新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程

1、新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移1人員及職責(zé)新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移一般實(shí)行項(xiàng)目管理，應(yīng)由轉(zhuǎn)移方（研發(fā)部門）和接收方（生產(chǎn)系統(tǒng)） 共同組建藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目組，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)由接收方擔(dān)任。轉(zhuǎn)移小組的構(gòu)成應(yīng)包括，但不限于下列方面：研究開發(fā)部門（轉(zhuǎn)移方）生產(chǎn)部門（接收方）質(zhì)量部門（接收方）工程部（如適用）（接收方）1.1項(xiàng)目負(fù)責(zé)人項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)具有豐富的生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，一般由質(zhì)量管理部門的資深人員擔(dān)任。其職責(zé)包括但不限于：代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)移合同組成項(xiàng)目組，制定項(xiàng)目計(jì)劃和預(yù)算領(lǐng)導(dǎo)項(xiàng)目組，從總體上把握整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)展和預(yù)算控制負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移方提供所有技術(shù)資料、樣品、原輔料（必要時(shí)）的接收 負(fù)責(zé)將整個(gè)項(xiàng)目分為若干子項(xiàng)目，分配給相關(guān)

2、人員，并監(jiān)督執(zhí)行 協(xié)調(diào)并跟蹤各子項(xiàng)目進(jìn)程，必要時(shí)向轉(zhuǎn)移方提出技術(shù)培訓(xùn)的要求 負(fù)責(zé)技術(shù)評(píng)估/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告的批準(zhǔn)1.2研究開發(fā)部門研究開發(fā)部門作為轉(zhuǎn)移方， 應(yīng)由該藥品的研發(fā)者作為項(xiàng)目組成員。必要時(shí)，藥品研發(fā)中負(fù)責(zé)處方、工藝、質(zhì)量研究的人員均應(yīng)加入項(xiàng)目組，以確保藥品開發(fā)過程中信息的完全轉(zhuǎn)移。研究開發(fā)部門的主要職責(zé)包括但不限于：提供所有的技術(shù)資料，如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)方法、中間控制標(biāo) 準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時(shí)）；提供技術(shù)支持，必要時(shí)提供技術(shù)培訓(xùn)參與技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，特別是對(duì)需要

3、進(jìn)行變更的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估負(fù)責(zé)起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，如分析方法轉(zhuǎn)移、處方和工藝的轉(zhuǎn)移等等1.3質(zhì)量管理部門質(zhì)量管理部門作為接收方的一員，主要是進(jìn)行法規(guī)符號(hào)性評(píng)估，并負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移。其主要職責(zé)包括但不限于：負(fù)責(zé)評(píng)估原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并起草評(píng)估報(bào)告負(fù)責(zé)制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移并復(fù)核分析方法轉(zhuǎn)移報(bào)告，或進(jìn)行分析方法驗(yàn)證并起草分析方法驗(yàn)證報(bào)告制定穩(wěn)定性研究方案；評(píng)估整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的法規(guī)符合性負(fù)責(zé)整個(gè)轉(zhuǎn)移過程的文件（包括圖紙）歸檔1.4生產(chǎn)部門生產(chǎn)部門作為接收方的一員，主要工作是協(xié)助轉(zhuǎn)移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝

4、。其主要職責(zé)包括但不限于：協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)移并復(fù)核轉(zhuǎn)移報(bào)告；負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的性能確認(rèn)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移過程中的試驗(yàn)批生產(chǎn)負(fù)責(zé)實(shí)施工藝驗(yàn)證；1.5工程部（如適用）工程部主要負(fù)責(zé)提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、介質(zhì)等。若待轉(zhuǎn)移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或介質(zhì)，現(xiàn)條件下不能提供， 則工程部需參與到項(xiàng)目中，確認(rèn)對(duì)現(xiàn)有設(shè)施、 設(shè)備是否需要進(jìn)行改進(jìn)、改建。2藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程，可用圖1表示。項(xiàng)目確立后首先確定項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和項(xiàng)目藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移可通過項(xiàng)目管理的方式進(jìn)行。組成員。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集分別來自轉(zhuǎn)移方和接收方的項(xiàng)目組成員召開首次會(huì)議，明確分工并確定初步時(shí)間表。 在整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行過程中，

5、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)定期召集會(huì)議，協(xié)調(diào)、解決發(fā)生的問題并安排下一步工作。圖1:藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程圖2.1文件轉(zhuǎn)移文件轉(zhuǎn)移是非常重要而又常常被忽視的內(nèi)容。轉(zhuǎn)移方應(yīng)提供文件轉(zhuǎn)移的目錄。文件轉(zhuǎn)移不僅僅是實(shí)物的移動(dòng)， 還應(yīng)該對(duì)文件內(nèi)容進(jìn)行初步核對(duì)，如相關(guān)文件、圖紙是否都齊全， 有無(wú)缺頁(yè)、漏項(xiàng)，有無(wú)明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容。需要注意，轉(zhuǎn)移文件不應(yīng)僅僅是注冊(cè)要求的文件，還應(yīng)包括研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的文件，如工藝調(diào)試階段所得的數(shù)據(jù)資料。轉(zhuǎn)移方與接收方在核對(duì)無(wú)誤后，均應(yīng)簽字以表示文件交接完成。附件1給出了文件轉(zhuǎn)移的樣稿。22技術(shù)評(píng)估技術(shù)評(píng)估在整個(gè)轉(zhuǎn)移過程中起著承上啟下的作用。評(píng)估主要是根據(jù)文件資料，評(píng)估藥

6、品商業(yè)化生產(chǎn)所用材料、設(shè)備、處方、工藝等與研發(fā)階段的差異。 評(píng)估過程也是對(duì)藥品技術(shù)資 料的熟悉過程。評(píng)估對(duì)象主要為：原輔料、包裝材料來源與標(biāo)準(zhǔn)是否適用；設(shè)備能力；不同批量、原輔料變化對(duì)處方的影響； 工藝流程、中間控制項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法是否適用。 應(yīng)逐一列出研發(fā)階段 與商業(yè)化生產(chǎn)后的差別，并評(píng)估可能帶來的影響。附件2給出了技術(shù)評(píng)估樣稿。2.2.1 原輔料、包裝材料原輔料、包裝材料的相關(guān)文件主要是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括物料特性）和生產(chǎn)商。在許多情況下，使用研發(fā)階段的原輔料、 包裝材料已不可能， 如原生產(chǎn)商已不再生產(chǎn)。若研發(fā)部采用分類研究的方法，詳細(xì)列出了原輔料、包裝材料的特性及對(duì)生產(chǎn)工藝和制劑的影響，則評(píng)估新

7、生產(chǎn)商的原輔料、包裝材料，會(huì)更加可靠、順利，從而確保其性質(zhì)與研發(fā)階段的相同或不影 響成品質(zhì)量。舉個(gè)例子，如果一個(gè)原料必須通過濕法制粒加工，則它的溶解性、溶液中的穩(wěn)定性（物理的和化學(xué)的）、可潤(rùn)濕性及其與輔料的相互作用都是它的重要屬性，更換生產(chǎn)商 時(shí)都需進(jìn)行考察，以確定對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。2.2.2 公用系統(tǒng)、設(shè)備研發(fā)階段所得數(shù)據(jù)均基于實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的生產(chǎn)，商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備不可能都與之完全相同。因此，需對(duì)研發(fā)設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備的原理、能力等進(jìn)行比較，根據(jù)比較結(jié)果、研發(fā)數(shù)據(jù)以及預(yù)期用途，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備性能提出要求，并進(jìn)行性能確認(rèn)。必要時(shí)，需要進(jìn)行設(shè)備改造或采購(gòu)新設(shè)備。如復(fù)方氨基酸注射液的生產(chǎn)，為防止氨

8、基酸降解，要求配制、灌封過程中頂空氧氣含量低于 0.5%。那么對(duì)配制、灌封系統(tǒng)的要求為頂空氧含量小于0.5%;可用水模擬 生產(chǎn)過程，隨機(jī)選取 40瓶樣品測(cè)定頂空氧含量，來判斷設(shè)備性能是否符合預(yù)期要求。研發(fā)階段對(duì) GMP沒有硬性要求，而商業(yè)化生產(chǎn)則必須按照 GMP規(guī)范。與待轉(zhuǎn)移藥品 相適應(yīng)的公用系統(tǒng)在轉(zhuǎn)移過程中必須加以考慮。若需建立新公用系統(tǒng)， 則必須建立此系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求并加以確認(rèn)。公用系統(tǒng)、設(shè)備的確認(rèn)包括IQ、OQ、PQ，具體可參考藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南中的相關(guān)規(guī)定。223處方、工藝在實(shí)驗(yàn)室成功的處方和工藝， 在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于批量規(guī)模要大得多，設(shè)備也不相同， 可能會(huì)遇到問題。例如：流化床制粒制得

9、的粒子疏松多孔，粒子表面和內(nèi)部都有小孔，這就增強(qiáng)了其可壓縮性、崩解性和溶出性。 但是孔隙率和張力是負(fù)相關(guān)的，產(chǎn)量增加可能會(huì)導(dǎo)致粒子間的相互擠壓而降低了其孔隙率。一次生產(chǎn)500kg的粒子，其所受的力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于實(shí)驗(yàn)室中制備的5kg粒子。大生產(chǎn)時(shí)粒子的堆密度大約會(huì)增加20%。評(píng)估的內(nèi)容包括：比較轉(zhuǎn)移方和接收方物料來源，評(píng)估原料來源變化對(duì)處方工藝的影響； 比較轉(zhuǎn)移方和接收方設(shè)備差異，評(píng)估可能引起的工藝參數(shù)的變化；評(píng)估批量差異引起的工藝參數(shù)變化；評(píng)估工藝流程的差異。2.2.4檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產(chǎn)品、中控項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法，還包括 清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，以及在研發(fā)過程中使用而在

10、正式生產(chǎn)時(shí)不使用的方法，如某些雜質(zhì)的測(cè)定方法。評(píng)估研發(fā)階段的檢驗(yàn)方法在商業(yè)化生產(chǎn)工廠的適應(yīng)性。若適用，在準(zhǔn)備方法轉(zhuǎn)移；若不適用，則需開發(fā)新方法并進(jìn)行驗(yàn)證。2.3 轉(zhuǎn)移方案根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定總體轉(zhuǎn)移方案，即放大生產(chǎn)試驗(yàn)方案?？傮w轉(zhuǎn)移方案應(yīng)由各子方案組成，主要包括原輔料、包裝材料的選擇、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)、處方工藝的選擇、檢驗(yàn)方 法的轉(zhuǎn)移或驗(yàn)證。所有試驗(yàn)方案必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。各方案中應(yīng)包含具體的試驗(yàn)方法、 取樣計(jì)劃、接收標(biāo)準(zhǔn)。取樣計(jì)劃應(yīng)明確取樣位置和取 本數(shù)，樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 應(yīng)針對(duì)每一過程制定接收標(biāo)準(zhǔn)， 只有前續(xù)過程達(dá)到接收標(biāo) 準(zhǔn)后，才可進(jìn)入下一個(gè)過程的試驗(yàn)。如混合，接收標(biāo)準(zhǔn)為含量

11、均勻度符合藥典要求；干燥，接收標(biāo)準(zhǔn)為水份含量在一定范圍內(nèi)；壓片，接收標(biāo)準(zhǔn)為溶出度與研發(fā)階段產(chǎn)品溶出度無(wú)顯著性差異、含量均勻度符合藥典規(guī)定。接收標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)規(guī)定各項(xiàng)的檢驗(yàn)方法，方法均應(yīng)通過驗(yàn)證。為避免偶然誤差帶來的影響，檢驗(yàn)一般要求由同一檢驗(yàn)員、在同一天、在同一臺(tái)儀器上進(jìn)行。附件3給出了一片劑工藝轉(zhuǎn)移的樣例。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥物研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)，對(duì)藥物的開發(fā)還是以這樣的模式進(jìn)行的：先提出一個(gè)藥品或制造方法，然后在特定領(lǐng)域?qū)ζ錅y(cè)試，如果產(chǎn)品能達(dá)到預(yù)期效果，就保留這種制 備方法；如果不符合要求，則在細(xì)微改動(dòng)后重新進(jìn)行試驗(yàn)，直到符合條件為止。 從開發(fā)階段到放大生產(chǎn)，基本也采用同樣的模式。這導(dǎo)致了時(shí)間和費(fèi)用的

12、巨大投資。這主要是由于制藥工業(yè)技術(shù)預(yù)測(cè)性理論知識(shí)的缺乏。參照飛機(jī)制造業(yè)，1903年懷特兄弟建造飛機(jī)所使用的方法與我們現(xiàn)在藥物研發(fā)方法類似：先制造一些飛機(jī)，其中每架飛機(jī)都有細(xì)微差別，然后通過逐一測(cè)試進(jìn)行挑選，選擇性能良好、能使用的飛機(jī)（沒墜毀）?，F(xiàn)在這種飛機(jī)試驗(yàn)方法已很難被人們接收，取而代之的飛機(jī)設(shè)計(jì)首先是選擇理想的性能參數(shù)，然后根據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)原理，建立計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)模型。 根據(jù)此模型設(shè)計(jì)和優(yōu)化預(yù)期的飛機(jī)結(jié)構(gòu)，然后構(gòu)建小型飛機(jī)模型，并在對(duì)放大后的裝置的預(yù)測(cè)條件下測(cè)試。理論一經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證， 就可以制造最終產(chǎn)品。 在制藥行業(yè)，鼓勵(lì)優(yōu)先使用以模型為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)、優(yōu)化方法，以提高研發(fā)、工藝放大的效率，同時(shí)提 高

13、SFDA對(duì)藥品質(zhì)量的信心。現(xiàn)已有專著對(duì)制藥行業(yè)模型的建立進(jìn)行闡述，如美國(guó)M.Levin主編的制劑工藝放大，可以進(jìn)行參考。檢驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移模式相對(duì)比較固定，一般是使用同批樣品，由轉(zhuǎn)移方、接收方按同樣的方法檢驗(yàn)，將所得結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析或與接收標(biāo)準(zhǔn)比較，符合要求者即認(rèn)為轉(zhuǎn)移成功。 接收標(biāo)準(zhǔn)由雙方共同確定。一般至少獲得6組數(shù)據(jù)。若未達(dá)到接收標(biāo)準(zhǔn)，則必須調(diào)查原因，必要時(shí)修訂接收標(biāo)準(zhǔn)。 接收標(biāo)準(zhǔn)的修訂必須嚴(yán)格控制，須說明原因，由雙方確認(rèn)，并作為方法轉(zhuǎn)移的一部分歸檔保存。 附件4給出了檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移的示例。若檢驗(yàn)方法發(fā)生了改變，則 必須重新驗(yàn)證。對(duì)于出口產(chǎn)品，有些國(guó)家要求檢驗(yàn)方法驗(yàn)證必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行，此時(shí)

14、無(wú)論研發(fā)階段是否進(jìn)行了驗(yàn)證，所有檢驗(yàn)方法必須重新驗(yàn)證。2.4 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑， 它將實(shí)際使用的原輔料、已確認(rèn)的設(shè)備、設(shè)施、 公用系統(tǒng)、經(jīng)培訓(xùn)的人員、商業(yè)化生產(chǎn)工藝、 控制程序及各種成分組合在一起， 生產(chǎn)商業(yè)化 批號(hào)的產(chǎn)品，證明其能進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)生產(chǎn)。大多數(shù)情況下，與正常生產(chǎn)相比，工藝驗(yàn)證應(yīng)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外測(cè)試以及更嚴(yán)格的工藝性能檢查。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。實(shí)施工藝驗(yàn)證前應(yīng)有書面的方案，方案中需包括生產(chǎn)條件（如原輔料投入、控制參數(shù)、工藝限度、中控指標(biāo)）、取樣計(jì)劃（包括取樣點(diǎn)、取樣數(shù)量、取樣頻率）、接收標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，還應(yīng)包括對(duì)偏差

15、的處理方法和對(duì)不符合數(shù)據(jù)處理的規(guī)定。方案必須經(jīng)相關(guān)部門和質(zhì)量管理部門的審核批準(zhǔn)后方可實(shí)施。方案實(shí)施前，應(yīng)確認(rèn)原輔料來源、設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)情況、人員培訓(xùn)情況、涉及分析方法的驗(yàn)證情況等內(nèi)容。 確認(rèn)無(wú)誤 后，即可正式實(shí)施方案。實(shí)施工藝驗(yàn)證必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序，即原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)介質(zhì)、人員和生產(chǎn)步驟等均應(yīng)與預(yù)期日常生產(chǎn)時(shí)的操作相同。工藝驗(yàn)證一般連續(xù)生產(chǎn)三批。工藝驗(yàn)證生產(chǎn)結(jié)束后， 應(yīng)起草工藝驗(yàn)證報(bào)告。 報(bào)告應(yīng)對(duì)所得數(shù)據(jù)匯總并分析，評(píng)價(jià)任何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)，討論總結(jié)不符合項(xiàng)以及其他相關(guān)信息。報(bào)告必須有明確結(jié)論， 及判斷工藝是否可視為處于受控狀態(tài)，或還需額外進(jìn)

16、行哪些試驗(yàn)。報(bào)告應(yīng)有適當(dāng)部門與質(zhì)量管理部門的審核與批準(zhǔn)。有關(guān)工藝驗(yàn)證的具體規(guī)定及示例可參考藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南。2.5 清潔驗(yàn)證對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn)而言，清潔驗(yàn)證一般可與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行：每批工藝驗(yàn)證結(jié)束后即按照規(guī)程進(jìn)行清潔并取樣。清潔驗(yàn)證的原則參見藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證指南 中相關(guān)章節(jié)，此處 不再贅述。2.6 文件新藥技術(shù)轉(zhuǎn)移，是一個(gè)復(fù)雜、延續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、涉及多學(xué)科多部門的過程， 為開展有效溝通， 文件整理是至關(guān)重要的一環(huán)。所有工作均應(yīng)有文件規(guī)定，文件必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。這些文件除在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用外，還可為日后生產(chǎn)提供技術(shù)資料信息。相關(guān)文件主要包括：項(xiàng)目總計(jì)劃，包括項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、項(xiàng)目組成員、項(xiàng)目進(jìn)度安排、預(yù)算文件轉(zhuǎn)移報(bào)告，包括轉(zhuǎn)移的文件目錄、轉(zhuǎn)移方和接收方簽名確認(rèn) 技術(shù)評(píng)估報(bào)告 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告，此處分為若干子方案、報(bào)告。女口：設(shè)備設(shè)施確認(rèn)方案與報(bào)告、 處方轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告、