工藝驗(yàn) 證。（1）工藝參數(shù)的 可比性研究 應(yīng)結(jié)合工藝、產(chǎn)品屬性的研發(fā)數(shù)據(jù)和歷史經(jīng)驗(yàn) 以及生產(chǎn)企 業(yè) 的生 產(chǎn)經(jīng)驗(yàn) 進(jìn)行工 藝關(guān)鍵性分析，通過(guò)分析定義需要比較的工 藝 步驟及其工 藝參數(shù)，需要考慮的工 藝參數(shù) 包括關(guān)鍵工藝參數(shù)和 重 要工藝參數(shù)。國(guó)際工業(yè)組織 對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù) 進(jìn) 行了定 義，關(guān)鍵工藝參數(shù)為生產(chǎn)企 業(yè) 根據(jù)研 發(fā)經(jīng)驗(yàn)已證實(shí) 影響 產(chǎn) 品關(guān)鍵質(zhì)量屬性需要嚴(yán)格控制的工藝參數(shù)。重要工 藝參數(shù)為除 關(guān) 鍵工藝參數(shù) 外仍需要精密控制在一定范圍的參數(shù)。根據(jù)對(duì)產(chǎn)品 的 常規(guī)理解，通常關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工 藝參數(shù)包括 發(fā)酵工藝中 的 溫度、pH、溶氧，病毒接種MOI

12、,層析純化工藝上樣量和洗脫 體 積，滅活工藝中的滅活劑濃度和滅活時(shí)間等。由于關(guān)鍵工藝參 數(shù)分析方法的 不同，不同生 產(chǎn)企業(yè)定義的關(guān)鍵工藝 參數(shù)和重 要工 藝參數(shù)有所不 同。需根據(jù) 統(tǒng)計(jì) 學(xué)分析建立或根 據(jù)已有工藝驗(yàn)證結(jié) 果建立工 藝參 數(shù)可比性研究的 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于不涉及 設(shè)備 或工藝調(diào)整的工藝步驟，變更后的批次數(shù) 據(jù) 必須在基于歷史數(shù)據(jù)設(shè)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。對(duì)于涉及 設(shè)備或工藝 調(diào)整 的工藝步驟，如轉(zhuǎn)瓶生產(chǎn)變更為細(xì)胞工廠生產(chǎn)，一些工 藝參 數(shù)會(huì)發(fā) 生改變，故無(wú)法預(yù)設(shè)驗(yàn) 收標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)通過(guò)可比性研究或 工藝 驗(yàn)證保證 調(diào)整后的工藝控制與變更前一致或 更有效，且產(chǎn)品的質(zhì) 量參數(shù)與 變 更前可比，如有必要

13、對(duì)變更后工 藝應(yīng)增加中間控制點(diǎn)。（2）性能參數(shù)可比性研究：疫苗生 產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照可比性研究 設(shè) 計(jì)，分析可比性研究的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，包括整個(gè) 過(guò)程中各個(gè)步驟的 中間 產(chǎn)品、原液、半成品和成 品的質(zhì)控指標(biāo)，尤其是影響疫 苗安 全性和 有效性 的重要指標(biāo)。一般可分 為常 規(guī) 生產(chǎn)中已設(shè)定的檢測(cè) 指標(biāo) 和沒(méi) 有設(shè)定的檢測(cè)指標(biāo)，常規(guī)生產(chǎn)中已 設(shè)定的檢測(cè)指標(biāo)通常 為企業(yè)注冊(cè) 標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó) 藥典中包括的指標(biāo)，例如病毒/細(xì)菌收 獲液的滴度或 收獲量、滅活試驗(yàn)、鋁吸附率 等。常規(guī)生產(chǎn)中沒(méi)有 設(shè)定的 檢測(cè) 指標(biāo) 包括純化工藝中去除工藝相關(guān)雜質(zhì)的效果（如宿 主細(xì)胞 DNA 、蛋白 去除率，有機(jī)溶 劑的去 除等）；純化工 藝

14、產(chǎn)物 收率、層析洗脫液中 目的產(chǎn)物純度、洗脫液生 物負(fù)荷及內(nèi)毒素含 量等。由于不 同疫苗的 生產(chǎn)工藝差異很大，因 此本“指導(dǎo) 原 則”不 可能全面列 舉所 有生產(chǎn)工 藝可比性研究項(xiàng)目，企業(yè)應(yīng)結(jié) 合每個(gè)疫 苗的特性，分 析整個(gè)生 產(chǎn)工 藝中所有可能影響 疫苗質(zhì)量的關(guān) 鍵點(diǎn)， 盡可能全面地 設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝 可比性研究項(xiàng)目。（3）部分工藝驗(yàn)證：在場(chǎng)地變更中，部分工 藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)可在 上 述可比性研 究中得到同步驗(yàn)證。應(yīng)對(duì)重要的 生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，例 如病毒 /細(xì)菌滅活效果驗(yàn)證等。對(duì)于發(fā)生改變的工藝參數(shù)（包括 更新 的設(shè)備等）也需要進(jìn)行驗(yàn)證，如轉(zhuǎn)瓶生產(chǎn)調(diào)整為細(xì)胞工廠生 產(chǎn)，透析 工藝調(diào)整為超濾工藝，同種原

15、理的 層析柱介質(zhì)的升級(jí)等。 通過(guò)工藝 驗(yàn)證應(yīng)證實(shí)調(diào)整后工藝操作范圍具有穩(wěn)定性，工藝過(guò)程 控制程度、 產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具 有較好的工藝穩(wěn)定 性。如工藝調(diào) 整涉及 層 析柱使用壽命改 變、中間 產(chǎn)物存放時(shí)間 改 變 ，則應(yīng)進(jìn) 行相 應(yīng)的驗(yàn)證研究。3、質(zhì)量對(duì)比分析方面疫苗生 產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照可比性研究設(shè)計(jì)，提供場(chǎng)地變更前后 質(zhì) 量方面差異的 概述，并說(shuō)明依 據(jù)及目的；以表格的形式提交 兩個(gè) 生產(chǎn)場(chǎng)地的產(chǎn)品質(zhì)量分析方法、產(chǎn)品質(zhì)量分析、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。（1）質(zhì)量分析方 法可比性研究依 賴于分析方法，對(duì)工藝過(guò)程中 間產(chǎn)物的分析或 對(duì)原液及成品 的分析，采用的分析方法均 應(yīng)足夠的敏感并 可以最 大限度的

16、 檢測(cè) 到產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生的改變。通常應(yīng)采用中國(guó)藥典收 載的方法，若 采用中國(guó) 藥典尚未收載的方法，需進(jìn)行系 統(tǒng)的方 法學(xué) 驗(yàn)證并達(dá)到相關(guān)要求。兩個(gè)生 產(chǎn)場(chǎng) 地的產(chǎn)品質(zhì)量分析方法應(yīng)保持一致，并應(yīng)進(jìn) 行場(chǎng) 地 變更后的方 法學(xué)適應(yīng)性驗(yàn)證。如果 場(chǎng)地變更存在檢測(cè)方法的修 訂 （如檢測(cè)試劑 盒生產(chǎn)廠的變更）應(yīng)說(shuō) 明選用修訂后方法的合理 性， 進(jìn)行全面的 修訂后檢測(cè)方法的方法學(xué) 驗(yàn)證 ，并進(jìn)行與原 檢測(cè) 方法 的相關(guān)性 研究，證實(shí)修訂后檢測(cè)方法與原檢測(cè)方法的等 效性。 如修 訂前后檢測(cè)結(jié)果存在較大差異，應(yīng)進(jìn) 行相關(guān)分析。對(duì)于質(zhì)量 標(biāo) 準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng) 目的檢測(cè) 方法修訂應(yīng)謹(jǐn)慎，在場(chǎng)地變更的初始 階段仍 需 按照原

17、 檢測(cè) 方法進(jìn)行批次放 行，修訂后的 檢測(cè)方法 可作為補(bǔ)充 項(xiàng) 目，經(jīng)大量 的臨床數(shù) 據(jù)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析后 方可采 用修訂后的 方 法替代原 檢測(cè) 方法。（2）產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于僅限于生 產(chǎn)場(chǎng)地的變更，原則上場(chǎng)地變更后的 產(chǎn)品質(zhì)量 和質(zhì) 量標(biāo) 準(zhǔn)應(yīng)與場(chǎng)地變更前 一致。如果存在 檢測(cè) 方法 的修訂，并 且修訂后的方 法與原方法存在檢測(cè)靈敏度的差異并導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn) 的差異，采 用修訂后方法建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于 變更前原產(chǎn) 品 的實(shí)際質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)，以保 證產(chǎn) 品質(zhì)量不降低。如場(chǎng)地變更伴隨設(shè)備更新及規(guī)模調(diào)整，場(chǎng)地變更后的 產(chǎn)品質(zhì) 量和 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能低于場(chǎng)地變更前的 質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并鼓勵(lì)企 業(yè)提高

18、 產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。雜質(zhì)水平比 較是產(chǎn)品質(zhì)量可比性研究的重要部分。應(yīng)最大限 度降低工 藝相關(guān)雜質(zhì) 和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)。除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目外，還有 部分工 藝相關(guān) 雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)未納入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)根據(jù) 產(chǎn)品類型和生 產(chǎn)工藝的具體情況進(jìn)行全面的工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn) 品 相關(guān) 雜質(zhì)的比較研究。應(yīng)通過(guò)過(guò)程控制參數(shù)的設(shè)置進(jìn)行變更前后產(chǎn)品全面的 污染 物水平比 對(duì)，如收獲液檢測(cè)、層析洗 脫液微 生物負(fù)荷、內(nèi)毒 素含 量檢測(cè)等。4、穩(wěn)定性可比 性研究 方面穩(wěn)定性研究 對(duì)比是可比性研究重要的組成部分，穩(wěn)定性 試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)理化特 性分析試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)的細(xì)微差異。穩(wěn)定性研究可 比主要 是指加速和/或強(qiáng)制降解 穩(wěn)定性研究

19、中 產(chǎn)品的降解模 式、降解途徑和 降解速 率可比。建議采用兩個(gè) 生產(chǎn) 場(chǎng)地各至少 3 批疫苗 進(jìn)行 比對(duì)分析；也可以與 歷 史數(shù)據(jù)進(jìn)行可比 性分析。加速和 強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)是場(chǎng)地變更前后產(chǎn)品一致性比 較 的有力工具，考察條件通常 采用高 溫。穩(wěn)定性研究可比性 主要 關(guān) 注降解途徑、降解模式和降 解率的可比性，應(yīng)選擇 可反映 降解 模 式的敏感考 察指標(biāo)，例如效力試驗(yàn) 、多糖分子量大小、游離多 糖等 直接反 應(yīng)疫苗效力的指 標(biāo)以及一般的理化特性，此外，需注 意選 擇適宜的 考察條件和考察 頻率以得到理 想的降解曲 線。其驗(yàn) 收標(biāo) 準(zhǔn)可包括 降解曲 線斜率的一致性 、降解曲線的重疊等。如果 穩(wěn)

20、定性研 究結(jié)果表明產(chǎn)品間存在差異時(shí)，就必需 進(jìn)行額 外的研究 評(píng) 價(jià)，同時(shí)還應(yīng)對(duì) 生產(chǎn)工藝及貯存過(guò)程采取 額外的控制 措施以避免不 可預(yù)期的差異。關(guān)于疫苗保存 條件和 有效期的確定，應(yīng)以長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié) 果為準(zhǔn)。在場(chǎng)地變更的特殊情 況下，可根據(jù)加 速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng) 期穩(wěn)定性 試驗(yàn)的初步結(jié)果暫定保存條件和有效期，原則上參 照原 場(chǎng)地生 產(chǎn)疫苗的保存條件和有效期。但是，企業(yè)應(yīng)提交相關(guān)長(zhǎng)期 穩(wěn) 定性研究 計(jì)劃及承 諾，如考察期 間出現(xiàn)意外情況，應(yīng)及時(shí)通報(bào) 監(jiān) 管部門。四、不同疫苗 的特性分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是 確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量而不是對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面 的鑒定，因此不足以 評(píng)價(jià)場(chǎng)地變更所引起的影 響?？杀刃匝?/p>

21、 究 的質(zhì)量對(duì)比分析 需在放行檢測(cè)項(xiàng)目的基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)展，通常包 括結(jié) 構(gòu)特征、動(dòng)物免疫原性分析、純度等。特性分析指標(biāo)中包括的常 規(guī) 檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)按照設(shè)計(jì)的要求與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比對(duì)；對(duì)于 非常 規(guī)檢測(cè)項(xiàng) 目，考慮到生 產(chǎn)企業(yè)積累的歷史數(shù)據(jù)有限，建議采 用兩 個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地各3 批進(jìn)行比對(duì)分析。1、結(jié)構(gòu)特征指 標(biāo)（1）基因工程重組疫苗：如重組乙型肝炎疫 苗，該類疫苗 的目 的抗原通常能 夠得到 較為 全面的結(jié)構(gòu)確證，其可比性研究通 常應(yīng) 考慮蛋白抗原的一級(jí)結(jié)構(gòu)N端、C端測(cè)序，肽指紋圖譜、質(zhì)譜分 子量 測(cè)定）及純度等；鼓勵(lì)企 業(yè)進(jìn)行空 間結(jié)構(gòu)（二硫鍵配對(duì)、二級(jí) 結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)等）以及翻譯后修飾（脫酰氨

22、、氧化等）的結(jié)構(gòu)分 析。 此外，基因工程重組類疫苗病毒 樣顆粒包裝的完整性會(huì)顯著 影響 疫苗的效 力，因此鼓勵(lì)企 業(yè)進(jìn)行病毒樣顆粒包裝完整性的檢 測(cè)。2）單一組分的疫苗：如A群腦膜炎多糖疫 苗，A群C群腦 膜炎多糖疫苗。 該類 疫苗的抗 原成份為多糖類單一官能團(tuán)，其免 疫原性直接受 到多糖分子大小差異的影響，因此，多糖分子大小 為 結(jié)構(gòu)特征可 比性研究的重點(diǎn)項(xiàng)目，通常采 用色譜法證明分子量 分 布的一致性。鼓勵(lì)企 業(yè)進(jìn)行與疫苗免疫原性相關(guān)的官能團(tuán)結(jié)構(gòu) 確 證研究，例如采用核磁共振法測(cè)定多糖 結(jié)構(gòu)；采用分子尺寸 排 阻 層析法（如HPLC-MALLS ）證明分子量分布的一致性。（3）減毒活疫苗：

23、如麻疹減毒活疫苗、腮腺炎減毒 活疫苗、風(fēng) 疹減毒活疫苗 等。減毒活疫苗 系采用減毒株生 產(chǎn)，減毒株的 特點(diǎn) 系毒力基因 發(fā)生突變，導(dǎo)致毒力喪失或明 顯下降，并且保 護(hù)性抗 原基因沒(méi)有 發(fā)生突變。因此，鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)終末代次 產(chǎn)品的 基因測(cè)序，重點(diǎn)進(jìn)行毒力基因及保護(hù)性抗原基 因的比對(duì)分析。（4）滅活疫苗：如無(wú)細(xì)胞百白破 聯(lián)合疫苗、甲型肝炎 滅 活疫苗 等?？刹捎秒婄R分析病毒顆粒大小，色譜法分析純度，SDS- PAGE 電泳分析 及免疫印跡或其他適宜的方法分析保 護(hù)性抗原 的存在。 鼓勵(lì)企業(yè)采用質(zhì)譜法分析 SDS-PAGE 條帶的組分和主 要蛋白構(gòu) 成。2、動(dòng)物安全性 有效性 研究疫苗生 產(chǎn)場(chǎng)地變更是一個(gè)比較復(fù)雜的過(guò)程，為了降低 臨床上 大量人群使用 的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行動(dòng)物安全性 和有效性的可比性研 究?？筛鶕?jù)不 同疫苗的特點(diǎn)，選擇安全性、有效性 評(píng)價(jià)指標(biāo)。安全 性方面可考 慮進(jìn)行局部刺激性試驗(yàn)和過(guò)敏試驗(yàn)，有效性方面 可考 慮進(jìn) 行動(dòng)物免疫原性試驗(yàn)。動(dòng)物免疫原性 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中稱 為體內(nèi) 效力試驗(yàn)，是疫苗有效 性的重要 質(zhì)量控制指 標(biāo)。由于某些疫苗成分 復(fù)雜，有效成分 尚未 完