早期乳腺癌靶向治療熱點(diǎn)與爭議高晉南圖文

1、早期乳腺癌早期乳腺癌 靶向治療熱點(diǎn)與爭議靶向治療熱點(diǎn)與爭議 山西大醫(yī)院 高晉南 p-her-2015.06-018 valid until 2017.06 目錄目錄 her2陽性乳腺癌的輔助方案評價(jià) 強(qiáng)化方案探索 降級方案研究 目錄目錄 her2陽性乳腺癌的輔助方案評價(jià) 強(qiáng)化方案探索 降級方案研究 曲妥珠單抗第一代輔助研究：一類證據(jù) hera (usa以外)bcirg 006 (全球) ncctg n9831 (usa)nsabp b-31 (usa) piccart-gebhart et al 2005; romond et al 2005; slamon et al 2011 ihc, i

2、mmunohistochemistry免疫組化; fish,熒光原位雜交 ihc / fish (n=5090) observation ihc / fish (n=3505) fish (n=3222) 1 year ihc / fish (n=2030) docetaxel docetaxel + carboplatin doxorubicin + cyclophosphamideherceptin標(biāo)準(zhǔn)化療paclitaxel 1 year 1 year 1 year 1 year 1 year 2 year 曲妥珠單抗輔助治療一年的dfs獲益一致 1. piccart-gebhart m

3、j, et al. 2005; 2. smith i, et al. 2007; 3.gianni l, et al. 2011 4. slamon d, et al. 2011; 5. romond eh, et al. 2005; 6. perez ea, et al. 2011 10.543387 hera1 3 20.643401 40.763401 有利于曲妥珠單抗有利于曲妥珠單抗有利于對照組有利于對照組102 bcirg 0064 acthh vs act tch vs act 50.75 0.64 3222 研究研究hr隨訪隨訪 (年年) n 聯(lián)合分析聯(lián)合分析5,6 ncctg

4、n9831/ nsabp b-31) 2 0.48 3351 4 0.52 4045 hr (95% ci) 曲妥珠單抗輔助治療一年的os獲益一致 1. smith i, et al. 2007; 2. gianni l, et al. 2011 3. slamon d, et al. 2011; 4. perez ea, et al. 2011 bcirg 0063 acthh vs act tch vs act 5 0.77 3222 0.63 hera1,2 20.663401 40.853401 有利于曲妥珠單抗有利于曲妥珠單抗有利于對照組有利于對照組102 研究研究hr隨訪隨訪 (年

5、年) n 聯(lián)合分析聯(lián)合分析4 (ncctg n9831/ nsabp b-31) acthh 440450.61 hr (95% ci) 聯(lián)合分析: 10年隨訪dfs和os 曲妥珠單抗治療顯示長期的曲妥珠單抗治療顯示長期的 生存生存 獲益獲益 j clin oncol. 2014 nov 20;32(33):3744-52 紫杉類+曲妥珠單抗優(yōu)于序貫 輔助治療:現(xiàn)狀分析 含蒽環(huán)方案序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物在歐洲臨床實(shí) 踐中是最常見的方案 （總計(jì)465名醫(yī)生參加調(diào)研） ann oncol. 2014 aug;25(8):1558-62 目錄目錄 her2陽性乳腺癌的輔助方案評價(jià) 強(qiáng)化方案探索

6、 降級方案研究 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 1212周周 拉帕替尼拉帕替尼 3434周周 拉帕替尼拉帕替尼 + + 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 5252周周 altto研究： 曲妥珠單抗和拉帕替尼單藥/序貫及聯(lián)合用于her2陽 性bc輔助治療的iii期臨床試驗(yàn) 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 1 1* *: : 不聯(lián)合紫不聯(lián)合紫 杉類杉類 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)2: 2: 聯(lián)合紫杉聯(lián)合紫杉 類類 (12(12周周) ) 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 5252周周 手術(shù)手術(shù) + + 完成完成4 4周期周期 的的( (新新) )輔助性輔助性 以以acac為基礎(chǔ)的為基礎(chǔ)的 化療化療 her2-her2- 陽性陽性 ebcebc n=8000n=8000

7、拉帕替尼拉帕替尼 5252周周 洗脫期洗脫期 6 6周周 隨隨 機(jī)機(jī) 分分 組組 曲妥珠單抗單藥：8 mg/kg6 mg/kg iv，21天1次 拉帕替尼單藥： 1500 mg po，每天1次 曲妥珠單抗(t)拉帕替尼(l)：t 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；l 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠單抗(t)+拉帕替尼(l)： t 8 mg/kg6mg/kg iv ，21天1次，l 1000mg 每天1次 w-p:每周紫杉醇（80mg/m2）；3-w dl:多西他賽3周/次（75-100 mg/m2） 所有患者：如

8、果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進(jìn)行放療 雌激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年。 *2011.8.18，根據(jù)idmc建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組 無病生存（dfs）分析 拉帕替尼聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合/ /序貫曲妥珠單抗序貫曲妥珠單抗(t+l(t+l或或tl)tl)和曲妥和曲妥 珠單抗單藥組珠單抗單藥組(t)(t)相比，未增加相比，未增加dfsdfs獲益獲益 無病生存（dfs）分析 j clin oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr lba4) 拉帕替尼聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合/ /序貫曲妥珠單抗序貫曲妥珠單抗(t+l(t+l或或tl) tl) 和曲妥珠單抗單藥組和曲妥珠單抗單藥組(t)(

9、t)相比，未增加相比，未增加osos獲益獲益 總生存（os）分析 目錄目錄 her2陽性乳腺癌的輔助方案評價(jià) 強(qiáng)化方案探索 降級方案研究 her2陽性小腫瘤具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) (發(fā)表數(shù)據(jù)匯總) 研究人群研究人群 (人數(shù)人數(shù)) pt1a,b n(%) her2+ n(%) 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn) 結(jié)果結(jié)果 her2- her2+ hr her2+/- md anderson 癌癥中心癌癥中心 pt1a,bpn0m0 (965) 965 (100) 98 (10) 5年年rfs94%77% 2.68 (p=0.002) eio pt1a,bpn0m0 (2130) 379 (100) 150 (7) 5年

10、年dfs92-99%91-92% 2.4 (p=0.09) 英國哥倫比亞英國哥倫比亞 癌癥機(jī)構(gòu)癌癥機(jī)構(gòu) pt1-3n0m0 (2026) 326 (16) 206 (10) 10年年bcss pt1-3 pt1a-c pt1a,b 86% 90% 94% 76% 81% 93% - 格拉斯哥皇家格拉斯哥皇家 醫(yī)院醫(yī)院 pt1-2n0m0 (362) na 22 (6) 5年年bcss96%68% 5.65 (p0.0001) finish 研究小組研究小組 pt1n0m0 (852) 317 (37) 65 (12) 9年年ddfs89%73% 2.56 (p=0.04) dana-farbe

11、r癌癥癌癥 研究所研究所 pt1-2n0m0 (164) 74 (45) 164 (100) 5年年dfs-91%n.a. norris綜合癌癥綜合癌癥 中心中心 pn0m0 (242) 55 (23) 46 (19) 2年年rfs94%83% 3.1 (p0.05) bcss, breast cancer-specific survival;乳腺癌特異性生存 annals of oncology 2011;22: 1723 her2陽性小腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)高于her2陰性的患者 adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative,

12、 her2-positive breast cancer apt研究：紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗用于淋巴結(jié)陰性、her2陽性乳 腺癌的輔助治療 sara m. tolaney, m.d., m.p.h., william t. barry, ph.d., chau t. dang, m.d., denise a. yardley, m.d., beverly moy, m.d., m.p.h., p. kelly marcom, m.d., kathy s. albain, m.d., hope s. rugo, m.d., matthew ellis, m.b., b.chir., ph.d.,

13、iuliana shapira, m.d., antonio c. wolff, m.d., lisa a. carey, m.d., beth a. overmoyer, m.d., ann h. partridge, m.d., m.p.h., hao guo, m.s., clifford a. hudis, m.d., ian e. krop, m.d., ph.d., harold j. burstein, m.d., ph.d., and eric p. winer, m.d. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法 her2陽性、淋 巴結(jié)陰性、腫 瘤直徑小于 3cm* n=406 紫杉醇80mg/m2,

14、 曲 妥珠單抗2mg/kg, q1w x 12cycle 曲妥珠單抗6mg/kg, q3w x 13cycle*; 可開始放療和內(nèi)分 泌治療 基線特征 201 205 dfs事件：中位隨訪4.0年 dfs事件n（%）至發(fā)生事件時(shí)間（月） 任何復(fù)發(fā)或死亡12（3%） 局部/區(qū)域復(fù)發(fā)* 同側(cè)腋窩（her2+）3（0.7%）12，20，54 同側(cè)乳腺（her2+）1（0.2%）37 新發(fā)對側(cè)原發(fā)乳腺癌 her2+1（0.2%）56 her2-3（0.7%）12，37，59 遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) 骨組織，her2陽性1（0.2%）27 軟組織，her2陰性1（0.2%）46 死亡 非乳腺癌相關(guān)2（0.5%）13，

15、71 *recurrence free interval (rfi)事件事件 3年dfs 中位隨訪時(shí)間：4.0年 不同腫瘤大小的dfs 不同激素受體狀態(tài)的dfs 不良反應(yīng) 僅僅6%6%的入組患者因不良反應(yīng)中止治療，的入組患者因不良反應(yīng)中止治療，0.5%0.5%的患者因的患者因hfhf中止抗中止抗her2her2治療治療 asymptomatic decline13(3.2%) 結(jié)論結(jié)論 本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)3年dfs達(dá)到98.7%，高于預(yù)期（預(yù)計(jì)的 95),提示pt方案用于i期her2陽性乳腺癌患者的有效性 安全性方面，僅6%的患者因不良反應(yīng)中止治療，僅0.5%的 患者因心臟射血分?jǐn)?shù)下降中止曲妥珠單抗治療，安全性可 接受 apt研究證實(shí)了pt這一低毒性方案在i期無淋巴結(jié)累及的 her2陽性患者的有效性，為臨床醫(yī)生和患者提供了更多治 療選擇 激素